KR100973710B1 - 효소적 방법에 의한 광학활성 엔-치환된 페닐글리신 알킬에스테르의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 [반응식 1]에서 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르로부터 주요 키랄 중간체로 사용되는 일반식 (2)로 표시되는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112008029052998-pat00001
(상기 화합물에서 치환체 X는 n=2, 3 또는 4의 n-할로겐 원자(F, Cl, Br, I)이고 치환체 R은 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기, 벤질기, 탄소수 3내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어진다. 화학식 (3)은 가수분해 반응에 의해 얻어지는 광학활성 n-치환된 페닐글리신이다.)
n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르, 가수분해 효소, 광학활성, 가수분해 반응

Description

효소적 방법에 의한 광학활성 엔-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조 방법{The method for preparing optically active n-substituted phenylglycine alkyl esters by enzymatic method}
본 발명은 효소 또는 미생물에 의한 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조방법이다. 좀 더 상세하게는 가수분해 효소 또는 가수분해 효소 생산능을 갖는 미생물을 이용하여 [반응식 1]에서 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 일반식 (2)로 표시되는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이때, 일반식 (3)으로 표시되는 n-치환된 페닐글리신은 가수분해 반응에 의해 부수적으로 제조되게 된다.
[반응식 1]
Figure 112008029052998-pat00002
(상기 화합물에서 치환체 X는 n=2, 3 또는 4의 n-할로겐 원자(F, Cl, Br, I) 이고 치환체 R은 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기, 벤질기, 탄소수 3내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어진다.)
상기에서 언급한 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르는 활용범위가 넓은 주요 키랄 의약 중간체로서 (S)-2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르의 경우 특히 강한 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 화합물로서 뇌졸증, 혈전, 색전 등의 말초 동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상 동맥성 질환의 치료에 사용되는 혈관계 질환 치료제인 광학활성 (S)-클로피도그렐의 합성에 쓰이는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 다루고자 하는 물질의 일부인 광학활성 (S)-2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르의 경우 미국특허 5,204,469호(프랑스특허 90-08749) 및 미국특허 6,080,875호(국제특허 98/39322, 프랑스특허 97-02621)에 의하면 2-클로로페닐글리신 또는 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르를 캄파술폰산, 타르타릭산 또는 2,4-디니트로벤조일페닐글리신 등의 광학분할제로 수일간 방치하여 한 쌍의 부분 입체 이성질염으로 얻어낸 후 광학분할제를 제거하고 수득하였으나 고가의 광학분할제를 사용하여야 하고 광학분할 시간이 상당히 걸리는 단점이 있다. p-히드록시페닐글리신의 경우 미국특허 제 3,705,900호에 의하면 천연 추출물인 신코닌, 퀴닌을 이용하여 아미노 작용기가 아실기로 보호된 라세미 DL체를 광학분할하였으나 분할제로 사용된 신코닌, 퀴닌의 독성이 매우 강하고 2회 이상의 재결정 단계를 거쳐야 하며 수율도 매우 낮다. 미국특허 제 3,994,962호 및 제 4,434,107호에 의하면 여러 가지 방향족 술폰산을 이용한 광학분할에 의해 라세믹 DL체를 광학분할하였으나 얻어진 입체이성질체의 순도는 67.4~99.9%이며 수율은 3.9~26.4%로 낮아 공업적으로 이용하기에는 어려움이 있다. 상기의 방법들은 광학분할 초기에 수득한 부분 입체이성체 염의 광학순도가 충분하지 못한 경우가 많아 제약학적으로 요구되는 충분한 광학순도를 얻기 위해서는 추가로 정제해야 하며 이는 수율의 저하 및 제조비용의 증가를 초래한다.
효소를 이용하여 광학분할한 경우 유럽특허 0,890,649호(미국특허 6,063,615)에 의하면 라세믹 아미노산 알킬 에스테르 화합물을 유기용매하에서 효소를 이용하여 아실화 반응을 하여 광학활성 N-아실아미노산 알킬 에스테르를 제조한 예가 있으나 반응 후 생성물의 분리가 어려우며 얻어낸 생성물을 다시 가수분해 반응을 하여 얻어야 하며 미국특허 4,670,395호에 따르면 라세믹 N-아실아미노산 알킬 에스테르를 아실라제와 에스테라제 2가지의 복합 효소를 이용하여 광학활성 아미노산을 얻어내었으나 2가지의 복합 효소를 사용하여야 하며 효소반응 전 아미노산에 N-아실화 및 에스테르 반응 등 두 번의 반응을 시켜야 하는 번거로움이 있으며 반응 후 생성물의 분리가 어려운 단점이 있다.
일본특허 62,248,499호에 의하면 N-아실아미노산을 아실라제를 이용하여 광학분할한 예가 있으나 반응 후 아미노산 결정을 석출시켜 얻어야 하며 반응 중 얻어야 하는 분석물질의 광학순도를 모니터링하기 어려운 단점이 있다.
Biotechnology letters, Vol. 13, No. 11, pp. 773-778(1991)에 의하면 카르 보벤질옥실기로 아미노기를 보호하고 프로티아제인 알칼라제로 L-아미노산 에스테르를 광학분할하여 얻어내었으나 효소를 이용하여 반응하기 전 아미노기를 보호하는 작용기를 붙여야하며 반응 후 다시 작용기를 제거하여야 하는 불편함이 있다. J. Chme. Tech. Biotechnol. Vol. 59, pp. 61-65(1994)에 의하면 여러가지 라세믹 아미노산 에스테르를 유기용매하에서 입체선택적으로 가수분해하여 아미노산을 얻어내었으나 유기용매 대비 물의 농도가 70%가 넘을 경우 광학순도가 급격하게 감소하는 결과를 보여주었으며 본 발명에서 다루고자 하는 물질과 유사한 페닐글리신의 경우 광학순도가 65% 밖에 되지 않았다.
미국특허 5,552,318호에 의하면 아미노산 에스테르를 리파제를 이용하여 광학분할하였으나 대부분의 아미노산 에스테르에서 99% 이상의 고광학 순도를 얻을 수 없었으며 본 발명과 비슷한 물질인 페닐글리신 에틸 에스테르의 경우 효소 반응 후 얻은 물질의 광학 순도가 40% 밖에 되지 않았다.
본 발명의 목적은 상기의 문제점들을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 반응이 간단하며 생성물의 회수가 쉬운 고광학순도를 가진 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르 중간체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 효소적 방법에 의한 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조 방법은,
하기 [반응식 1]에서 일반식(1)로 표시되는 라세믹 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 이용하여 가수분해 반응시켜서, 일반식 (2)로 표시되는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 얻는 것을 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112008029052998-pat00003
(상기 화합물에서 치환체 X는 n=2, 3 또는 4의 n-할로겐 원자(F, Cl, Br, I)이고 치환체 R은 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐 기, 벤질기, 탄소수 3내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어진다. 화학식 (3)은 가수분해 반응에 의해 얻어지는 광학활성 n-치환된 페닐글리신이다.)
상기 실시예를 통해 알 수 있는 것과 같이 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 제조하는 방법에 있어서 본 발명에 따른 가수분해 반응은 반응이 용이하고 고광학순도를 가진 (R) 또는 (S)-n-치환된 페닐글리신 에스테르를 얻을 수 있었다. 또한 반응 후 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬에스테르의 회수가 용이하여 산업적으로 대량생산에 적절한 제조공정이다.
이하 본 발명을 좀더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다. 전술한 바와 같이 본 발명은 일반식 (1)로 표시되는 라세믹 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르로부터 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 이용하여 입체선택적으로 가수분해하여 일반식 (2)로 표시되는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르와 일반식 (3)으로 표시되는 n-치환된 페닐글리신을 제조하는 방법에 대한 것이다.
본 발명에 사용되는 기질은 2-클로로페닐글리신 알킬 에스테르이나 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008029052998-pat00004
1a : X = 2-Cl, R = CH3
1b : X = 2-Cl, R = CH2CH3
1c : X = 2-Cl, R = CH2CH2CH2CH3
상기 화합물에서 치환체 X는 n=2, 3 또는 4의 n-할로겐 원자(F, Cl, Br, I)이고 치환체 R은 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기, 벤질기, 탄소수 3내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어진다.
본 발명에 사용되는 효소는 알칼라제(Alcalase), 프로테아제 A(Protease A), 플라보즘(Flavourzyme), 에스퍼라제(Esperase), 사비나제(Savinase) 등의 프로테아제(Protease)와 노보자임 435(Novozyme 435) 등의 리파제(Lipase) 또는 이들 가수분해 효소를 포함하는 균주가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 반응에 사용되는 라세믹 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르는 PTA-5(Supelco사)가 장착된 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS6200)을 이용하여 분석하였으며 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르는 크라운에테르 형태의 키랄 컬럼인 Chirosil RCA(Regis사)가 장착된 액체크로마토그 래피(Waters사, 모델 1525)를 이용하여 분석하였다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만 하기 예에서 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1. 라세믹 2- 클로로페닐글리신 알킬 에스테르(1a)의 제조 >
메탄올 500ml에 라세믹 2-클로로페닐글리신 100g을 넣고 -10℃에서 티오닐클로라이드 70ml를 서서히 떨어뜨린 후 50℃로 승온하여 4시간 동안 교반하였다. 반응 후 휘발성 물질은 감압농축하여 제거하고 메틸렌클로라이드 1L와 물 100ml를 넣어 희석시키고 NaOH 수용액으로 중화 후 NaHCO3 포화수용액 500ml를 이용하여 유기층을 씻어준다. 메틸렌클로라이드 층을 분리하고 MgSO4로 수분을 제거하여 감압농축 후 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르를 얻었다. 라세믹 에틸 에스테르(1b) 및 부틸 에스테르(1c)는 메탄올 대신 에탄올과 부탄올을 각각 사용하여 상기의 조건에서 반응하여 제조하였다.
1a : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.4-7.2(m, 4H), 5.00(s, 1H), 3.72(s, 3H), 1.95(s, 2H)
1b : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.4-7.2(m, 4H), 4.98(s, 1H), 4.18(q, 2H), 1.94(s, 2H), 1.55(t, 3H)
1c : 1H-NMR(CDCl3, 300MHz) = 7.4-7.2(m, 4H), 5.00(s, 1H), 4.13(t, 2H), 1.95(s, 2H), 1.55(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.84(t, 3H)
< 실시예 2-7. 가수분해 반응을 통한 광학활성 2- 클로로페닐글리신 메틸 에스테르의 제조>
0.1M 인산 완충용액(potassium phosphate buffer, pH 7.5) 5ml가 들어있는 바이알에 실시예 1의 방법으로 생성된 라세믹 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르(1a)를 1%가 되도록 첨가하고 표 1에 기재된 효소 4%를 사용하여 30℃에서 반응을 수행하였다. 일정시간 반응 후 아세트산에틸로 추출하여 생성물을 분석하였고 그 결과를 표1에 나타내었다.
[표 1]
실시예 효소종류 반응시간(hr) 광학활성 2-클로로페닐글리신
메틸 에스테르(%ee)		 형태
2 Alcalase 2.5L 5 99.3 S
3 Savinase 24 79.7 S
4 Esperase 31 83.2 S
5 Protamex 5 40.7 S
6 Protease A 7 67.8 R
7 Flavourzyme 8 94.7 R
< 실시예 8-13. 가수분해 반응을 통한 광학활성 2- 클로로페닐글리신 에틸 에스테르의 제조>
실시예 2에서 반응물로 사용된 라세믹 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르 대 신에 라세믹 2-클로로페닐글리신 에틸 에스테르(1b)를 사용하여 표 2에 기재된 효소를 이용하여 반응하고 그 결과는 다음과 같다.
[표 2]
실시예 효소종류 반응시간(hr) 광학활성 2-클로로페닐글리신
에틸 에스테르(%ee)		 형태
8 Alcalase 2.5L 3 91.6 S
9 Savinase 9 42.3 S
10 Esperase 29 54.9 S
11 노보자임 435 24 67.4 R
12 Protease A 7 32.6 R
13 Flavourzyme 7 90.3 R
< 실시예 14-17. 가수분해 반응을 통한 광학활성 2- 클로로페닐글리신 부틸 에스테르의 제조>
실시예 2에서 반응물로 사용된 라세믹 2-클로로페닐글리신 메틸 에스테르 대신에 라세믹 2-클로로페닐글리신 부틸 에스테르(1c)를 사용하여 표 3에 기재된 효소를 이용하여 반응하고 그 결과는 다음과 같다.
[표 3]
실시예 효소종류 반응시간(hr) 광학활성 2-클로로페닐글리신
부틸 에스테르(%ee)		 형태
14 Alcalase 2.5L 9 79.6 S
15 Esperase 24 64.1 S
16 Protease A 5 99.3 R
17 Flavourzyme 7 90.9 R

Claims (7)

  1. 하기 [반응식 1]에서 일반식(1)로 표시되는 라세믹 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 가수분해 효소 또는 이를 포함하는 균주를 이용하여 가수분해 반응시켜서, 일반식 (2)로 표시되는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르를 얻는 것을 특징으로 하는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure 112010011742538-pat00005
    (상기 화합물에서 치환체 X는 n=2, 3 또는 4의 n-할로겐 원자(F, Cl, Br, I)이고 치환체 R은 탄소수 1 내지 8의 알킬기 또는 알케닐기, 벤질기, 탄소수 3내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어진다. 화학식 (3)은 가수분해 반응에 의해 얻어지는 광학활성 n-치환된 페닐글리신이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 [반응식 1]에서 치환체 X는 2-Cl인 것을 특징으로 하는 광학활성 n-치 환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 효소는 프로테아제(Protease), 리파제(Lipase) 또는 이들 가수분해 효소를 포함하는 균주를 이용함을 특징으로 하는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 효소는 플라보즘(Flavourzyme), 프로테아제 A(Protease A), 알칼라제(Alcalase), 사비나제(Savinase), 프로타멕스(Protamex), 에스퍼라제(Esperase)및 노보자임 435로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 광학활성 n-치환된 페닐글리신 알킬 에스테르의 제조 방법.
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  6. 삭제
  7. 삭제
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US5552318A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Industrial Technology Research Institute Method for preparing optically active amino acids and their esters using wheat germ lipase

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