CN109456211A

CN109456211A - 一种合成(r)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法

Info

Publication number: CN109456211A
Application number: CN201811310902.XA
Authority: CN
Inventors: 徐红岩; 唐莅东
Original assignee: Kang (shanghai) New Medicine Research & Development Co Ltd
Current assignee: Kang (shanghai) New Medicine Research & Development Co Ltd
Priority date: 2018-11-06
Filing date: 2018-11-06
Publication date: 2019-03-12

Abstract

本发明涉及一种合成(R)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸的方法。主要解决通过迈克尔加成反应获得光学纯氨基酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。本发明合成通过三个步骤，（1）(R,S)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸的酯化；（2） (R,S)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸乙酯用L‑酒石酸化学拆分；（3）(R)‑3‑氨基‑3‑(2‑硝基苯基)丙酸乙酯的水解得最终产物。通过三步反应得到光学纯度达到99%以上的目标产物。本发明具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化简便、经济效益好，更适合工业化生成的优点。

Description

一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法

技术领域

本发明涉及一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸（CAS# 732242-02-3）的方法。(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸是一种用于合成多肽药物的原料，属于药物合成化工技术领域。

背景技术

β-氨基酸经常被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性．研究表明某些β-氨基酸形成的β-肽也可形成稳定的二级结构，并具有潜在的功能，近年来引起人们的广泛关注。与α-氨基酸相比，β-氨基酸在自然界存在较少．因此，开发出越来越多的β-氨基酸已成为一个非常活跃的研究领域。

这种类似结构的氨基酸，有很多文献报道了通过手性胺的迈克尔（Michael）加成或通过青霉素G乙酰化酶(Penicillin G acylase)拆分来获得光学纯的氨基酸。

反应式如下：

手性Michael加成反应，由于条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产。而青霉素G乙酰化酶对本例这种苯基上2-位有取代基的这类氨基酸适用性差。

有多篇文献报道了3-胺基-3(2-硝基苯基)丙酸消旋体的合成，但没有文献报道光学纯的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的合成方法。

本发明从(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸出发，经酯化、L-酒石酸拆分和水解，首次获得了光学纯的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸。

发明内容

本发明的目的是公开一种简洁，高效，条件温和适合工业化生产的用于合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法。主要解决通过迈克尔加成反应获得光学纯氨基酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。

本发明的技术方案为：一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：包括以下步骤：

步骤1：(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸加入氯化亚砜酯化，得到(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸盐，经碳酸氢钠游离后得(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；

步骤2：将步骤1得到的(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯经过L-酒石酸在有机溶剂中，化学拆分得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的酒石酸盐，经碳酸氢钠游离后得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯；

步骤3：将步骤2得到的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯经氢氧化钠水解后，得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸。

反应式如下：

上述反应中，第二步所述的有机溶剂为乙腈或乙醇中的一种，优选溶剂为乙醇；第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的0.5~1.0当量，优选当量为0.6。

本发明的有益效果：本发明利用L-(+)-酒石酸拆分消旋体的(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯，随后水解，制备得到高光学纯度的手性(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸。此方法条件温和，方法简洁，高效，且质量产率较高，经济有效，适于工业大生产。

具体实施方式

实施例1：

第一步，(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的酯化

向2 L三口烧瓶中加入(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸 (100 g, 0.48 mol)和无水乙醇，置换氮气。冷却至0℃，滴加氯化亚砜 (85 g, 0.71 mol)。加毕，升温到78℃。反应6小时后，LC-MS分析显示没有原料。直接旋干，得到(R,S)-3-氨基-3(2-硝基)丙酸乙酯盐酸盐。将得到的(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯盐酸用饱和碳酸氢钠溶液游离，pH =8~9, 再用的乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(R,S)-3-氨基-3(2-硝基)丙酸乙酯(112 g, 产率99 %)。

¹H NMR (DMSO_-d6): δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.0Hz, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。

第二步，(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的拆分

向3000 mL三口烧瓶中加入(R,S)-3-氨基-3(2-硝基苯基)丙酸乙酯 (112 g, 0.47mol)和无水乙醇，搅拌，加热到50℃，加入L-酒石酸 (42.3 g, 0.28 mol)。加热回流1小时，慢慢冷却到室温搅拌过夜，析出大量固体(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的L-(+)-酒石酸盐。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将得到的白色固体用无水乙醇重结晶纯化，纯化后的固体用用饱和碳酸氢钠溶液游离，pH = 8~9, 再用的乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得黄色油状物(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯(40.2 g, 产率36%)。通过手性HPLC分析，ee =99%。

第三步，(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的水解

向250 mL三口烧瓶中加入(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯(45.9 g, 0.19mol)，用乙醇溶解，在室温下加入4 mol/L的氢氧化钠水溶液 (100 mL)，室温搅拌过夜。次日，用3 N的盐酸调节pH = 6，过滤析出的固体，并用无水乙醇洗涤，干燥后得到产物37.1g，产率93%。

¹H NMR (D₂O): δ7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35-7.31(m, 1H), 4.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H)。

实施例2，第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的0.5当量，有机溶剂为乙腈，其余同实施例1。

实施例3，第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的1.0当量，有机溶剂为乙醇，其余同实施例1。

实施例4，第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的1.0当量，有机溶剂为乙腈，其余同实施例1。

Claims

1.一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：包括下步骤：

步骤3：将步骤2得到的(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯经氢氧化钠水解后，得到(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸；反应式如下：

。

2. 根据权利要求1所述的一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：所述第二步所述有机溶剂为乙腈或乙醇中的一种。

3. 根据权利要求2所述的一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：所述有机溶剂为乙醇。

4. 根据权利要求1所述的一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：所述第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的0.5~1.0当量。

5. 根据权利要求4所述的一种合成(R)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸的方法，其特征是：所述第二步L-酒石酸用量是(R,S)-3-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸乙酯的0.6当量。