JP5167699B2 - N−グルコノ−グルタミン酸エステル及びその製造方法、並びにその中間体 - Google Patents
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Description
(式中、m及びnは前記と同義である。)
で示されるグルタミン酸エステルを、δ−グルコノラクトンと反応させる、上記一般式(I)で示されるN−グルコノ−グルタミン酸エステルの製造方法にも関する。
(式中、m及びnは同一又は異なっていても良い1〜30の整数を示す。)
で示されるグルタミン酸エステル化合物にも関する。
(式中、m及びnは前記と同義である。)
のアルケノールを反応させた後、(B)塩基で処理することによって、製造することができる。
トルエン1000mLに、10−ウンデセン−1−オール231g(1.36mol)、L−グルタミン酸100g(680mmol)及びp−トルエンスルホン酸142g(748mmol)を加えて撹拌し、反応により生成する水分を除去しながら加熱還流下にて4時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、10wt%炭酸カリウム水溶液を加え、室温にて1時間撹拌した。この溶液から水層を分液で除去し、有機層を10wt%炭酸カリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。次に得られた濃縮物に、メタノール600mL及びD−グルコノ−δ−ラクトン114g(642mmol)を加え、撹拌しながら加熱還流下で4時間反応させた。反応終了後、撹拌を続けながら0℃まで冷却した。析出物を濾過後、減圧乾燥し、白色結晶としてN−D−グルコノ−L−グルタミン酸ジ(10−ウンデセニル)エステル128gを得た(L−グルタミン酸基準の単離収率:31.7%)。
1H-NMR(500MHz,δ(ppm),CDCl3):1.28(s,20H),1.37(tt,4H,J=6.7,6.7Hz),1.61(tt,4H,J=6.8,6.8Hz),2.04(tt,5H,J=6.7,6.7Hz),2.22(m,1H),2.40(m,2H),3.62-3.82(m,3H),4.05(t,2H,J=6.8Hz),4.07-4.17(m,2H),4.36(d,1H,J=2.7Hz),4.57(dt,2H,J=5.5,9.1Hz),4.95(ddt,2H,J=1.7,10.2,1.2Hz),4.99(ddt,2H,J=1.7,17.1,1.7Hz),5.81(ddt,2H,J=6.7,10.2,17.1Hz),7.66(d,1H,J=7.7Hz)
13C-NMR(500MHz,δ(ppm),CDCl3):25.7,25.86,25.91,27.0,28.5,28.6,28.9,29.13,29.14,29.29,29.30,29.42,29.46,29.51,29.55,30.4,32.80,33.81,51.7,63.8,65.1,66.2,70.7,71.9,73.0,74.2,114.12,114.16,139.15,139.23,172.1,172.9,173.1
MS(FAB+)m/z:629
シクロヘキサン18mLに、実施例1で調製したN−D−グルコノ−L−グルタミン酸ジ(10−ウンデセニル)エステル113mg(0.18mmol)を室温にて混合した。この混合溶液に、バルクホルデリア・セパシア(シュードモナス・セパシア)を起源とするリパーゼ(Amano Lipase PS(商品名);アルドリッチ社製)2.0mgを0.01mol/Lリン酸緩衝液(0.01mol/Lリン酸二水素ナトリウム水溶液と0.01mol/Lリン酸水素二ナトリウム水溶液からpH7に調整)2mLに混合した酵素溶液を加え、ホモジナイザー(11,000rpm、2min)で乳化させた。得られた乳化物を液体窒素下凍結後、凍結乾燥し、白色粉末として界面活性剤修飾酵素115mgを得た。
エタノール10.0mL(171mmol)に、2−アミノ3−フェニルプロピオン酸(ラセミ体混合物)2.00g(12.1mmol)及び濃硫酸1.42g(14.5mmol)とを加え、撹拌しながら60℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮した後、6mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応液のpHを8.5に調整した。次いで、t−ブチルメチルエーテル10mL及び水4mLを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、無色液体として、2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)2.34gを得た(2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸(ラセミ体混合物)基準の単離収率:89.0%)。
なお、2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)の物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(500MHz,δ(ppm),CDCl3):1.22(t,3H,J=7.1Hz),2.85(dd,1H,J=7.8,13.5Hz),3.06(dd,1H,J=5.4,13.5Hz),3.69(dd,1H,J=5.4,7.8Hz)、7.17-7.30(m、5H)
13C-NMR(500MHz,δ(ppm),CDCl3):14.2,41.2,55.9,60.8,126.7,128.5,129.3,137.4,175.0
MS(CI、i-C4H10)m/z:194(MH+)
元素分析;Calcd:C,68.37%;H,7.82%;N,7.25%
Found:C,66.29%;H,7.69%;N,7.02%
水を飽和させたt−ブチルメチルエーテル1.0mLに、参考例1で調製した2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)100mg(0.517mmol)、実施例2で調製した界面活性剤修飾酵素5.0mgを加え30℃で反応させた。24時間後、反応混合物にアセトン0.5mLを加えて濾過し、(S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸37.0mgを得た(2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)基準の単離収率=43.3%)。
得られた(S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸を常法により(S)−2−(2−フロイルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ97.6%eeであった。
なお、本反応におけるE値は299であった。
カラム:Chiralcel OJ−H(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業製)
溶媒:ヘキサン/イソプロピルアルコール(8/2(容量比))
流速 :0.5mL/min
温度 :30℃
波長 :220nm
次に、得られた(S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(500MHz,δ(ppm),CD3OD):3.12(dd,1H,J=8.0,14.5Hz),3.29(dd,1H,J=5.2,14.5Hz),3.99(dd,1H、J=5.2,8.0Hz),7.32-7.45(m,5H)
13C-NMR(500MHz,δ(ppm),CD3OD):39.2,58.9,130.5,132.0,132.2,138.0,176.8
MS(CI,i-C4H10)m/z:166(MH+)
元素分析;Calcd:C,65.44%;H,6.71%;N,8.48%
Found:C,61.36%;H,6.69%;N,7.94%
また、得られた(R)−2−アミノ3−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例1で示したものと同様であった。
上記の結果は、本発明の界面活性剤修飾酵素を水飽和有機溶媒中で用いたところ、リパーゼが(S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルを高度に選択的に加水分解したことを示しており、本発明の界面活性剤修飾酵素を用いることにより、酵素がその触媒活性を高度に発揮することができることが示された。
水を飽和させたt−ブチルメチルエーテル1.00mLに、2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)100mg(0.517mmol)、バルクホルデリア・セパシア(シュードモナス・セパシア)を起源とするリパーゼ(Amano Lipase PS(商品名);アルドリッチ社製)20.0mgを加え、撹拌しながら30℃で反応させた。156時間後、反応混合物にアセトン0.5mLを加えて濾過し、(S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸36.1mg(2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステル(ラセミ体混合物)基準の単離収率=42.2%)とリパーゼの混合物として得た。
(R)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルを常法により(R)−2−(2−フロイルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルに誘導して、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ89.5%eeであった。
なお、本反応におけるE値は170であった。
カラム:Chiralcel OJ−H(0.46cmΦ×25cm、ダイセル化学工業製)
溶媒:ヘキサン/イソプロピルアルコール(8/2(容量比))
流速 :0.5mL/min
温度 :30℃
波長 :220nm
また、(S)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸の物性値は実施例1で示したものと同様であった。
(R)−2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸エチルエステルの物性値は参考例1で示したものと同様であった。
Claims (8)
- N−D−グルコノ−L−グルタミン酸ジ(10−ウンデセニル)エステルである、請求項1記載のN−グルコノ−グルタミン酸エステル。
- 請求項1記載の一般式(I)で示されるN−グルコノ−グルタミン酸エステルで修飾された界面活性剤修飾酵素。
- N−D−グルコノ−L−グルタミン酸ジ(10−ウンデセニル)エステルで修飾された界面活性剤修飾酵素。
- 酵素がリパーゼである、請求項6又は7記載の界面活性剤修飾酵素。
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