CN107935874A - 一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法 - Google Patents

一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107935874A
CN107935874A CN201711304710.3A CN201711304710A CN107935874A CN 107935874 A CN107935874 A CN 107935874A CN 201711304710 A CN201711304710 A CN 201711304710A CN 107935874 A CN107935874 A CN 107935874A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
propionic acid
naphthyls
naphthyl
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711304710.3A
Other languages
English (en)
Inventor
徐红岩
唐莅东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kang (shanghai) New Medicine Research & Development Co Ltd
Original Assignee
Kang (shanghai) New Medicine Research & Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kang (shanghai) New Medicine Research & Development Co Ltd filed Critical Kang (shanghai) New Medicine Research & Development Co Ltd
Priority to CN201711304710.3A priority Critical patent/CN107935874A/zh
Publication of CN107935874A publication Critical patent/CN107935874A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种(R)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法，主要解决目前缺少工业化合成光学纯的(R)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的方法的技术问题。本发明合成通过三个步骤，（1）(R,S)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的酯化；（2）(R,S)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸乙酯用脂肪酶(Lipase PS"Amano"SD)手性拆分；（3）(R)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸乙酯的水解得最终产物。

Description

一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，属于药物合成化工技术领域。
背景技术
β-氨基酸是许多具有β-内酰胺结构的抗生素的合成前体，有些β-氨基酸本身就具有重要的生物活性，如(s)-2-苯基-3-氨基丙酸是青霉素β-优卡因(Betacine)的侧链，同时其乙酯衍生物又具有神经活性。
β-氨基酸也被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性．研究表明某些β-氨基酸形成的β-肽也可形成稳定的二级结构，并具有潜在的功能，近年来引起人们的广泛关注。与α-氨基酸相比，β-氨基酸在自然界存在较少．因此，开发出越来越多的β-氨基酸已成为一个非常活跃的研究领域。
Rodionow 等通过Manish反应得到消旋的3-胺基-3(2-萘基)丙酸 (Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 1952 , p. 113,116；Chem.Abstr., 1953 , p. 2157)。Tse, Man Kin等也通过类似反应得到3-胺基-3(2-萘基)丙酸的消旋体，但依然没有分离出(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸(Chemistry-A European Journal, 2006 , 12, 1855 - 1874)。
这种类似结构的氨基酸，有很多文献报道了通过青霉素G乙酰化酶(Penicillin Gacylase)拆分或通过手性碱的Michael加成来获得光学纯的氨基酸。
反应式如下：
手性Michael加成反应，由于条件苛刻，操作繁琐，而不适合放大生产。而青霉素G乙酰化酶对本例这种分子结构大的这类氨基酸适用性差。
本发明从(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸出发，经酯化、酶解拆分和水解，首次首次获得了光学纯的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸。
发明内容
本发明的目的是提供一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，主要解决目前缺少工业化合成光学纯的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：
步骤1：(R,S)-3-氨基-3(2-萘酚基)丙酸的酯化，得到(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯盐酸盐；
步骤2：将步骤1得到的(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯盐酸盐在适当的温度和pH值下，经过脂肪酶(Lipase PS "Amano" SD) 进行手性酶解拆分得到(R)-3-氨基-3(2-萘酚基)丙酸乙酯；
步骤3：将步骤2得到的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯经氢氧化钠水解后，得到(R)-3-胺基-3(2-萘基)丙酸。
反应式如下：
所述脂肪酶为洋葱假单胞菌脂肪酶。
上述反应中，第二步所述的适当的温度为20~30℃，优选反应温度为25℃；第二步所述适当的pH值为6-7，优选pH值为6.5。
本发明的有益效果：本发明利用脂肪酶(Lipase PS "Amano" SD)进行手性酶解拆分消旋体的(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯，随后水解，制备得到高光学纯度的手性(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸。此方法路线简洁高效，所用试剂便宜，反应条件简单，反应收率高，适于工业大生产。
具体实施方式
实施例1：
第一步，(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的酯化
向2 L三口烧瓶中加入(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸(35.5 g, 165 mmol)和无水乙醇(700 mL)，置换氮气。冷却至0摄氏度，滴加氯化亚砜(29.5 g, 247.5 mmol)。加毕，升温到78℃。反应6小时后，LC-MS分析显示没有原料。直接旋干，得到(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯盐酸盐(46 g, 产率100%)。
1H NMR (D2O): δ7.83-7.81 (m, 4H), 7.51-7.41 (m, 3H), 4.83 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.95 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19-3.02 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz,2H).
第二步，(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯的酶解拆分
向3000 mL三口烧瓶中加入(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯盐酸盐(46 g, 165mmol)，0.1 mol/L的磷酸缓冲溶液(2000 mL)，在室温25摄氏度下，0.5 mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值 = 6.5，加入脂肪酶(Lipase PS "Amano" SD，8 g， 购自Amano Enzyme公司)。用0.5 mol/L的氢氧化钠水溶液维持pH值 = 6.5，室温搅拌48小时。
次日，手性HPLC分析显示(S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯水解完全。用0.5 mol/L的氢氧化钠水溶液维持pH = 8~9，用EtOAc (500 mL)萃取。水相再用EtOAc (500 mL×2)萃取，合并有机相，再用饱和食盐水(300 mL)洗涤有机相。有机相干燥，过滤，浓缩得产物18.1g, 产率90%。
第三步，(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯的水解
向250 mL三口烧瓶中加入(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯(18.0 g, 74 mmol)，用乙醇 (100 mL)溶解后，加入4 mol/L的氢氧化钠水溶液(30 mL)，室温搅拌过夜。
次日，用3 N的盐酸调节pH = 6，过滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤，干燥后得到产物14.2 g，产率89%。
1H NMR (D2O): δ7.81-7.73 (m, 4H), 7.43-7.41 (m, 3H), 4.28 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。
实施例2，第二步所述适当的温度为20℃，第二步所述适当的pH值为7，其余同实施例1。
实施例3，第二步所述适当的温度为25℃，第二步所述适当的pH值为6，其余同实施例1。
实施例4，第二步所述适当的温度为25℃，第二步所述适当的pH值为7，其余同实施例1。
实施例5，第二步所述适当的温度为30℃，第二步所述适当的pH值为6，其余同实施例1。

Claims (4)

1.一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
步骤1：(R,S)-3-氨基-3(2-萘酚基)丙酸的酯化，得到(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯盐酸盐；
步骤2：将步骤1得到的(R,S)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯盐酸盐经过脂肪酶进行手性酶解拆分得到(R)-3-氨基-3(2-萘酚基)丙酸乙酯；
步骤3：将步骤2得到的(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸乙酯经氢氧化钠水解后，得到(R)-3-胺基-3(2-萘基)丙酸；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，其特征是：所述脂肪酶为洋葱假单胞菌脂肪酶。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，其特征是：步骤2反应温度为20~30℃，pH值为6-7。
4.根据权利要求3所述的一种(R)-3-氨基-3(2-萘基)丙酸的合成方法，其特征是：步骤2反应温度为25℃，pH值为6.5。
CN201711304710.3A 2017-12-11 2017-12-11 一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法 Pending CN107935874A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711304710.3A CN107935874A (zh) 2017-12-11 2017-12-11 一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711304710.3A CN107935874A (zh) 2017-12-11 2017-12-11 一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107935874A true CN107935874A (zh) 2018-04-20

Family

ID=61945483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711304710.3A Pending CN107935874A (zh) 2017-12-11 2017-12-11 一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107935874A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456211A (zh) * 2018-11-06 2019-03-12 康化（上海）新药研发有限公司 一种合成(r)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101063157A (zh) * 2007-05-23 2007-10-31 华东理工大学 利用沙雷氏菌脂肪酶催化拆分2－芳基丙酸对映体的方法
CN103131747A (zh) * 2013-03-15 2013-06-05 康化（上海）新药研发有限公司 利用生物酶手性拆分合成(s)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101063157A (zh) * 2007-05-23 2007-10-31 华东理工大学 利用沙雷氏菌脂肪酶催化拆分2－芳基丙酸对映体的方法
CN103131747A (zh) * 2013-03-15 2013-06-05 康化（上海）新药研发有限公司 利用生物酶手性拆分合成(s)-3-(4-羟基苯基)-3-甲氨基丙酸的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANHENG YE ET AL.: "Chiral Lewis Base‐Catalyzed, Enantioselective Reduction of Unprotected β‐Enamino Esters with Trichlorosilane", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456211A (zh) * 2018-11-06 2019-03-12 康化（上海）新药研发有限公司 一种合成(r)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8076107B2 (en) Production of monatin stereoisomers
BR0012712B1 (pt) métodos de produção de l-aminoácidos aumentando-se o nadph celular.
ES2366705T3 (es) Procedimiento para la preparación de ácido indolin-2-carboxílico enriquecido enantioméricamente.
CN107935874A (zh) 一种(r)‑3‑氨基‑3(2‑萘基)丙酸的合成方法
RU94046317A (ru) Новое синтетическое промежуточное соединение для получения производных и способы получения производных аминокислот
JP3704719B2 (ja) 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体
JP2003512034A (ja) キラルエステルの製造方法
Ohishi et al. Enantioselective synthesis of D-and L-α-methylcysteine with hydantoinase
JPH0482863A (ja) ｐ―ニトロベンジルアルコールマロン酸モノエステルの製造法
JP5149802B2 (ja) 光学活性コハク酸イミド化合物の製造法
JPH0242476B2 (zh)
JP2000154198A (ja) 環状デプシペプチドの固相合成方法及びその中間体
WO2002008439A1 (fr) Procede d'elaboration d'acides 2-amino
JP2674707B2 (ja) Ｌ‐ビオプテリンの製法
JP2007117034A (ja) 光学活性ニペコチン酸化合物の製造方法
CA2549289A1 (en) Methods for the preparation of stereoisomerically enriched amines
KR100973710B1 (ko) 효소적 방법에 의한 광학활성 엔-치환된 페닐글리신 알킬에스테르의 제조 방법
CN109456211A (zh) 一种合成(r)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法
Pereira et al. Robust and straightforward chemo-enzymatic enantiopure dipeptide syntheses and diketopiperazines thereof
DE60230287D1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-keto-l-gulonsäure
IT1307303B1 (it) Idrolisi stereospecifica di esteri otticamente attivi.
JPH11196889A (ja) 光学活性な２−，３−ジ置換プロピオン酸誘導体の製造方法
JP3005072B2 (ja) セファロスポリン誘導体の製法
JP2010505417A (ja) （３）−アミノ−３−アリールプロピオン酸エステルのｎ−非保護（ｒ）−エステルの特異的加水分解
JP5167699B2 (ja) Ｎ−グルコノ−グルタミン酸エステル及びその製造方法、並びにその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180420