WO2011078172A1 - 光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法 - Google Patents

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WO2011078172A1
WO2011078172A1 PCT/JP2010/073013 JP2010073013W WO2011078172A1 WO 2011078172 A1 WO2011078172 A1 WO 2011078172A1 JP 2010073013 W JP2010073013 W JP 2010073013W WO 2011078172 A1 WO2011078172 A1 WO 2011078172A1
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WO
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carbon atoms
glutaric acid
optically active
monoamide
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PCT/JP2010/073013
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健 上北
西山　章
直明 田岡
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株式会社カネカ
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 3-substituted glutaric acid monoamide having high optical purity that is useful as a pharmaceutical intermediate.
  • Optical resolution method The racemic isomer of 3-substituted glutaric acid monoamide is treated with optically active methylbenzylamine or optically active phenylethylamine to form a diastereomeric salt, and fractionally crystallized to optically resolve the racemate.
  • Method Patent Document 1, Non-Patent Document 1, etc.
  • Nitrile hydratase method One nitrile group of 3-substituted glutarodinitrile is asymmetrically hydrolyzed with nitrile hydratase and 1) the resulting mononitrile monocarboxylic acid is subjected to Curtius rearrangement and then acid hydrolysis is performed. 2) Hoffmann rearrangement after hydrolysis of the nitrile group of mononitrile carboxylic acid (Non-patent Document 2).
  • optically active 3-substituted glutaric monoamides are difficult to say for industrial production in terms of yield and quality.
  • a simple method for improving optical purity of optically active 3-substituted glutaric monoamide is not known.
  • optically active 3-substituted glutaric acid monoamide was dissolved in a basic aqueous solution and acid was added to precipitate 3-substituted glutaric acid monoamide, the optical purity was not improved at all.
  • a simple method for improving optical purity of optically active 3-substituted glutaric monoamide is strongly desired.
  • One object of the present invention is to provide a method for producing an optically active 3-substituted glutaric acid monoamide that is useful for easily increasing the optical purity of the optically active 3-substituted glutaric acid monoamide.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing an optically active 3-substituted glutaric acid monoamide with high optical purity useful as a pharmaceutical intermediate in a high yield.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 4 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 20 carbon atoms.
  • An aralkyl group is shown, and these alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, or aralkyl group may have a substituent.
  • R 1 is the same as above.
  • R 2 is a residue obtained by removing an OH group from the alcohol, and may have a substituent.
  • An optically active 3-substituted glutaric acid monoester represented by the following formula (2) is prepared, followed by aminolysis: (In the formula, R 1 and * are the same as above.)
  • a process for producing an optically active 3-substituted glutaric acid monoamide represented by the formula: [8] The production method according to [7], wherein the asymmetric organic catalyst is an optically active tertiary amine compound. [9]
  • the asymmetric organic catalyst is represented by the following formula (5) or the following formula (6).
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 4 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 20 carbon atoms.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 4 to 20 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 20 carbon atoms.
  • Represents an aralkyl group and these alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, or aralkyl group may have a substituent, and R 2 may have a substituent.
  • R 1 and R 2 are the same as above.
  • optically active 3-substituted glutaric acid monoamide obtained by the production method of any one of [7] to [14] is mixed with a basic compound, water and an organic solvent to form a solution, and then the acid is mixed.
  • the monoamide (2) can be simply precipitated simply by mixing a mixture of an optically active 3-substituted glutaric acid monoamide (2), a basic compound, water, and an organic solvent with an acid. Optical purity can be increased. Further, according to the present invention, 3-substituted glutaric anhydride (3) is allowed to react with alcohol in the presence of an asymmetric catalyst, or a predetermined enzyme is allowed to act on 3-substituted glutaric acid diester (7). Since the substituted glutaric acid monoester (4) is produced and aminolyzed, the 3-substituted glutaric acid monoamide (2) having high optical purity can be produced in a high yield.
  • Examples of the production method of the optically active 3-substituted glutaric acid monoamide include the following three routes.
  • First route 1-1 Asymmetric hydrolysis
  • the following formula (1) By the action of an enzyme having asymmetric hydrolysis activity of 3-substituted glutaric acid diamide (1) represented by the following (hereinafter referred to as amidase enzyme), the following formula (2):
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, an aryl group having 4 to 20 carbon atoms, Alternatively, it represents an aralkyl group having 5 to 20 carbon atoms.
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, A pentanyl group, a hexanyl group, a heptanyl group, an octanyl group, etc. are mentioned.
  • the alkenyl group include an ethenyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, and an octenyl group.
  • alkynyl group examples include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group and the like.
  • the aryl group only needs to have an aromatic ring, and includes an aromatic heterocyclic ring in addition to a hydrocarbon aromatic ring.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, an indanyl group, and an indenyl group, and an aromatic ring is preferable.
  • the aralkyl group may be a group in which an aromatic ring is bonded to an alkyl group, and includes an alkyl group in which an aromatic heterocyclic ring is bonded in addition to an alkyl group in which a hydrocarbon aromatic ring is bonded.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a naphthylmethyl group, an anthranylmethyl group, a pyridylmethyl group, a pyrimidylmethyl group, an indanylmethyl group, and an indenylmethyl group, and preferably an alkyl bonded with a hydrocarbon aromatic ring. It is a group.
  • the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group may have one or two or more substituents (particularly a substituent other than a hydrocarbon group).
  • substituents particularly a substituent other than a hydrocarbon group.
  • R 1 is preferably an n-propyl group, an isobutyl group, a phenyl group, or a 4-chlorophenyl group, more preferably an n-propyl group or a 4-chlorophenyl group, and particularly preferably a 4-chlorophenyl group.
  • the compound of the above formula (1) generally has low optical purity and is usually a racemate.
  • the compound of the formula (2) (monoamide (2)) has an increased optical purity, * in the formula (2) represents an asymmetric carbon atom, and even if the absolute configuration is R, it is S. Also good.
  • an amidase enzyme is allowed to act on the compound of formula (1) (diamide (1)).
  • the term “enzyme” includes not only those isolated from microorganisms but also microorganisms that express enzyme proteins and transformed microorganisms that are introduced with genes encoding enzyme proteins. And Furthermore, as long as it has the target enzyme activity, the processed material which processed these microorganisms and transformed microorganisms, such as fixation, crushing, and drying, shall also be included.
  • microorganism means a culture solution or a cell suspension containing the cells, in addition to the cells themselves.
  • the term “processed product” includes, for example, an extract, freeze-dried cells, acetone-dried cells, and crushed materials of these cells.
  • the enzyme itself which has the target asymmetric hydrolysis activity, or a partially purified enzyme may be sufficient.
  • they can be used by immobilizing them by known means with the enzyme itself or cells. Immobilization can be performed by methods well known to those skilled in the art (for example, a crosslinking method, a physical adsorption method, a comprehensive method, etc.).
  • microorganisms described later in this specification can be obtained from a patent microorganism depositary or other research institution, and can also be separated from the natural world.
  • the microorganism specified by the NBRC number is specified by the Biological Resource Department of the National Institute of Technology and Evaluation
  • the microorganism specified by the FERM number is specified by the Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, and the IAM number.
  • Microorganisms to be identified are available from the Institute for Molecular Cell Biology, the University of Tokyo, Cell Function Information Research Center, and microorganisms identified by JCM numbers are available from the Institute for Microbial Materials Development, RIKEN BioResource Center.
  • the target microorganism can be obtained from the natural world by enrichment culture using a starting compound for the enzyme reaction (in the first route, 3-substituted glutaric acid diamide (1)) and an inducer for inducing enzyme production. It can also be separated.
  • microorganisms which have an amidase system enzyme For example, Achromobacter (Achromobacter genus), Alkigenes (Alcaligenes) genus, Arthrobacter genus, Acinetobacter (Acinetobacter) genus, Cellulomonas (Cellulomonas) genus, Examples include microorganisms selected from the group consisting of Delftia genus, Nocardia genus, Pseudomonas genus, Rhodococcus genus, or Stenotrophomonas genus.
  • those having the ability to produce a 3-substituted glutaric acid monoamide (2) whose absolute configuration is S include, for example, the genus Achromobacter, the genus Alcaligenes, Examples include microorganisms selected from the group consisting of Arthrobacter genus, Acinetobacter genus, Cellulomonas genus, Delftia genus, Pseudomonas genus, or Stenotrophomonas genus, preferably , Achromobacter sp., Achromobacter xylosoxidans subspecies denitrificans, Algenigenes xylosoxidans sub sp. Denitrificans p.
  • Achromobacter xylosoxidans subsp. Denitrificans IFO15125, Achromobacter ⁇ ⁇ xylosoxidanssubspice ⁇ ⁇ DelosificansificSubsp. ) IFO 15513, Delftia NBRC 13582, Delftia NBRC 14950.
  • those having the ability to produce a 3-substituted glutaric monoamide (2) whose absolute configuration is R include, for example, the genus Alcaligenes, the genus Acinetobacter, the nocardia (Nocardia) ) Or a microorganism selected from the group consisting of Rhodococcus, preferably Alcaligenes sp., Acinetobacter sp., Nocardia globerula, Rhodococcus Examples thereof include Rhodococcus erythropolis, Rhodococcus rhodochrous, and the like. More preferably, Alcaligenes sp.
  • Rhodococcus erythropolis IFO 12538 Rhodococcus erythropolis IFO 12539, Rhodococcus erythropolis 14 These are: Rhodococcus erythropolis IAM 1474, Rhodococcus erythropolis IAM 12122, Rhodococcus erythropolis NBRC15564.
  • microorganism may be a wild strain or a mutant strain.
  • microorganisms derived by genetic techniques such as cell fusion or gene manipulation can also be used.
  • a microorganism that produces the genetically engineered enzyme is, for example, a process described in WO 98/35025 for isolating and / or purifying these enzymes to determine part or all of the amino acid sequence of the enzyme, this amino acid sequence
  • a method comprising a step of obtaining a DNA sequence encoding an enzyme based on the above, a step of obtaining a recombinant microorganism by introducing this DNA into another microorganism, and a step of culturing the recombinant microorganism to obtain the enzyme, etc. Can be obtained.
  • Examples of the recombinant microorganism as described above include a transformed microorganism transformed with a plasmid having a DNA encoding the hydrolase.
  • the host microorganism is preferably Escherichia coli.
  • the culture medium of the microorganism is not particularly limited as long as the microorganism can grow.
  • a carbon source carbohydrates such as glucose and sucrose, alcohols such as ethanol and glycerol, fatty acids such as oleic acid and stearic acid and esters thereof, oils such as rapeseed oil and soybean oil, and ammonium sulfate as a nitrogen source , Sodium nitrate, peptone, casamino acid, corn steep liquor, bran, yeast extract, etc.
  • Inorganic salts such as magnesium sulfate, sodium chloride, calcium carbonate, potassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.
  • a normal liquid medium containing an extract, meat extract or the like can be used.
  • 3-substituted glutaric acid diamide (1) or an inducer may be added to the medium in order to induce microbial enzyme production.
  • the inducer include nitriles, lactam compounds, amides and the like.
  • nitriles include acetonitrile, isovaleronitrile, propionitrile, pivalonitrile, n-butyronitrile, isobutyronitrile, n-capronitrile, 3-pentenenitrile, and the like.
  • lactam compounds include ⁇ -butyrolactam, ⁇ -Valerolactam, ⁇ -caprolactam, etc.
  • amides include crotonamide, benzamide, propionamide, acetamide, n-butyramide, isobutyramide, n-valeramide, n-capronamide, methacrylamide, phenylacetamide, cyclohexanecarboxamide Etc.
  • the amount of these inducers added to the medium is 0.05% by mass or more, preferably 0.1% by mass or more, 2.0% by mass or less, and more preferably 1.0% by mass or less. Cultivation is carried out aerobically. Usually, the cultivation time is about 1 to 5 days, the pH of the medium is 3 to 9, and the cultivation temperature is 10 to 50 ° C.
  • the stereoselective hydrolysis reaction of 3-substituted glutaric acid diamide can be carried out, for example, by using 3-substituted glutaric acid diamide (1) as a raw material in an appropriate solvent and the microorganism. It can be carried out by adding cells or a treated product thereof and stirring under pH adjustment.
  • the reaction conditions vary depending on the enzyme, microorganism or processed product thereof, substrate concentration, etc., but the substrate concentration is usually about 0.1% by mass or more, preferably 1% by mass or more, and 99% by mass or less, preferably 60%. It is below mass%.
  • the reaction temperature is, for example, 10 ° C or higher, preferably 20 ° C or higher, more preferably 30 ° C or higher, 70 ° C or lower, preferably 60 ° C or lower, more preferably 50 ° C or lower.
  • the pH of the reaction is, for example, 4 or more, preferably 6 or more, 11 or less, preferably 9 or less.
  • the reaction time can be 1 to 120 hours, preferably 1 to 72 hours.
  • the substrate can be added in a batch or continuously. The reaction can be carried out batchwise or continuously.
  • the optically active 3-substituted glutaric acid monoamide (2) produced by the reaction can be isolated according to a conventional method. Specifically, for example, a reaction solution containing the optically active 3-substituted glutaric acid monoamide (2) generated by the hydrolysis reaction is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate or toluene, and the organic solvent is distilled off under reduced pressure. The target product is obtained. Moreover, it can also isolate by adding the hydrochloric acid, a sulfuric acid, etc. to the filtrate which removed the microbial cell from the reaction liquid, and neutralizing it, making a target object precipitate as a solid, and filtering this.
  • an organic solvent such as ethyl acetate or toluene
  • the thus obtained optically active 3-substituted glutaric monoamide (monoamide (2)) represented by the formula (2) has a sufficient chemical purity that can be used in the subsequent steps.
  • the optical purity cannot be improved by the above isolation method, if the stereoselectivity of the hydrolysis reaction is not sufficient, the optical purity is further increased in order to use the obtained target product as a raw material for a pharmaceutical intermediate. It is necessary to improve.
  • the optical purity of the monoamide (2) can be, for example, 60% ee or more, preferably 65% ee or more, and in some cases, 95% ee or more. However, it may be less than 90% ee, particularly 85% ee or less.
  • Optical Purity Improvement Means The present inventors have developed a method that can easily improve the optical purity of the optically active monoamide (2). Although this method can be used to improve the optical purity of the optically active monoamide (2) obtained by various methods, the optical purity of the optically active monoamide (2) obtained by the first route is improved. Can be applied to. When the optical purity is improved by the method developed by the present inventors, a mixture of an optically active monoamide (2), a basic compound, water, and an organic solvent is mixed with an acid, and the optically active monoamide (2 ) As a solid.
  • solid mentioned here means crystalline, amorphous (amorphous), or a mixture thereof.
  • the basic compound can be used as long as it forms a salt with a carboxylic acid.
  • an alkali metal salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, ammonia, Or a triethylamine etc. are mentioned.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, and ammonia are preferable.
  • These basic compounds may be used alone or in combination.
  • Water may be used to such an extent that the monoamide (2) and the salt of the basic compound are dissolved.
  • water is 0.5 parts by mass or more, preferably 1 part by mass or more, more preferably 3 parts by mass or more, and 50 parts by mass or less, preferably 30 parts by mass with respect to 1 part by mass of monoamide (2). Or less, more preferably about 10 parts by mass or less.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol; ester solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, and isopropyl acetate; Ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile Solvents; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, h
  • the organic solvent is preferably an organic solvent compatible with water.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, Ether solvents such as ethylene glycol dimethyl ether; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; and nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile are preferred. More preferred is methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, or acetone.
  • the amount of the organic solvent used is, for example, 0.5 parts by mass or more, preferably 1 part by mass or more, and more preferably 3 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of the monoamide (2).
  • too much organic solvent is not preferable in terms of cost and yield reduction, and the amount thereof is, for example, 50 parts by mass or less, preferably 30 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of the monoamide (2). More preferably, it is 20 parts by mass or less.
  • the amount of the organic solvent is, for example, 10 parts by mass or more, preferably 20 parts by mass or more, more preferably 30 parts by mass or more, and 500 parts by mass or less, preferably 300 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of water. More preferably, it is 200 parts by mass or less.
  • the order of mixing the monoamide (2), basic compound, water, and organic solvent is not particularly limited.
  • the monoamide (2), the basic compound, water, and an organic solvent are mixed, and then mixed with an acid. Usually, only this can precipitate a solid.
  • the solid may not be precipitated by simply mixing the acid depending on the type and amount of the basic compound and the type of the organic solvent.
  • various measures can be taken to deposit the solid.
  • These modified examples are all specific examples of the above basic means, and examples thereof include the following methods.
  • A) A method of precipitating a solid by adding a poor solvent after mixing a mixed solution of the monoamide (2), the basic compound, water, and an organic solvent with an acid.
  • B) A method of precipitating a solid by mixing a mixed solution of the monoamide (2), basic compound, water, and organic solvent with an acid and then concentrating the mixture.
  • (C) A method of precipitating a solid by mixing a mixed solution of the monoamide (2), basic compound, water, and organic solvent with an acid and then cooling.
  • (D) A method of precipitating a solid by mixing a mixed solution of the monoamide (2), basic compound, water, and organic solvent with an acid, and then concentrating to a poor solvent.
  • (E) A method of appropriately combining the poor solvent addition, concentration, cooling, and poor solvent substitution exemplified in the above (a) to (d).
  • the monoamide (2), the basic compound, water, and the organic solvent are mixed after the above-mentioned monoamide (2), without contriving with the examples shown in (a) to (e), to obtain a compound with high optical purity.
  • a method in which only the acid is mixed is preferred.
  • a seed solid may be added.
  • the poor solvent used in the methods (a) and (d) include hydrocarbon solvents such as toluene and hexane, and water.
  • the temperature at which the solid is precipitated is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably 100 ° C. or less, more preferably 80 ° C. or less, and particularly preferably 50 ° C. or less in order to reduce impurities by-product. is there.
  • the temperature is, for example, ⁇ 20 ° C. or higher, preferably ⁇ 10 ° C. or higher, more preferably 0 ° C. or higher.
  • the acid include inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and boric acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, Examples thereof include carboxylic acids such as pivalic acid, chloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, and oxalic acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and boric acid
  • formic acid acetic acid, propionic acid, butyric acid
  • carboxylic acids such as pival
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, oxalic acid, or methanesulfone.
  • An acid particularly preferably hydrochloric acid.
  • the acid concentration is, for example, 10% by mass or more, preferably 20% by mass or more, and more preferably 30% by mass or more.
  • the upper limit of acid concentration is not specifically limited, For example, it is 60 mass% or less, Preferably it is 50 mass% or less, More preferably, it is 40 mass% or less.
  • the monoamide (2) deposited as described above can be separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation.
  • a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation.
  • the quality can be improved by washing with water or a mixed solvent of an organic solvent and water as necessary. .
  • the monoamide (2) is precipitated again as a solid in the same manner as described above, or the solid is obtained again by the method described below. It may be deposited.
  • F A method of precipitating a solid by adding water after mixing the monoamide (2) and the organic solvent.
  • G A method of precipitating a solid by adding a poor solvent after mixing the monoamide (2), an organic solvent and water.
  • H A method of precipitating a solid by mixing the monoamide (2), an organic solvent and water and then concentrating.
  • I A method of depositing a solid by mixing the monoamide (2), an organic solvent and water and then cooling.
  • J A method of precipitating a solid by mixing the monoamide (2), an organic solvent and water and then concentrating and replacing with a poor solvent.
  • solids may be precipitated by appropriately combining these methods (f) to (j). Further, when the solid is precipitated, a seed solid may be added.
  • the organic solvent used in (f) to (j) include the same organic solvents as described above, and examples of the poor solvent used in the methods (g) and (j) include hydrocarbons such as toluene and hexane. A solvent is mentioned.
  • the optical purity of the monoamide (2) thus obtained is usually 95% ee or higher, and further 98% ee or higher can be obtained. Especially 99% ee or higher usually required for pharmaceutical products. It was possible to achieve an optical purity of.
  • the said diamide (1) can be manufactured by diamidating the formula (7) compound (diester (7)) mentioned later, for example.
  • the diester (7) is, for example, the following formula (9): (Wherein R 1 is the same as above) It can be produced by diesterifying a 3-substituted glutaric acid represented by
  • the monoamide (2) obtained as described above can be represented by the following formula (10) by, for example, Hofmann rearrangement. (Wherein R 1 and * are the same as above)
  • the aminocarboxylic acid compound represented by this can be manufactured.
  • the monoamide (2) is 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide
  • the resulting aminocarboxylic acid is 4-amino-3- (4-chlorophenyl) butanoic acid (ie baclofen), It is useful as a medicine that has relaxation and analgesic effects.
  • R 1 is the same as described above.
  • the compound of formula (3) (acid anhydride (3)) generally has low optical purity and is usually a racemate.
  • the compound of formula (4) (monoester (4)) has an increased optical purity, * in formula (4) represents an asymmetric carbon atom, and the absolute configuration may be R or S. .
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • the alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
  • Examples of the alkenyl group include a propenyl group and a butenyl group.
  • Examples of the aralkyl group include benzyl group and 1-phenethyl group.
  • the alkyl group, alkenyl group, and aralkyl group may have one or more substituents (particularly a substituent other than a hydrocarbon group).
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, and a nitro group. Groups and the like.
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a benzyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 2 is equivalent to a residue obtained by removing OH from the alcohol.
  • the asymmetric organic catalyst is not particularly limited. Specifically, for example, optically active N, N-dimethyl-N′-3,5-bis (trifluoromethyl) described in JP-A-2007-119452 is used. 1,2- such as benzenesulfonyl-1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine, optically active N, N-dimethyl-N′-p-toluenesulfonyl-1,2-diphenyl-1,2-ethanediamine, etc. Diphenyl-1,2-ethanediamine derivatives; Organic Letters, 2006, 8 (7), 1351-1354. An optically active tetramisole derivative described in J. Am. Chem. Soc.
  • an optically active tertiary amine is preferable, and an amine unit represented by the following formula (8) is more preferable.
  • the compound having an amine unit of formula (8) is preferably (DHQ) 2 AQN, (DHQD) 2 AQN, compound (5) or compound (6), more preferably compound (5) or compound (6). It is. (In the formula, * represents an asymmetric carbon atom)
  • the amount of the asymmetric organic catalyst used is not particularly limited, but is preferably as small as possible in view of cost.
  • the amount to be used is preferably 5 mol or less, more preferably 1 mol or less, and particularly preferably 0.2 mol or less with respect to 1 mol of the acid anhydride (3).
  • the amount of the asymmetric organic catalyst used is, for example, 0.0001 mol or more, preferably 0.001 mol or more, more preferably 0.01 mol or more, particularly preferably 1 mol with respect to 1 mol of the acid anhydride (3). It is 0.1 mol or more.
  • Examples of the alcohol include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, allyl alcohol, butenol, benzyl alcohol, 1-phenethyl alcohol and the like.
  • Preferred are methanol, ethanol and benzyl alcohol, more preferred are methanol, ethanol and the like, especially methanol.
  • the amount of the alcohol is, for example, 30 mol or less, preferably 20 mol or less, more preferably 10 mol or less, with respect to 1 mol of the acid anhydride (3).
  • the amount of alcohol is, for example, 1 mol or more, preferably 3 mol or more, more preferably 5 mol or more, per 1 mol of acid anhydride (3).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Specifically, for example, an alcohol solvent among the organic solvents exemplified in “1-2. Optical purity improving means” of the first route. The thing except for is mentioned.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate; benzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane, more preferably tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene or hexane is there. Particularly preferred is tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether.
  • the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the solvent used is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 100 parts by mass or less, more preferably 50 parts by mass or less, with respect to 1 part by mass of the acid anhydride (3). is there.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 80 ° C. or higher, more preferably ⁇ 50 ° C. or higher, and particularly preferably ⁇ 20 ° C. or higher.
  • the reaction temperature is preferably 50 ° C. or lower, more preferably 30 ° C. or lower, and particularly preferably 10 ° C. or lower.
  • the reaction time is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably within 100 hours, more preferably 1 to 50 hours.
  • the order of addition of reagents in this reaction is not particularly limited, but preferably alcohol is added to a solution comprising the acid anhydride (3), an asymmetric organic catalyst, and a solvent.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • the reaction solvent is removed from the reaction solution by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.
  • the target product can also be obtained by adding an acid such as hydrochloric acid or nitric acid to the reaction solution and then extracting with an organic solvent.
  • the monoester (4) thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • the purity may be further increased by a general purification technique such as
  • the monoamide (2) can be produced by aminolysis of the monoester (4) thus obtained. This aminolysis can be easily performed, for example, by treating the monoester (4) with aqueous ammonia.
  • the ammonia water may be a commercially available 25 to 30% by mass or may be adjusted to an arbitrary concentration, for example, a concentration of 30% by mass or more by blowing ammonia gas into the water. .
  • the amount of ammonia used is preferably 1 mol or more, more preferably 5 mol or more, and particularly preferably 10 mol or more with respect to 1 mol of the monoester (4).
  • Ammonia is 100 moles or less, more preferably 50 moles or less, and particularly preferably 30 moles or less with respect to 1 mole of the monoester (4).
  • the solvent for this aminolysis reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Specifically, for example, the organic solvent and water exemplified in “1-2. Optical purity improving means” of the first route are used. Is mentioned.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether Ether solvents such as ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; more preferably water and methanol Ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, toluene, acetone, or acetonitrile. .
  • alcohol solvents
  • the amount of the solvent used is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 50 parts by mass or less, more preferably 20 parts by mass or less, with respect to 1 part by mass of the monoester (4). is there.
  • the reaction temperature in this aminolysis step is, for example, ⁇ 30 ° C. or higher, preferably ⁇ 10 ° C. or higher, from the viewpoint of the reaction rate. Moreover, this reaction temperature is 100 degrees C or less, for example, Preferably it is 50 degrees C or less.
  • the reaction time is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably within 100 hours, more preferably 1 to 50 hours.
  • the order of addition of the monoester (4), aqueous ammonia and solvent is not particularly limited.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • ammonia and the reaction solvent may be distilled off from the reaction solution by operations such as heating under reduced pressure.
  • the reaction solution may be separated into an organic layer and an aqueous layer, and the organic layer may be removed.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is added and neutralized to precipitate the target product as a solid, which is filtered to obtain the monoamide (2). It can be isolated.
  • the monoamide (2) thus obtained has a sufficient chemical purity that can be used in the subsequent steps.
  • the yield from an acid anhydride (3) is also high, for example, 55% or more, Preferably it is 60% or more.
  • the optical purity is sufficiently high, for example, 90% ee or higher.
  • the acid anhydride (3) can be produced, for example, by dehydrating the compound of formula (9) (dicarboxylic acid (9)). Further, from the monoamide (2) obtained as described above, the compound of formula (10) (aminocarboxylic acid (10) can be produced as in the case of the first route.
  • the esterase enzyme is not particularly limited as long as it has the activity, and includes lipase.
  • the lipase include ⁇ -chymotrypsin, lipase SP526, lipase SP524, subtilisin A, protease SP539, lipase SP525, lipase D Amano, CAL-B, Novozyme 435 and the like.
  • esterases other than lipase include porcine liver-derived esterase (PLE).
  • Particularly preferred esterase enzymes are lipases, particularly CAL-B, Novozyme 435.
  • the esterase (preferably lipase) is preferably immobilized.
  • the amount of the esterase enzyme used is, for example, 10 parts by mass or less, more preferably 1 part by mass or less, with respect to 1 part by mass of the diester (7).
  • the amount of water used is not particularly limited, and is preferably 100 parts by mass or less, more preferably 1 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the diester (7).
  • an organic solvent may be further added to the ester hydrolysis reaction for the purpose of increasing the solubility of the diester (7) as a raw material and accelerating the reaction.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include the same organic solvents as those exemplified in “1-2. Optical purity improving means” in the first route.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, cyclopentyl methyl ether, ethylene Ether solvents such as glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; more preferably methanol, ethanol, n -Propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, toluene, acetone, or acetonitrile.
  • solvents such as m
  • the amount of the organic solvent used is too large, it is not preferable in terms of cost and post-treatment, and therefore it is preferably 50 parts by mass or less, more preferably 20 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of the diester (7). .
  • the reaction temperature in the ester hydrolysis step is preferably selected within the range where both stereoselectivity and reaction rate can be achieved.
  • the reaction temperature is preferably 10 ° C or higher, more preferably 20 ° C or higher, still more preferably 40 ° C or higher. Moreover, this reaction temperature becomes like this. Preferably it is 70 degrees C or less, More preferably, it is 60 degrees C or less, More preferably, it is 55 degrees C or less.
  • the pH is preferably 4 or more, more preferably 5 or more, and particularly preferably 6 or more.
  • the pH is preferably 11 or less, more preferably 10 or less, and particularly preferably 9 or less.
  • the reaction time is not particularly limited and may be set as appropriate, but is preferably within 100 hours, more preferably 1 to 50 hours.
  • the order of addition of the diester (7), esterase enzyme, and solvent is not particularly limited.
  • the target product can be precipitated as a solid by adding an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to the reaction solution and neutralizing it, and can be isolated by filtration.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • the esterase enzyme preferably, the microbially treated product or immobilized enzyme having esterase activity is filtered from the reaction solution after completion of the reaction, and then the raw material for the next step. It is good to use as.
  • the monoester (4) thus obtained can be further subjected to aminolysis in the same manner as in the second route to produce the monoamide (2).
  • the yield from the monoamide (2) and diester (7) is also high, for example, 55% or more, preferably 60% or more, and more preferably 70% or more.
  • the optical purity is sufficiently high, for example, 90% ee or more, preferably 93% ee or more, and more preferably 95% ee or more.
  • the optical purity improving means described in the first route may be applied.
  • the diester (7) can be produced, for example, by diesterifying the dicarboxylic acid (9). From the monoamide (2) obtained as described above, the aminocarboxylic acid (10) can be produced in the same manner as in the first route.
  • the solid of dimethyl 3- (4-chlorophenyl) glutarate (8.0 g, 30.0 mmol) was put in a pressure vessel with a capacity of 200 mL, and an ammonia / methanol solution (80 g, 800 mmol) was added. Heated to ° C.
  • the oily product of dimethyl 3-n-propylglutarate (9.0 g, 44.5 mmol) was put in a pressure-resistant container having a capacity of 200 mL, and an ammonia / methanol solution (90 g, 900 mmol) was added, followed by sealing and sealing at 80 ° C. Heated to.
  • Reference Example 3 Stereoselective hydrolysis of 3-propylglutaric acid diamide Each microorganism shown in Table 1 was sterilized in 8 ml medium (glycerol 1.0%, peptone 0.5%, malt extract 0.3%, Yeast extract 0.3%, ⁇ -caprolactam 0.1%, pH 7.0) and inoculated in a test tube at 30 ° C. for 72 hours with shaking. After completion of the culture, the cells were collected by centrifugation and suspended in 2 ml of 100 mM phosphate buffer (pH 7.0).
  • medium glycerol 1.0%, peptone 0.5%, malt extract 0.3%, Yeast extract 0.3%, ⁇ -caprolactam 0.1%, pH 7.0
  • optical purity was determined by analyzing the derivative obtained by treating the reaction product with phenacyl bromide by high performance liquid chromatography.
  • conversion rate (%) product amount / (raw material base mass + product amount) ⁇ 100
  • conversion rate (% ee) (A ⁇ B) / (A + B) ⁇ 100 (A and B represent the amount of the corresponding enantiomer, and A> B)
  • Reference Example 4 Stereoselective hydrolysis of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid diamide
  • 8 ml medium glycerol 1.0%, peptone 0.5%, malt extract 0.
  • the cells were collected by centrifugation and suspended in 2 ml of 100 mM phosphate buffer (pH 7.0).
  • Example 1 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with methanol and water By adding 30% aqueous sodium hydroxide solution, 0.49 g of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide ( Optical purity: 90.5% ee Prepared by mixing the monoamide obtained in Reference Example 4 with the racemic monoamide) 5.0 g of an aqueous solution having a pH of 13.4 containing 5.0 g of methanol. Added. Thereafter, concentrated hydrochloric acid was slowly added thereto until pH 2.3. As it was added, a solid of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated.
  • Example 2-1 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with isopropanol and water
  • (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide To 5.0 g of an aqueous solution having a pH of 13.4 containing 49 g (optical purity: 90.5% ee), 2.0 g of isopropanol was added. Thereafter, concentrated hydrochloric acid was slowly added thereto until the pH reached 1.8. As it was added, a solid of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated.
  • Example 2-2 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with isopropanol and water
  • (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide The solution was adjusted to 5.0 g of an aqueous solution having a pH of 13.4 containing 49 g (optical purity: 90.5% ee), and 5.0 g of isopropanol was added thereto. Thereafter, concentrated hydrochloric acid was slowly added thereto until the pH reached 2.5. Thereafter, 20.0 g of water was slowly added.
  • a solid of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated with the addition of water.
  • Example 3 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with tetrahydrofuran and water
  • 30% aqueous sodium hydroxide solution 0.46 g of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide ( Optical purity: 90.4% ee) and a pH 14.2 aqueous solution (5.0 g) was added with tetrahydrofuran (1.5 g). Thereafter, concentrated hydrochloric acid was slowly added thereto until the pH reached 1.6. As it was added, a solid of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated.
  • Example 4 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with acetonitrile and water
  • 30% aqueous sodium hydroxide solution 0.46 g of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide ( Optical purity: 90.4% ee) containing 5.0 g of pH 14.2 aqueous solution, and 1.5 g of acetonitrile was added thereto. Thereafter, concentrated hydrochloric acid was slowly added thereto until the pH reached 1.5. As it was added, a solid of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated.
  • Example 5 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with acetone and water
  • 30% aqueous sodium hydroxide solution 0.46 g of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide ( Optical purity: 90.4% ee) and a pH 14.2 aqueous solution 5.0 g, to which 1.5 g of acetone was added.
  • concentrated hydrochloric acid was slowly added thereto until pH 1.3 was reached.
  • a solid of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated.
  • Comparative Example 1 Crystallization of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide with water By adding a 30% aqueous sodium hydroxide solution, 0.46 g of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide (optical purity) : 90.4% ee) and a pH 14.2 aqueous solution 5.0 g, and concentrated hydrochloric acid was slowly added to pH 1.4. As it was added, a solid of (R) -3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide precipitated.
  • Example 6 Synthesis of 3- (4-chlorophenyl) glutaric acid monoamide (second route) After 3- (4-chlorophenyl) glutaric anhydride (151 mg, 0.668 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), the catalyst represented by the formula (5) (40.0 mg, 0.067 mmol) was added. , Cooled to -20 ° C. Further, methanol (214 mg, 6.68 mmol) was added and stirred for 22 hours. The temperature was raised to room temperature, concentrated hydrochloric acid, water (5 ml) and toluene (10 ml) were added, and then the aqueous layer was removed.
  • an optically active 3-substituted glutaric monoamide with high optical purity can be obtained.
  • This optically active 3-substituted glutaric acid monoamide is useful as a pharmaceutical intermediate.

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Abstract

　光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法は、下記式（２）： （式中、＊は不斉炭素原子を示す。式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。） で表さる光学活性３－置換グルタル酸モノアミド、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と、酸とを混合することにより、前記光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを析出させることを特徴とする。

Description

光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法
　本発明は、医薬品中間体として有用である高光学純度の光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法に関する。
　光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法として、例えば、以下の方法が知られている。
　光学分割法：３－置換グルタル酸モノアミドのラセミ体を光学活性メチルベンジルアミンや光学活性フェニルエチルアミンなどで処理してジアステレオ性の塩を形成し、分別結晶することで前記ラセミ体を光学分割する方法（特許文献１、非特許文献１など）。
　ニトリルヒドラターゼ法：３－置換グルタロジニトリルの一方のニトリル基をニトリルヒドラターゼで不斉水解し、１）得られたモノニトリルモノカルボン酸をＣｕｒｔｉｕｓ転位してから酸加水分解するか、２）モノニトリルカルボン酸のニトリル基を加水分解してからＨｏｆｆｍａｎｎ転位する方法（非特許文献２）。
国際公開第９７／２２５７８号
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, 1997(4), 763-768 Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 3367-3373
　しかし、光学分割法では、ラセミ体を光学分割するため、理論上、５０％以上の収率が望めない。また光学活性アミンを光学分割剤として利用する為、光学純度向上手段としても煩雑である。
　一方、ニトリルヒドラーゼ法では片方の光学異性体を捨てる必要はないものの、不斉水解の収率は６７％程度であり、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位・酸加水分解の収率がそれぞれ４３％、７８％であるから、３工程でのトータル収率は２２％と低い。また不斉水解後に、ニトリル基の酸加水分解・Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位をする場合も、それぞれの収率は７９％、７１％であるから、３工程でのトータル収率は３８％程度と低い。また不斉水解の立体選択性にも改善の余地があった。加えて、医薬中間体の原料として用いるには、更に精製を行う必要があった。
　以上のように、現在知られている光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造方法は、収率面および品質面で、工業的生産に有利な方法とは言い難い。
　また光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの簡便な光学純度向上法も知られていない。例えば、光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを塩基性水溶液に溶解し、酸を加えて３－置換グルタル酸モノアミドを析出させても、その光学純度は全く向上しなかった。光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの簡便な光学純度向上法が強く望まれる。
　本発明の一の目的は、光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの光学純度を簡便に高めるのに有用な光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造方法を提供することにある。
　本発明の別の目的は、医薬品中間体として有用である高光学純度の光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを高収率にて製造する方法を提供することにある。
　即ち、本発明は、以下の通りである。
　［１］　下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。）
で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミド、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と、酸とを混合することにより、前記光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを析出させることを特徴とする、光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
　［２］　Ｒ1がｎ－プロピル基、又は４－クロロフェニル基である、［１］に記載の製造法。
　［３］　前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびアセトンからなる群より選択される少なくとも１つである、［１］または［２］に記載の製造法。
　［４］　有機溶媒の量が、光学活性３－置換グルタル酸モノアミド１質量部に対して、０．５～５０質量部である［１］～［３］のいずれかに記載の製造法。
　［５］　前記塩基性化合物が、アルカリ金属の塩、アンモニア、及びトリエチルアミンから選択される少なくとも１つである［１］～［４］のいずれかに記載の製造法。
　［６］　前記混合液のｐＨが６以上である［１］～［５］のいずれかに記載の製造法。
　［７］　不斉有機触媒存在下、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。）
で表される３－置換グルタル酸無水物とアルコールを作用させることにより、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
（式中、＊は不斉炭素原子を示す。Ｒ1は前記に同じである。Ｒ2は前記アルコールからＯＨ基を除いた残基であって、置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～８のアルケニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７～１５のアラルキル基を示す。）
で表される光学活性３－置換グルタル酸モノエステルを製造し、続いてアミノリシスすることを特徴とする、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
（式中、Ｒ1、＊は前記に同じである。）
で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
　［８］　前記不斉有機触媒が、光学活性３級アミン化合物である［７］に記載の製造法。
　［９］　前記不斉有機触媒が、下記式（５）又は下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
で表される化合物である、［７］に記載の製造法。
　［１０］　前記アルコールがメタノール、エタノール、またはベンジルアルコールである、［７］～［９］のいずれかに記載の製造法。
　［１１］　下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
（式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～８のアルケニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７～１５のアラルキル基を示す。）
で表される３－置換グルタル酸ジエステルに、不斉加水分解活性を有する酵素を作用させることにより、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。）
で表される光学活性３－置換グルタル酸モノエステルを製造し、更にアミノリシスすることを特徴とする、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（式中、Ｒ1、＊は前記に同じである。）
で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
　［１２］　前記不斉加水分解活性を有する酵素が固定化リパーゼである、［１１］に記載の製造法。
　［１３］　前記不斉加水分解活性を有する酵素がＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５である、［１１］に記載の製造法。
　［１４］　Ｒ2がメチル基またはエチル基である、［１１］～［１３］のいずれかに記載の製造法。
　［１５］　［７］～［１４］のいずれかの製造法で得られた光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを、塩基性化合物、水及び有機溶媒と混合して溶液とし、次いで酸を混合することで、前記光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを析出させることを特徴とする光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
　本発明によれば、光学活性３－置換グルタル酸モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と、酸とを混合するだけで、簡便に析出する前記モノアミド（２）の光学純度を高めることができる。
　また本発明によれば、３－置換グルタル酸無水物（３）を不斉触媒存在下でアルコールと作用させるか、３－置換グルタル酸ジエステル（７）に所定の酵素を作用させることで３－置換グルタル酸モノエステル（４）を製造し、これをアミノリシスしているため、高い光学純度を有する３－置換グルタル酸モノアミド（２）を高収率で製造することができる。
　光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造方法として、例えば、以下の３つのルートが挙げられる。
　１．第１のルート
　１－１．不斉加水分解
　第１のルートでは、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
で表される３－置換グルタル酸ジアミド（１）の不斉加水分解活性を有する酵素（以下、アミダーゼ系酵素という）を作用させることにより、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミド（２）を製造する。
　前記式（１）、（２）において、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数は５～２０のアラルキル基を示す。前記アルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であっても良く、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンタニル基、ヘキサニル基、ヘプタニル基、オクタニル基等が挙げられる。前記アルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基等が例示できる。前記アルキニル基には、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基等が含まれる。前記アリール基は、芳香族環を有していればよく、炭化水素系芳香族環の他、芳香族性複素環も含まれる。このアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基、ピリジル基、ピリミジル基、インダニル基、インデニル基等が挙げられ、好ましくは芳香族環である。前記アラルキル基は、アルキル基に芳香族環が結合した基であればよく、炭化水素系芳香族環が結合したアルキル基の他、芳香族性複素環が結合したアルキル基も含まれる。このアラルキル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、アントラニルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジルメチル基、インダニルメチル基、インデニルメチル基等が挙げられ、好ましくは炭化水素系芳香族環が結合したアルキル基である。
　前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びアラルキル基は一または二以上の置換基（特に炭化水素基以外の置換基）を有していても良く、置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子など。好ましくは塩素原子）、水酸基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。
　Ｒ1として好ましくは、ｎ－プロピル基、イソブチル基、フェニル基、又は４－クロロフェニル基であり、更に好ましくはｎ－プロピル基、又は４－クロロフェニル基であり、特に好ましくは４－クロロフェニル基である。
　前記式（１）の化合物（ジアミド（１））は、一般に、光学純度が低く、通常はラセミ体である。前記式（２）の化合物（モノアミド（２））は、光学純度が高められており、式（２）の＊は、不斉炭素原子を示し、絶対配置はＲであってもＳであってもよい。
　前記式（１）化合物（ジアミド（１））には、上述した様に、アミダーゼ系酵素を作用させる。なお、本願明細書において、用語「酵素」には、微生物から単離されたものだけでなく、酵素タンパクを発現する微生物、酵素タンパクをコードする遺伝子を導入してなる形質転換微生物が含まれるものとする。さらには、目的の酵素活性を有する限り、これら微生物や形質転換微生物に対して、固定、破砕、乾燥等の処理を行なった処理物も含むものとする。
　なお、用語「微生物」は、菌体そのものの他、菌体を含む培養液あるいは菌体懸濁液を含む意味である。
　また、用語「処理物」には、例えば、抽出液、凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、やそれら菌体の破砕物等が含まれるものとする。さらには、目的とする不斉加水分解活性を有する酵素自体、或いは部分精製酵素であってもよい。さらにそれらは、酵素自体あるいは菌体のまま公知の手段で固定化されて用いることができる。固定化は、当業者に周知の方法（例えば架橋法、物理的吸着法、包括法等）で行うことができる。
　本明細書で後述する各微生物は、特許微生物寄託機関やその他研究機関から入手可能であり、更には、自然界から分離することもできる。例えば、ＮＢＲＣ番号で特定される微生物は、独立行政法人製品評価技術基盤機構生物遺伝資源部門、ＦＥＲＭ番号で特定される微生物は、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター、ＩＡＭ番号で特定される微生物は、東京大学分子細胞生物学研究所細胞機能情報研究センター、ＪＣＭ番号で特定される微生物は、独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンター微生物材料開発室より入手可能である。
　また、酵素反応の原料化合物（第１のルートでは、３－置換グルタル酸ジアミド（１））や酵素生産を誘導するための誘導剤を用いて集積培養することにより、目的とする微生物を自然界から分離することもできる。
　アミダーゼ系酵素を有する微生物としては、特に限定されないが、例えば、アクロモバクター（Achromobacter）属、アルカリゲネス（Alcaligenes）属、アースロバクター（Arthrobacter）属、アシネトバクター（Acinetobacter）属、セルロモナス(Cellulomonas)属、デルフチア（Delftia）属、ノカルディア（Nocardia）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ロドコッカス（Rhodococcus）属、又はステノトロホモナス（Stenotrophomonas）属からなる群から選ばれた微生物が挙げられる。
　前記微生物のうち、絶対配置がＳである３－置換グルタル酸モノアミド（２）を製造する能力を有するものとしては、例えば、アクロモバクター（Achromobacter）属、アルカリゲネス（Alcaligenes）属、アースロバクター（Arthrobacter）属、アシネトバクター（Acinetobacter）属、セルロモナス(Cellulomonas)属、デルフチア（Delftia）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、又はステノトロホモナス（Stenotrophomonas）属からなる群から選ばれた微生物が挙げられ、好ましくは、アクロモバクター　スピーシーズ（Achromobacter sp.）、アクロモバクター　キシロソキシダンス　サブスピーシーズ　デニトリフィカンス（Achromobacter xylosoxidans subsp. denitrificans）、アルカリゲネス　キシロソキシダンス　サブスピーシーズ　デニトリフィカンス（Alcaligenes xylosoxidans subsp. denitrificans）、アースロバクター　スピーシーズ（Arthrobacter sp.）、アシネトバクター　スピーシーズ（Acinetobacter sp.）、セルロモナス　フィミ(Cellulomonas fimi)、デルフチア　アシドボランス（Delftia acidovorans）、シュードモナス　スピーシーズ（Pseudomonas sp.）、又はステノトロホモナス　スピーシーズ（Stenotrophomonas sp.）等が挙げられる。より好ましくはアクロモバクター　キシロソキシダンス　サブスピーシーズ　デニトリフィカンス（Achromobacter xylosoxidans subsp. denitrificans）ＩＦＯ１５１２５、アクロモバクター　キシロソキシダンス　サブスピーシーズ　デニトリフィカンス（Achromobacter xylosoxidans subsp. denitrificans）ＩＦＯ１２６６９、セルロモナス　フィミ(Cellulomonas fimi)ＩＦＯ１５５１３、デルフチア（Delftia）ＮＢＲＣ１３５８２、デルフチア（Delftia）ＮＢＲＣ１４９５０である。
　また、前記微生物のうち、絶対配置がＲである３－置換グルタル酸モノアミド（２）を製造する能力を有するものとしては、例えば、アルカリゲネス（Alcaligenes）属、アシネトバクター（Acinetobacter）属、ノカルディア（Nocardia）属、又はロドコッカス（Rhodococcus）属からなる群から選ばれた微生物が挙げられ、好ましくは、アルカリゲネス スピーシーズ（Alcaligenes sp.）、アシネトバクター　スピーシーズ（Acinetobacter sp.）、ノカルディア　グロベルラ（Nocardia globerula）、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）、ロドコッカス　ロドクロウス（Rhodococcus rhodochrous）等が挙げられる。より好ましくはアルカリゲネス　スピーシーズ（Alcaligenes sp.）ＩＦＯ１４１３０、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＦＯ１２５３８、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＦＯ１２５３９、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＡＭ１４４０、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＡＭ１４５２、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＡＭ１４７４、ロドコッカス　エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＡＭ１２１２２、ロドコッカス　ロドクロウス（Rhodococcus rhodochrous）ＮＢＲＣ１５５６４である。
　また、前記微生物は、野生株又は変異株のいずれでもよい。あるいは細胞融合又は遺伝子操作等の遺伝学的手法により誘導される微生物も用いることができる。遺伝子操作された本酵素を生産する微生物は、例えば、ＷＯ９８／３５０２５に記載の、これらの酵素を単離及び／又は精製して酵素のアミノ酸配列の一部又は全部を決定する工程、このアミノ酸配列に基づいて酵素をコードするＤＮＡ配列を得る工程、このＤＮＡを他の微生物に導入して組換え微生物を得る工程、及びこの組換え微生物を培養して、本酵素を得る工程を含有する方法等により得ることができる。
　上記のような組換え微生物としては、前記加水分解酵素をコードするＤＮＡを有するプラスミドで形質転換された形質転換微生物が挙げられる。また、宿主微生物としてはエシェリヒア・コリ（Escherichia coli）が好ましい。
　微生物の培養培地は、その微生物が増殖し得るものである限り特に限定されない。例えば、炭素源として、グルコース、シュークロース等の糖質、エタノール、グリセロール等のアルコール類、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸及びそのエステル類、菜種油、大豆油等の油類、窒素源として、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプトン、カザミノ酸、コーンスティープリカー、ふすま、酵母エキスなど、無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸１水素カリウム、燐酸２水素カリウムなど、他の栄養源として、麦芽エキス、肉エキス等を含有する通常の液体培地を使用することができる。
　また、微生物の酵素生産を誘導するために３－置換グルタル酸ジアミド（１）や誘導剤を培地に添加してもよい。誘導剤としては、ニトリル、ラクタム化合物、アミド等が挙げられる。例えば、ニトリルとしては、アセトニトリル、イソバレロニトリル、プロピオニトリル、ピバロニトリル、ｎ－ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ｎ－カプロニトリル、３－ペンテンニトリルなどが挙げられ、ラクタム化合物としては、γ－ブチロラクタム、δ－バレロラクタム、ε－カプロラクタムなどが挙げられ、アミドとしては、クロトンアミド、ベンズアミド、プロピオンアミド、アセトアミド、ｎ－ブチルアミド、イソブチルアミド、ｎ－バレルアミド、ｎ－カプロンアミド、メタクリルアミド、フェニルアセトアミド、シクロヘキサンカルボキサミドなどが挙げられる。
　これら誘導剤の培地への添加量は０．０５質量％以上、好ましくは０．１質量％以上であり、２．０質量％以下、さらに好ましくは１．０質量％以下である。培養は好気的に行い、通常、培養時間は１～５日間程度、培地のｐＨが３～９、培養温度は１０～５０℃で行うことができる。
　本発明において、３－置換グルタル酸ジアミド（化合物（１））の立体選択的な加水分解反応は、例えば、適当な溶媒中に原料である３－置換グルタル酸ジアミド（１）、及び前記微生物の菌体又はその処理物等を添加し、ｐＨ調整下攪拌することにより行うことができる。
　反応条件は、用いる酵素、微生物又はその処理物、基質濃度等によって異なるが、通常、基質濃度は約０．１質量％以上、好ましくは１質量％以上であり、９９質量％以下、好ましくは６０質量％以下である。反応温度は、例えば、１０℃以上、好ましくは２０℃以上、さらに好ましくは３０℃以上であり、７０℃以下、好ましくは６０℃以下、さらに好ましくは５０℃以下である。反応のｐＨは、例えば、４以上、好ましくは６以上であり、１１以下、好ましくは９以下である。反応時間は１～１２０時間、好ましくは１～７２時間で行うことができる。基質は一括、又は連続的に添加して行うことができる。反応はバッチ方式又は連続方式で行うことができる。
　反応で生じた光学活性３－置換グルタル酸モノアミド（２）は、定法に従って単離することができる。具体的には例えば、加水分解反応で生じた光学活性３－置換グルタル酸モノアミド（２）を含む反応液を、酢酸エチル、トルエン等の有機溶媒で抽出し、有機溶媒を減圧下に留去すると目的物が得られる。また、反応液から微生物菌体を除去したろ液に、塩酸や硫酸等を加えて中和することにより目的物を固体として析出させ、これをろ別することによっても単離することができる。
　このようにして得られた前記式（２）で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミド（モノアミド（２））は、後続工程に使用できる十分な化学純度を有している。しかしながら、上記単離方法では光学純度を向上させることができないため、加水分解反応の立体選択性が十分でない場合は、得られた目的物を医薬中間体の原料として使用するには、更に光学純度を向上させる必要がある。例えば、上記アミダーゼ系酵素を利用した場合、モノアミド（２）の光学純度は、例えば、６０％ｅｅ以上、好ましくは６５％ｅｅ以上にすることができ、場合によっては９５％ｅｅ以上になることもあるが、９０％ｅｅ未満、特に８５％ｅｅ以下となることもある。
　１－２．光学純度向上手段
　本発明者らは、光学活性モノアミド（２）の光学純度を簡便に向上し得る方法を開発した。この方法は、種々の方法で得られる光学活性モノアミド（２）に対して、その光学純度を向上するのに使用できるが、上記第１のルートで得られる光学活性モノアミド（２）の光学純度改善に適用することができる。本発明者らが開発した方法で光学純度を向上させる場合、光学活性モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と、酸とを混合して、前記光学活性モノアミド（２）を固体として析出させればよい。
　なお、ここで言う固体とは、結晶、非晶質（アモルファス）、又はこれらの混合物を意味する。
　塩基性化合物としては、カルボン酸と塩を形成するものであれば用いることができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属の塩、アンモニア、又はトリエチルアミン等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアである。これら塩基性化合物は、単独で使用してもよく、複数を組み合わせてもよい。
　また、塩基性化合物の量は、混合液の水相が中性～塩基性となるようにする。具体的には、ｐＨ＝６以上、好ましくはｐＨ＝８以上、さらに好ましくはｐＨ＝１１以上、特にｐＨ＝１３以上になるように加える。
　水は、前記モノアミド（２）と塩基性化合物の塩が溶解する程度用いればよい。
　例えば、水は、モノアミド（２）１質量部に対して、０．５質量部以上、好ましくは１質量部以上、さらに好ましくは３質量部以上であって、５０質量部以下、好ましくは３０質量部以下、さらに好ましくは１０質量部以下程度であってもよい。
　前記有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－ε－カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　有機溶媒として好ましくは、水と相溶性のある有機溶媒である。具体的には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はアセトンである。
　前記有機溶媒の使用量は、前記モノアミド（２）１質量部に対して、例えば、０．５質量部以上、好ましくは１質量部以上、さらに好ましくは３質量部以上である。ただし有機溶媒が多すぎるとコストや収率低下の点で好ましくないため、その量は、前記モノアミド（２）１質量部に対して、例えば、５０質量部以下であり、好ましくは３０質量部以下であり、更に好ましくは２０質量部以下である。
　また有機溶媒の量は、水１００質量部に対して、例えば、１０質量部以上、好ましくは２０質量部以上、さらに好ましくは３０質量部以上であり、５００質量部以下、好ましくは３００質量部以下、さらに好ましくは２００質量部以下である。
　前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒を混合する順番は特に問うものではない。
　固体を析出させる際は、前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒を混合後、これと酸を混合する。通常、これだけで、固体を析出させることができる。
　ただし、塩基性化合物の種類や量、有機溶媒の種類等によって単に酸を混合するだけでは、固体が析出しない場合がある。このような場合は、上記基本手段を採用したうえで、さらに種々の工夫をして、固体を析出させればよい。この変更例はいずれも上記基本手段の具体例であり、例えば、以下の方法が例示できる。
（ａ）前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と酸とを混合した後、更に貧溶媒を添加することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と酸とを混合した後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｃ）前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と酸とを混合した後、冷却する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と酸とを混合した後、貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）上記（ａ）～（ｄ）で例示の貧溶媒添加、濃縮、冷却、貧溶媒置換を適宜組み合わせる方法。
　これらのうち、高光学純度の化合物を得る点で、（ａ）～（ｅ）で例示の工夫をせず、前記モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒を混合後、これと酸を混合するだけの方法が好ましい。
　更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。（ａ）、（ｄ）の方法で用いる貧溶媒としては、例えば、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、及び水等が挙げられる。
　固体を析出させる際の温度については特に制限はなく、適宜設定すればよいが、不純物の副生を少なくするため、好ましくは１００℃以下、更に好ましくは８０℃以下、特に好ましくは５０℃以下である。また前記温度は、例えば、－２０℃以上、好ましくは－１０℃以上、更に好ましくは０℃以上である。
　前記酸として具体的には、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバル酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、シュウ酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸であり、更に好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、又はメタンスルホン酸であり、特に好ましくは塩酸である。
　前記酸は、そのままで又は水溶液としたものを、モノアミド（２）、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液に添加するのが望ましい。酸の水溶液を添加する場合、酸の濃度は、例えば、１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、更に好ましくは３０質量％以上である。酸濃度の上限は特に限定されないが、例えば、６０質量％以下、好ましくは５０質量％以下、さらに好ましくは４０質量％以下である。
　上記のようにして析出した前記モノアミド（２）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体の光学純度を下げる原因となる場合は必要に応じて、更に水、又は有機溶媒と水の混合溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
　固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
　また、モノアミド（２）の光学純度をさらに向上させたい場合には、必要に応じて、上記と同様にして再びモノアミド（２）を固体として析出させるか、又は以下に挙げる方法で再度、固体を析出させれば良い。
（ｆ）前記モノアミド（２）と有機溶媒を混合後、更に水を添加することにより固体を析出させる方法。
（ｇ）前記モノアミド（２）と有機溶媒と水を混合後、更に貧溶媒を添加することにより固体を析出させる方法。
（ｈ）前記モノアミド（２）と有機溶媒と水を混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｉ）前記モノアミド（２）と有機溶媒と水を混合後、冷却する事により固体を析出させる方法。
（ｊ）前記モノアミド（２）と有機溶媒と水を混合後、貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
　また、これら（ｆ）～（ｊ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。（ｆ）～（ｊ）で用いる有機溶媒としては、前述の有機溶媒と同じものが挙げられ、（ｇ）、（ｊ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
　このようにして得られる前記モノアミド（２）の光学純度は、通常９５％ｅｅ以上であり、更には９８％ｅｅ以上のものを得ることも可能であり、特に医薬品に通常求められる９９％ｅｅ以上の光学純度を達成することが可能となった。
　なお上記ジアミド（１）は、例えば、後述する式（７）化合物（ジエステル（７））をジアミド化することで製造できる。またジエステル（７）は、例えば、下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
（式中、Ｒ1は、前記と同じ）
で表される３－置換グルタル酸をジエステル化することで製造できる。
　また上記の様にして得られたモノアミド（２）は、例えば、ホフマン転位させることによって、下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
（式中、Ｒ1及び＊は前記と同じ）
で表されるアミノカルボン酸化合物を製造できる。前記モノアミド（２）が、３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの場合、得られるアミノカルボン酸は４－アミノ－３－（４－クロロフェニル）ブタン酸（即ちバクロフェン）であって、中枢性筋弛緩作用，鎮痛作用などを有する医薬として有用である。
　２．第２のルート
　第２のルートでは、不斉有機触媒存在下、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
で表される３－置換グルタル酸無水物（３）にアルコールを作用（特に付加）させることにより、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
で表される光学活性３－置換グルタン酸モノエステル（４）を製造し、これを更にアミノリシスすることで、前記モノアミド（２）を製造する。
　前記式（３）および（４）中、Ｒ1は前記に同じである。式（３）化合物（酸無水物（３））は、一般に、光学純度が低く、通常はラセミ体である。式（４）化合物（モノエステル（４））は、光学純度が高められており、式（４）の＊は不斉炭素原子を表し、絶対配置がＲであってもＳであっても良い。
　Ｒ2は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、または炭素数７～１５のアラルキル基を示す。前記アルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であっても良く、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。前記アルケニル基には、プロペニル基、ブテニル基等が含まれる。前記アラルキル基としては、ベンジル基、１－フェネチル基等が例示できる。前記アルキル基、アルケニル基、及びアラルキル基は一または二以上の置換基（特に炭化水素基以外の置換基）を有していても良く、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基等が挙げられる。
　Ｒ2として好ましくはメチル基、エチル基、又はベンジル基であり、更に好ましくはメチル基、又はエチル基であり、特にメチル基である。
　なお酸無水物（３）とアルコールとを作用させてモノエステル（４）を製造する場合、Ｒ2は、このアルコールからＯＨを除いた残基に相当する。
　前記不斉有機触媒としては、特に限定されないが、具体的には例えば、特開２００７－１１９４５２号公報に記載の光学活性Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル－１，２－ジフェニル－１，２－エタンジアミン、光学活性Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニル－１，２－ジフェニル－１，２－エタンジアミン等の１，２－ジフェニル－１，２－エタンジアミン誘導体；Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，８（７），１３５１－１３５４．に記載の光学活性テトラミゾール誘導体；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００，１２２，９５４２－９５４３．、特表２００７－５３１７０４等に記載のキニン、キニジン、（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ、（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）2ＰＹＲ、（ＤＨＱＤ）2ＰＹＲ、（ＤＨＱ）2ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）2ＡＱＮ、ＤＨＱ－ＣＬＢ、ＤＨＱＤ－ＣＬＢ、ＤＨＱ－ＭＥＱ、ＤＨＱＤ－ＭＥＱ、ＤＨＱ－ＡＱＮ、ＤＨＱＤ－ＡＱＮ、ＤＨＱ－ＰＨＮ、ＤＨＱＤ－ＰＨＮ等のシンコナアルカロイド誘導体；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，７３，２４５４－２４５７．に記載のチオウレア誘導体；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００８，４７，７８２２－７８７５．に記載のキニジン、又はキニンから誘導される下記式（５）または（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
で表される化合物などが挙げられる。
　これらのうち、好ましくは光学活性３級アミンであり、より好ましくは下記式（８）で示されるアミン単位を有している。式（８）のアミン単位を有する化合物として好ましくは、（ＤＨＱ）2ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）2ＡＱＮ、化合物（５）又は化合物（６）であり、更に好ましくは化合物（５）又は化合物（６）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
（式中、＊は不斉炭素原子を示す）
　前記不斉有機触媒の使用量は、特に制限されないが、コスト面を考慮すると少ないほど好ましい。前記使用量は、前記酸無水物（３）１モルに対して、好ましくは５モル以下、更に好ましくは１モル以下、特に好ましくは０．２モル以下である。また不斉有機触媒の使用量は、酸無水物（３）１モルに対して、例えば、０．０００１モル以上、好ましくは０．００１モル以上、更に好ましくは０．０１モル以上、特に好ましくは０．１モル以上である。
　前記アルコールとしては例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、アリルアルコール、ブテノール、ベンジルアルコール、１－フェネチルアルコール等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、ベンジルアルコールであり、更に好ましくはメタノール、エタノールなど、特にメタノールである。
　前記アルコールは、多すぎると立体選択性の低下に繋がる。アルコールの量は、酸無水物（３）１モルに対し、例えば、３０モル以下、好ましくは２０モル以下であり、更に好ましくは１０モル以下である。なおアルコールの量は、酸無水物（３）１モルに対して、例えば、１モル以上であり、好ましくは３モル以上であり、さらに好ましくは５モル以上である。
　酸無水物（３）とアルコールとは、溶媒中で反応させるのが推奨される。この溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、上記第１のルートの「１－２．光学純度向上手段」で例示の有機溶媒のうちアルコール系溶媒を除いたものが挙げられる。
　好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、又はヘキサンである。特に好ましくはテトラヒドロフラン、又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。
　これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記酸無水物（３）１質量部に対して好ましくは１００質量部以下であり、更に好ましくは５０質量部以下である。
　本工程の反応温度は、立体選択性と反応速度を両立できる範囲で選択するのが望ましい。反応温度は、好ましくは－８０℃以上、更に好ましくは－５０℃以上、特に好ましくは－２０℃以上である。またこの反応温度は、好ましくは５０℃以下、更に好ましくは３０℃以下、特に好ましくは１０℃以下である。
　反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは１００時間以内であり、更に好ましくは１～５０時間である。
　本反応の試剤の添加順序は特に制限されないが、好ましくは前記酸無水物（３）、不斉有機触媒、溶媒からなる溶液にアルコールを添加するとよい。
　反応後は、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応液から減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去すると目的物が得られる。また反応液に塩酸、硝酸等の酸を添加してから有機溶媒で抽出することでも目的物が得られる。このようにして得られた前記モノエステル（４）は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
　この様にして得られるモノエステル（４）をアミノリシスすることで、モノアミド（２）を製造できる。このアミノリシスは、例えば、モノエステル（４）をアンモニア水で処理することで容易に行うことができる。前記アンモニア水は、市販されている２５～３０質量％のものを用いてもよく、アンモニアガスを水に吹き込むことにより任意の濃度、例えば３０質量％以上の濃度に調整したものを用いてもよい。
　前記アンモニアの使用量としては、前記モノエステル（４）１モルに対し、好ましくは１モル以上であり、より好ましくは５モル以上、特に好ましくは１０モル以上である。またアンモニアは、モノエステル（４）１モルに対して、１００モル以下、さらに好ましくは５０モル以下、特に好ましくは３０モル以下である。
　本アミノリシス反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、上記第１のルートの「１－２．光学純度向上手段」で例示の有機溶媒や水が挙げられる。
　好ましくは、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、アセトン、又はアセトニトリルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記モノエステル（４）１質量部に対して、好ましくは５０質量部以下であり、より好ましくは２０質量部以下である。
　本アミノリシス工程の反応温度は、反応速度の観点から、例えば、－３０℃以上、好ましくは－１０℃以上である。またこの反応温度は、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下である。
　反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは１００時間以内であり、更に好ましくは１～５０時間である。
　本アミノリシス工程で、前記モノエステル（４）、アンモニア水、溶媒の添加順序は特に制限されない。
　反応後は、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応液から減圧加熱等の操作によりアンモニアと反応溶媒を留去してもよい。または反応液を有機層と水層とに分離して、有機層を除去してもよい。反応溶媒の留去、または有機層の除去の後は、塩酸、硫酸等の酸を添加して中和することにより目的物を固体として析出させ、これをろ別することによりモノアミド（２）を単離することができる。
　このようにして得られたモノアミド（２）は後続工程に使用できる十分な化学純度を有している。また酸無水物（３）からの収率も高く、例えば、５５％以上、好ましくは６０％以上である。加えて光学純度も十分に高く、例えば、９０％ｅｅ以上とすることもできる。モノアミド（２）の光学純度をさらに向上させる場合、第１のルートで説明した光学純度向上手段を適用してもよい。
　なお上記酸無水物（３）は、例えば、上記式（９）化合物（ジカルボン酸（９））を無水化することで製造できる。また上記の様にして得られたモノアミド（２）からは、第１のルートの場合と同様に、式（１０）化合物（アミノカルボン酸（１０）を製造できる。
３．第３のルート
　第３のルートでは、下記式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記に同じ）
で表される３－置換グルタル酸ジエステルに不斉加水分解活性を有する酵素（以下、エステラーゼ系酵素という）を作用させることにより、前記モノエステル（４）を製造し、更にアミノリシスすることよって、前記モノアミド（２）を製造する。なお式（７）の化合物（ジエステル（７））は、一般に、光学純度が低く、通常はラセミ体である。
　前記エステラーゼ系酵素は、当該活性がある限りにおいては特に限定されず、リパーゼも含む。前記リパーゼとしては、α－ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ、リパーゼＳＰ５２６、リパーゼＳＰ５２４、Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ　Ａ、プロテアーゼＳＰ５３９、リパーゼＳＰ５２５、リパーゼＤアマノ、ＣＡＬ－Ｂ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５等が挙げられる。リパーゼ以外のエステラーゼとしては、ブタ肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）が挙げられる。特に好ましいエステラーゼ系酵素は、リパーゼ、特にＣＡＬ－Ｂ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５である。
　前記エステラーゼ（好ましくはリパーゼ）は、固定化されているのが好ましい。
　前記エステラーゼ系酵素の使用量は、前記ジエステル（７）１質量部に対して、例えば、１０質量部以下であり、更に好ましくは１質量部以下である。
　本反応の溶媒としては水を用いる。
　水の使用量としては特に制限はなく、前記ジエステル（７）１質量部に対して、好ましくは１００質量部以下、より好ましくは１～１０質量部である。
　また、本エステル加水分解反応には原料である前記ジエステル（７）の溶解度を高めて反応を加速する目的で更に有機溶媒を添加してもよい。
　前記有機溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、上記第１のルートの「１－２．光学純度向上手段」で例示の有機溶媒と同様の溶媒が例示できる。
　好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒であり、より好ましくはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、アセトン、又はアセトニトリルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　有機溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記ジエステル（７）１質量部に対して好ましくは５０質量部以下であり、より好ましくは２０質量部以下である。
　本エステル加水分解工程の反応温度としては、立体選択性と反応速度を両立できる範囲で選択するのが望ましい。反応温度は、好ましくは１０℃以上、より好ましくは２０℃以上、更に好ましくは４０℃以上である。またこの反応温度は、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下、更に好ましくは５５℃以下である。
　反応ｐＨも、立体選択性と反応速度を両立できる範囲で選択するのが望ましい。ｐＨは、好ましくは４以上、更に好ましくは５以上、特に好ましくは６以上である。また前記ｐＨは、好ましくは１１以下、更に好ましくは１０以下、特に好ましくは９以下である。
　反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、好ましくは１００時間以内であり、更に好ましくは１～５０時間である。
　本エステル加水分解反応では、前記ジエステル（７）、エステラーゼ系酵素、溶媒（水及び有機溶媒）の添加順序は特に制限されない。
　反応後は、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応液に塩酸、硫酸等の酸を添加して中和することにより目的物を固体として析出させ、これをろ別することにより単離することができる。エステラーゼ系酵素として微生物処理物や固定化酵素等を用いた場合には、好ましくは、反応終了後の反応液からエステラーゼ活性を有する微生物処理物や固定化酵素等をろ別し、次工程の原料として使用するのがよい。
　このようにして得られた前記モノエステル（４）は、第２のルートと同様にして更にアミノリシスすることにより、前記モノアミド（２）を製造できる。このモノアミド（２）、ジエステル（７）からの収率も高く、例えば、５５％以上、好ましくは６０％以上、さらに好ましくは７０％以上である。加えて光学純度も十分に高く、例えば、９０％ｅｅ以上、好ましくは９３％ｅｅ以上、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上とすることもできる。モノアミド（２）の光学純度をさらに向上させる場合、第１のルートで説明した光学純度向上手段を適用してもよい。
　なお前記ジエステル（７）は、例えば、上記ジカルボン酸（９）をジエステル化することで製造できる。また上記の様にして得られたモノアミド（２）からは、第１のルートの場合と同様に、アミノカルボン酸（１０）を製造できる。
　以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
　参考例１：３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジアミドの合成
　３－（４－クロロフェニル）グルタル酸（ラセミ体、１０．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（１２．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去することにより、３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジメチルの白色固体（１１．１ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を得た。
　上記の３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジメチルの固体（８．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を容量２００ｍＬの耐圧容器に入れ、アンモニア／メタノール溶液（８０ｇ、８００ｍｍｏｌ）を加えた後、密閉して８０℃に加熱した。
　３日間攪拌した後、内容物を途中まで濃縮し、析出した固体を濾別した。濾別した固体を減圧下にて乾燥することにより、３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジアミドの白色固体（６．５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を得た。
　参考例２：３－ｎ－プロピルグルタル酸ジアミドの合成
　３－ｎ－プロピルグルタル酸（ラセミ体、８．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（１３．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去することにより、３－ｎ－プロピルグルタル酸ジメチルの油状物（９．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を得た。
　上記の３－ｎ－プロピルグルタル酸ジメチルの油状物（９．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を容量２００ｍＬの耐圧容器に入れ、アンモニア／メタノール溶液（９０ｇ、９００ｍｍｏｌ）を加えた後、密閉して８０℃に加熱した。
　５日間攪拌した後、内容物を途中まで濃縮し、析出した固体を濾別した。濾別した固体を減圧下にて乾燥することにより、３－ｎ－プロピルグルタル酸ジアミドの固体（２．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を得た。
　参考例３：３－プロピルグルタル酸ジアミドの立体選択的加水分解
　表１に示した各微生物を、滅菌した８ｍｌの培地（グリセロール１．０％、ペプトン０．５％、モルトエキス０．３％、イーストエキス０．３％、ε－カプロラクタム０．１％、ｐＨ７．０）に植菌して、試験管内で３０℃で７２時間、振とう培養した。培養終了後、遠心分離により菌体を集め、２ｍｌの１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁した。
　この菌体懸濁液１ｍｌと、参考例２で得られた基質：３－ｎ－プロピルグルタル酸ジアミド２ｍｇを混合し、３０℃にて２４時間振とうして、３－ｎ－プロピルグルタル酸モノアミドを生成した。反応終了後、遠心分離にて固形物を除去し、反応液中の原料基質及び生成物を高速液体クロマトグラフィーにて分析することにより、変換率（％）を求めた。
　さらに、反応生成物を、フェナシルブロマイドで処理することによって得られる誘導体を高速液体クロマトグラフィーにて分析することにより、光学純度（％ｅｅ）を求めた。
　その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　なお表１及び表２の変換率及び光学純度は、以下の測定方法で取得した量を用いて以下の式に従って算出した値である。
　変換率（％）＝生成物量／（原料基質量＋生成物量）×１００
　光学純度（％ｅｅ）＝（Ａ－Ｂ）／（Ａ＋Ｂ）×１００　（Ａ及びＢは対応する鏡像異性体量を表し、Ａ＞Ｂである）
　＜高速液体クロマトグラフィー分析条件＞
［変換率の分析］
　カラム：５Ｃ１８－ＡＲＩＩ（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、ナカライテスク社製）
　溶離液（表１の場合）：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝８／２（質量比）
　溶離液（表２の場合）：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝７／３（質量比）
　流速：１．０ｍｌ／分
　カラム温度：３０℃
　測定波長：２１０ｎｍ
　［光学純度の分析］
　カラム（表１の場合）：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－ＲＨ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、ダイセル化学社製）
　カラム（表２の場合）：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ　ＯＡ－７０００（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、住化分析センター社製）
　溶離液（表１の場合）：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝１／１（質量比）
　溶離液（表２の場合）：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝８／２（質量比）
　流速：０．５ｍｌ／分
　カラム温度：室温
　測定波長：２１０ｎｍ
　参考例４：３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジアミドの立体選択的加水分解
　表２に示した各微生物を、滅菌した８ｍｌの培地（グリセロール１．０％、ペプトン０．５％、モルトエキス０．３％、イーストエキス０．３％、ε－カプロラクタム０．１％、ｐＨ７．０）に植菌して、試験管内で３０℃で７２時間、振とう培養した。培養終了後、遠心分離により菌体を集め、２ｍｌの１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁した。
　この菌体懸濁液１ｍｌと、参考例１に記載した方法で合成した基質３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジアミド２ｍｇを混合し、３０℃にて２４時間振とうして、３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドを生成した。反応終了後、遠心分離にて固形物を除去し、反応液中の原料基質及び生成物を高速液体クロマトグラフィーにて分析することにより、変換率（％）及び光学純度（％ｅｅ）を求めた。
　その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　実施例１：メタノールと水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４９ｇ（光学純度：９０．５％ｅｅ。参考例４で得られたモノアミドと、ラセミ体のモノアミドとを混合して調製。）を含むｐＨ１３．４の水溶液５．０ｇとし、これにメタノール５．０ｇを添加した。その後、これに濃塩酸をｐＨ２．３になるまでゆっくり添加した。添加するにつれて３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．２５ｇを得た（収率：５１％、光学純度：９９．６％ｅｅ）。
　実施例２－１：イソプロパノールと水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４９ｇ（光学純度：９０．５％ｅｅ）を含むｐＨ１３．４の水溶液５．０ｇとし、これにイソプロパノール２．０ｇを添加した。その後、これに濃塩酸をｐＨ１．８となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．３５ｇを得た（収率：７１％、光学純度：９９．５％ｅｅ）。
　実施例２－２：イソプロパノールと水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４９ｇ（光学純度：９０．５％ｅｅ）を含むｐＨ１３．４の水溶液５．０ｇとし、これにイソプロパノール５．０ｇを添加した。その後、これに濃塩酸をｐＨ２．５となるまでゆっくり添加した。その後、水２０．０ｇをゆっくり添加した。水の添加と共に（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．３５ｇを得た（収率：７１％、光学純度：９９．８％ｅｅ）。
　実施例３：テトラヒドロフランと水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４６ｇ（光学純度：９０．４％ｅｅ）を含むｐＨ１４．２の水溶液５．０ｇとし、これにテトラヒドロフラン１．５ｇを添加した。その後、これに濃塩酸をｐＨ１．６となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．２６ｇを得た（収率：５７％、光学純度：９９．５％ｅｅ）。
　実施例４：アセトニトリルと水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４６ｇ（光学純度：９０．４％ｅｅ）を含むｐＨ１４．２の水溶液５．０ｇとし、これにアセトニトリル１．５ｇを添加した。その後、これに濃塩酸をｐＨ１．５となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．３８ｇを得た（収率：８３％、光学純度：９８．２％ｅｅ）。
　実施例５：アセトンと水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４６ｇ（光学純度：９０．４％ｅｅ）を含むｐＨ１４．２の水溶液５．０ｇとし、これにアセトン１．５ｇを添加した。その後、これに濃塩酸をｐＨ１．３となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．３８ｇを得た（収率：８３％、光学純度：９７．６％ｅｅ）。
　比較例１：水による３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの晶析
　３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド０．４６ｇ（光学純度：９０．４％ｅｅ）を含むｐＨ１４．２の水溶液５．０ｇとし、これに濃塩酸をｐＨ１．４となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体０．４１ｇを得た（収率：８９％、光学純度：９１．０％ｅｅ）。
　実施例６：３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの合成（第２のルート）
　３－（４－クロロフェニル）グルタル酸無水物（１５１ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させ、前記式（５）で表される触媒（４０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた後、－２０℃に冷却した。更に、メタノール（２１４ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加して、２２時間攪拌した。室温まで昇温し、濃塩酸、水（５ｍｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を加えた後、水層を除去した。得られた有機層に２８％アンモニア水（１．１３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌した。有機層を除去した後、濃塩酸を添加することで、固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体１１２．５ｍｇを得た（収率：７０％、光学純度：９２．０％ｅｅ）。
　その後、当該（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド固体８０．０ｍｇを３０％水酸化ナトリウム水溶液０．８０ｇに溶解させ、イソプロパノール０．２４ｇを添加した後、濃塩酸をｐＨ１．８となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体６５．０ｍｇを得た（収率：８１％、光学純度：９９．５％ｅｅ）。
　実施例７：３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの合成（第３のルート）
　３－（４－クロロフェニル）グルタル酸ジメチルエステル（１５．０ｇ、０．０５５４ｍｏｌ）に、水（１５０ｍｌ）と固定化酵素であるＮｏｖｏｚｙｍ４３５（１．５ｇ）を加えて５０℃に昇温した。３０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ＝７とした後、ｐＨ＝７に維持しながら２４時間攪拌した。濾過により固定化酵素を除去した後、濃塩酸にてｐＨ＝２としてトルエンにて抽出した。得られた有機層に２８％アンモニア水（６７．３ｇ、１．１１ｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌した。有機層を除去した後、濃塩酸を添加することで、固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体９．７３ｇを得た（収率：７３％、光学純度：９６．３％ｅｅ）。
　更に、上記（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミド固体８．００ｇを水酸化ナトリウム水溶液８０．０ｇに溶解させ、イソプロパノール１６．０ｇを添加した後、これに濃塩酸をｐＨ２．０となるまでゆっくり添加した。添加するにつれて、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの固体が析出した。１時間熟成後、析出した固体を濾別して、減圧下にて乾燥することにより、（Ｒ）－３－（４－クロロフェニル）グルタル酸モノアミドの白色固体７．０３ｇを得た（収率：８８％、光学純度：９９．６％ｅｅ）。
　本発明によれば、高光学純度の高い光学活性３－置換グルタル酸モノアミドが得られる。この光学活性３－置換グルタル酸モノアミドは、医薬品中間体として有用である。

Claims (15)

  1. 　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、＊は不斉炭素原子を示す。式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。）
    で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミド、塩基性化合物、水、および有機溶媒の混合液と、酸とを混合することにより、前記光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを析出させることを特徴とする、光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
  2. 　Ｒ1がｎ－プロピル基、又は４－クロロフェニル基である、請求項１に記載の製造法。
  3. 　前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびアセトンからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載の製造法。
  4. 　有機溶媒の量が、光学活性３－置換グルタル酸モノアミド１質量部に対して、０．５～５０質量部である請求項１～３のいずれかに記載の製造法。
  5. 　前記塩基性化合物が、アルカリ金属の塩、アンモニア、及びトリエチルアミンから選択される少なくとも１つである請求項１～４のいずれかに記載の製造法。
  6. 　前記混合液のｐＨが６以上である請求項１～５のいずれかに記載の製造法。
  7. 　不斉有機触媒存在下、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。）
    で表される３－置換グルタル酸無水物とアルコールを作用させることにより、下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、＊は不斉炭素原子を示す。Ｒ1は前記に同じである。Ｒ2は前記アルコールからＯＨ基を除いた残基であって、置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～８のアルケニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７～１５のアラルキル基を示す。）
    で表される光学活性３－置換グルタル酸モノエステルを製造し、続いてアミノリシスすることを特徴とする、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒ1、＊は前記に同じである。）
    で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
  8. 　前記不斉有機触媒が、光学活性３級アミン化合物である請求項７に記載の製造法。
  9. 　前記不斉有機触媒が、下記式（５）又は下記式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    で表される化合物である、請求項７に記載の製造法。
  10. 　前記アルコールがメタノール、エタノール、またはベンジルアルコールである、請求項７～９のいずれかに記載の製造法。
  11. 　下記式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    （式中、Ｒ1は炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数２～８のアルキニル基、炭素数４～２０のアリール基、または炭素数５～２０のアラルキル基を示し、これらアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、またはアラルキル基は、置換基を有していてもよい。Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～８のアルケニル基、または置換基を有していてもよい炭素数７～１５のアラルキル基を示す。）
    で表される３－置換グルタル酸ジエステルに、不斉加水分解活性を有する酵素を作用させることにより、下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    （式中、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ1、Ｒ2は前記に同じである。）
    で表される光学活性３－置換グルタル酸モノエステルを製造し、更にアミノリシスすることを特徴とする、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    （式中、Ｒ1、＊は前記に同じである。）
    で表される光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
  12. 　前記不斉加水分解活性を有する酵素が固定化リパーゼである、請求項１１に記載の製造法。
  13. 　前記不斉加水分解活性を有する酵素がＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５である、請求項１１に記載の製造法。
  14. 　Ｒ2がメチル基またはエチル基である、請求項１１～１３のいずれかに記載の製造法。
  15. 　請求項７～１４のいずれかに記載の製造法で得られた光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを、塩基性化合物、水及び有機溶媒と混合して溶液とし、次いで酸を混合することで、前記光学活性３－置換グルタル酸モノアミドを析出させることを特徴とする光学活性３－置換グルタル酸モノアミドの製造法。
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