CN102686558A - 光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过将下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺、碱性化合物、水和有机溶剂的混合液与酸混合，使所述光学活性3-取代戊二酸单酰胺析出。在式(2)中，*代表不对称碳原子，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基。

Description

光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药品中间体而有用的高光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法。
背景技术
作为光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，已知有例如下述方法。
光学拆分法：利用光学活性甲基苄基胺、光学活性苯基乙基胺等对3-取代戊二酸单酰胺的消旋体进行处理，以形成非对映性的盐，并使它们分别结晶，从而对上述消旋体进行光学拆分的方法(专利文献1、非专利文献1等)。
腈水合酶法：利用腈水合酶使3-取代戊二腈的一个腈基发生不对称水解，使1)所得单腈一元羧酸发生Curtius重排、随后发生酸解，或者，使2)单腈羧酸的腈基水解、随后发生Hoffmann重排的方法(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第97/22578号
非专利文献
非专利文献1：Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 2,1997(4),763-768
非专利文献2：Tetrahedron Asymmetry 2001,12,3367-3373
发明内容
发明要解决的问题
然而，就光学拆分法而言，由于要对消旋体进行光学拆分，因此在理论上无法实现50%以上的收率。另外，由于使用光学活性胺作为光学拆分剂，因此其光学纯度提高方法也较为繁琐。
另一方面，就腈水合酶法而言，虽然无须弃掉其中的一种光学异构体，但不对称水解的收率为67%左右、Curtius重排、酸解的收率分别为43%、78%，因此三个工序的总收率较低，为22%。另外，对于在不对称水解后进行腈基的酸解、Hoffmann重排的情况而言，由于其各自的收率为79%、71%，因此三个工序的总收率较低，为38%左右。另外，在不对称水解的立体选择性方面也存在改善的余地。此外，作为医药中间体的原料使用时，需要进一步进行纯化。
如上所述，目前已知的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法在收率方面及品质方面，并不是有利于工业生产的方法。
此外，也尚未知用以提高光学活性3-取代戊二酸单酰胺的光学纯度的简便方法。例如，即使将光学活性3-取代戊二酸单酰胺溶解于碱性水溶液中，加酸以使3-取代戊二酸单酰胺析出，也无法充分地提高其光学纯度。亟待出现一种用以提高光学活性3-取代戊二酸单酰胺的光学纯度的简便方法。
本发明的目的之一在于提供一种可用于简便地提高光学活性3-取代戊二酸单酰胺的光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法。
本发明的另一目的在于提供一种以高收率制造高光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的方法，所述高光学纯度的光学活性3-取代戊二酸单酰胺作为医药品中间体而有用。
解决问题的方法
即，本发明如下所述。
[1]光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过将下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合，使上述光学活性3-取代戊二酸单酰胺析出。
Figure BDA00001795841600021
(式(2)中，*代表不对称碳原子。式中，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基。)
[2][1]所述的制造方法，其中，R1为正丙基或4-氯苯基。
[3][1]或[2]所述的制造方法，其中，上述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈及丙酮中的至少一种。
[4][1]~[3]中任一项所述的制造方法，其中，相对于光学活性3-取代戊二酸单酰胺1质量份，有机溶剂的量为0.5~50质量份。
[5][1]～[4]中任一项所述的制造方法，其中，上述碱性化合物为选自碱金属的盐、氨及三乙胺中的至少一种。
[6][1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，上述混合液的pH为6以上。
[7]光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过在不对称有机催化剂的存在下，使下述式(3)表示的3-取代戊二酸酐与醇作用，来制造下述式(4)表示的光学活性3-取代戊二酸单酯，然后再进行氨解。
Figure BDA00001795841600031
(式(3)中，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基。)
Figure BDA00001795841600032
(式(4)中，*代表不对称碳原子。R1同上。R2为从上述醇上除去OH基后的残基，代表任选具有取代基的碳原子数为1~8的烷基、任选具有取代基的碳原子数为2~8的烯基、或任选具有取代基的碳原子数为7~15的芳烷基。)
Figure BDA00001795841600033
(式(2)中，R1、*同上。)
[8][7]所述的制造方法，其中，上述不对称有机催化剂为光学活性叔胺化合物。
[9][7]所述的制造方法，其中，上述不对称有机催化剂为下述式(5)或下述式(6)表示的化合物，
Figure BDA00001795841600041
[10][7]~[9]中任一项所述的制造方法，其中，上述醇为甲醇、乙醇或苄醇。
[11]下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过使下述式(7)表示的3-取代戊二酸二酯与具有不对称水解活性的酶作用，来制造下述式(4)表示的光学活性3-取代戊二酸单酯，然后再进行氨解。
(式(7)中，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基、或芳烷基任选具有取代基。R2代表任选具有取代基的碳原子数为1~8的烷基、任选具有取代基的碳原子数为2~8的烯基、或任选具有取代基的碳原子数为7~15的芳烷基。)
Figure BDA00001795841600043
(式(4)中，*代表不对称碳原子。R1、R2同上。)
(式(2)中，R1、*同上。)
[12][11]所述的制造方法，其中，上述具有不对称水解活性的酶为固定化脂肪酶。
[13][11]所述的制造方法，其中，上述具有不对称水解活性的酶为Novozyme 435。
[14][11]~[13]中任一项所述的制造方法，其中，R2为甲基或乙基。
[15]光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：通过将按照[7]~[14]中任一项的制造方法得到的光学活性3-取代戊二酸单酰胺与碱性化合物、水及有机溶剂混合而得到溶液，然后再混合酸，从而使上述光学活性3-取代戊二酸单酰胺析出。
发明的效果
根据本发明，仅通过将光学活性3-取代戊二酸单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合，即可简便地提高所析出的上述单酰胺(2)的光学纯度。
另外，根据本发明，通过在不对称催化剂的存在下使3-取代戊二酸酐(3)与醇作用、或使3-取代戊二酸二酯(7)与规定的酶作用，来制造3-取代戊二酸单酯(4)，并对该3-取代戊二酸单酯(4)进行氨解，由此，能够以高收率制造出具有高的光学纯度的3-取代戊二酸单酰胺(2)。
具体实施方式
作为光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，可列举例如下述3种途径。
1.第1途径
1-1.不对称水解
在第1途径中，通过使下述式(1)表示的3-取代戊二酰胺(1)与具有不对称水解活性的酶(以下称为酰胺酶类酶)作用，来制造下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺(2)。
Figure BDA00001795841600051
Figure BDA00001795841600061
上述式(1)、(2)中，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基。上述烷基可以为直链状，也可以为支链状，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作为上述烯基，可列举：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。上述炔基包括例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。上述芳基只要具有芳香族环即可，除了烃类芳香族环以外，也包含芳香族性杂环。作为该芳基，可列举例如：苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、茚基等，优选芳香族环。上述芳烷基只要是在烷基上键合有芳香族环的基团即可，除了键合有烃类芳香族环的烷基以外，也包含键合有芳香族性杂环的烷基。作为该芳烷基，可列举苄基、萘基甲基、蒽基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、茚满基甲基、茚基甲基等，优选键合有烃类芳香族环的烷基。
上述烷基、烯基、炔基、芳基及芳烷基也可以具有一个或两个以上取代基(特别是烃基以外的取代基)，作为取代基，可列举卤原子(氟原子、氯原子、溴原子等。优选为氯原子)、羟基、氨基、硝基等。
作为R1，优选正丙基、异丁基、苯基或4-氯苯基，更优选正丙基或4-氯苯基，特别优选4-氯苯基。
上述式(1)的化合物(二酰胺(1))的光学纯度通常较低，通常为消旋体。上述式(2)的化合物(单酰胺(2))的光学纯度得到提高，式(2)的*代表不对称碳原子，其绝对构型可以是R构型，也可以是S构型。
如上所述，使上述式(1)的化合物(二酰胺(1))与酰胺酶类酶作用。需要说明的是，在本申请说明书中，用语“酶”不仅包括从微生物中分离出的酶，还包括表达酶蛋白的微生物、导入编码酶蛋白的基因而形成的转化微生物。此外，在具有目标酶活性的范围内，还包括对上述微生物或转化微生物进行固定、破碎、干燥等处理而得到的处理物。
需要说明的是，用语“微生物”除了菌体本身以外，其含义中还包括包含菌体的培养液或菌体悬浮液。
另外，用语“处理物”包括例如提取液、冷冻干燥菌体、丙酮干燥菌体、及这些菌体的破碎物等。此外，也可以是作为目标的具有不对称水解活性的酶本身、或部分纯化的酶。进一步，可以利用公知的方法对酶本身或直接对菌体进行固定化后使用。固定化可通过本领域技术人员公知的方法(例如交联法、物理吸附法、包埋法(包括法)等)进行。
本说明书中后述的各微生物可由专利微生物保藏机构或其它研究机构获取，另外，也可以从自然界中分离得到。例如，以NBRC编号的特定的微生物可以由独立行政法人制品评价技术基础机构生物遗传资源部门获取；以FERM编号特定的微生物可以由独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心获取；以IAM编号的特定的微生物可以由东京大学分子细胞生物学研究所细胞机能信息研究中心获取；以JCM编号的特定的微生物可以由独立行政法人理化学研究所生物资源中心微生物材料开发室获取。
另外，也可以通过使用酶反应的原料化合物(在第1途径中为3-取代戊二酰胺(1))、或者用于诱导酶生产的诱导剂进行富集培养，从而将目标微生物从自然界中分离。
作为具有酰胺酶类酶的微生物，并无特殊限制，可列举例如选自下组中的微生物：无色杆菌属（Achromobacter）、产碱菌属（Alcaligenes）、节杆菌属（Arthrobacter）、不动杆菌属（Acinetobacter）、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、戴尔福特菌属(Delftia）、诺卡氏菌属(Nocardia)、假单胞菌属（Pseudomonas）、红球菌属（Rhodococcus）、或寡养单胞菌属（Stenotrophomonas）。
作为上述微生物中具有制造绝对构型为S构型的3-取代戊二酸单酰胺(2)的能力的微生物，可列举例如选自下组中的微生物：无色杆菌属（Achromobacter）、产碱菌属（Alcaligenes）、节杆菌属（Arthrobacter）、不动杆菌属（Acinetobacter）、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、戴尔福特菌属（Delftia）、假单胞菌属（Pseudomonas）、或寡养单胞菌属（Stenotrophomonas），优选列举：无色杆菌属菌种(Achromobacter sp.)、木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidanssubsp.denitrificans)、木糖氧化产碱菌反硝化亚种(Alcaligenes xylosoxidanssubsp.denitrificans)、节杆菌属菌种(Arthrobacter sp.)、不动杆菌属菌种(Acinetobacter sp.)、粪肥纤维单胞菌(Cellulomonas fimi)、食酸戴尔福特菌（Delftia acidovorans）、假单胞菌属菌种(Pseudomonas sp.)、或者寡养单胞菌属菌种(Stenotrophomonas sp.)等。更优选：木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidans subsp.denitrificans)IFO15125、木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidans subsp.dnitrificans)IFO12669、粪肥纤维单胞菌(Cellulomonas fimi)IFO15513、戴尔福特菌属(Delftia)NBRC13582、戴尔福特菌属(Delftia)NBRC14950。
此外，作为上述微生物中具有制造绝对构型为R构型的3-取代戊二酸单酰胺(2)的能力的微生物，可列举例如选自下组中的微生物：产碱菌属（Alcaligenes）、不动杆菌属（Acinetobacter）、诺卡氏菌属(Nocardia)、或红球菌属（Rhodococcus），优选列举：产碱菌属菌种(Alcaligenes sp.)、不动杆菌属菌种(Acinetobacter sp.)、球形诺卡氏菌（Nocardia globerula）、红串红球菌（Rhodococcus erythropolis）、紫红红球菌（Rhodococcus rhodochrous）等。更优选：产碱菌属菌种(Alcaligenes sp.)IFO14130、红串红球菌（Rhodococcus erythropolis）IFO12538、红串红球菌（Rhodococcuserythropolis）IFO12539、红串红球菌（Rhodococcus erythropolis）IAM1440、红串红球菌（Rhodococcus erythropolis）IAM1452、红串红球菌（Rhodococcuserythropolis）IAM1474、红串红球菌（Rhodococcus erythropolis）IAM12122、紫红红球菌（Rhodococcus rhodochrous）NBRC15564。
此外，上述微生物可以是野生株或变异株。或者，也可以使用通过细胞融合或基因操作等遗传学方法诱导的微生物。作为用以生产经过基因操作的本酶的微生物，可通过例如WO98/35025中记载的下述方法等获得，该方法包括下述工序：对这些酶进行分离和/或纯化，以确定酶的部分或全部氨基酸序列的工序；基于该氨基酸序列得到编码酶的DNA序列的工序；将该DNA导入到其它微生物中，得到重组微生物的工序；以及，培养该重组微生物，以获得本酶的工序。
作为如上所述的重组微生物，可列举由具有编码上述水解酶的DNA的质粒转化而来的转化微生物。此外，作为宿主微生物，优选大肠杆菌(Escherichia coli)。
作为微生物的培养基，只要是能够使该微生物增殖的培养基即可，并无特殊限制。可使用例如含有:作为碳源的葡萄糖、蔗糖等糖质，乙醇、丙三醇等醇类，油酸、硬脂酸等脂肪酸及其酯类，菜籽油、大豆油等油类；作为氮源的硫酸铵、硝酸钠、胨、酪蛋白氨基酸、玉米浸渍液、糠、酵母提取物等；作为无机盐类的硫酸镁、氯化钠、碳酸钙、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾等；作为其它营养源的麦芽提取物、肉提取物等的常规的液体培养基。
另外，为了诱导微生物的酶生产，也可以向培养基中添加3-取代戊二酰胺(1)、诱导剂。作为诱导剂，可列举腈、内酰胺化合物、酰胺等。例如，作为腈，可列举乙腈、异戊腈、丙腈、新戊腈、正丁腈、异丁腈、正己腈、3-戊烯腈等；作为内酰胺化合物，可列举γ-丁内酰胺、δ-戊内酰胺、ε-己内酰胺等；作为酰胺，可列举巴豆酰胺、苯甲酰胺、丙酰胺、乙酰胺、正丁酰胺、异丁酰胺、正戊酰胺、正己酰胺、甲基丙烯酰胺、苯基乙酰胺、环己甲酰胺等。
上述诱导剂在培养基中的添加量为0.05质量%以上、优选为0.1质量%以上，且为2.0质量%以下、更优选为1.0质量%以下。培养在需氧的条件下进行，通常可以在培养时间为1~5日左右、培养基的pH为3~9、培养温度为10~50℃的条件下进行。
在本发明中，3-取代戊二酰胺(化合物(1))的立体选择性的水解反应可如下地进行：例如，可以在适当溶剂中添加作为原料的3-取代戊二酰胺(1)及上述微生物的菌体或其处理物等，在调节pH的情况下进行搅拌。
反应条件根据所使用的酶、微生物或其处理物、基质浓度等而异，但通常，基质浓度约为0.1质量%以上、优选为1质量%以上，且为99质量%以下、优选为60质量%以下。反应温度例如为10℃以上、优选为20℃以上、进一步优选为30℃以上，且为70℃以下、优选为60℃以下、更优选为50℃以下。反应的pH例如为4以上、优选为6以上，且为11以下、优选为9以下。反应时间可以为1~120小时、优选为1~72小时。可以在一次性或连续地添加基质的情况下进行。反应可以以分批方式或连续方式进行。
反应生成的光学活性3-取代戊二酸单酰胺(2)可通过规定方法分离。具体如下：例如，利用乙酸乙酯、甲苯等有机溶剂对包含水解反应生成的光学活性3-取代戊二酸单酰胺(2)的反应液进行萃取，并在减压下蒸馏除去有机溶剂，从而可获得目标物。另外，可通过向从反应液中除去微生物菌体后的滤液中添加盐酸、硫酸等进行中和，以使目标物以固体形式析出，并通过进行过滤分离出该目标物。
上述得到的以上述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺(单酰胺(2))具有能够用于后续工序的充足的化学纯度。但由于利用上述分离方法无法使光学纯度得以提高，因此，在水解反应的立体选择性不足的情况下，为了使用所得目标物作为医药中间体的原料，需要进一步提高光学纯度。例如，使用上述酰胺酶类酶的情况下，可使单酰胺(2)的光学纯度为例如60%ee以上、优选65%ee以上，根据情况不同也可达到95%ee以上，也可低于90%ee、特别是在85%ee以下。
1-2.光学纯度提高方法
本发明人等开发了可简便提高光学活性单酰胺(2)的光学纯度的方法。该方法可用于提高通过各种方法得到的光学活性单酰胺(2)的光学纯度，能够适用于对由上述第1途径得到的光学活性单酰胺(2)的光学纯度加以改善。利用本发明人等开发的方法来提高光学纯度的情况下，只要将光学活性单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合，以使上述光学活性单酰胺(2)以固体形式析出即可。
需要说明的是，在此所述的固体是指，晶体、非晶质(无定形)、或它们的混合物。
作为碱性化合物，只要是与羧酸形成盐的化合物即可使用，可列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属的盐、氨、或三乙胺等。优选氢氧化钠、氢氧化钾、氨。这些碱性化合物可单独使用，也可以将多种组合使用。
另外，碱性化合物的量应使混合液的水相呈中性~碱性。具体而言，添加碱性化合物以使pH=6以上、优选pH=8以上、更优选为pH=11以上、特别优选pH=13以上。
作为水，只要使用溶解上述单酰胺(2)和碱性化合物的盐的程度的水皆可。
例如，相对于单酰胺(2)1质量份，水的量为0.5质量份以上、优选为1质量份以上、更优选为3质量份以上，且为50质量份以下、优选为30质量份以下、更优选为10质量份以下左右。
作为上述有机溶剂，可使用例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；四氢呋喃、乙醚、1,4-二
Figure BDA00001795841600101
烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类溶剂；丙酮、甲乙酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪族烃类溶剂；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯等卤类溶剂；二甲亚砜等亚砜类溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-ε-己内酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺类溶剂；二甲基丙烯基脲等脲类溶剂；六甲基磷酰三胺等磷酰三胺类溶剂。上述溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。将2种以上组合使用时，对其混合比并无特殊限制。
作为有机溶剂，优选与水具有相溶性的有机溶剂。具体而言，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类溶剂；四氢呋喃、乙醚、1,4-二
Figure BDA00001795841600111
烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、乙二醇二甲基醚等醚类溶剂；丙酮、甲乙酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂。更优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮。
相对于上述单酰胺(2)1质量份，上述有机溶剂的用量例如为0.5质量份以上、优选为1质量份以上、更优选为3质量份以上。另外，由于如果有机溶剂过多，则在成本及低收率方面将会不理想，因此，相对于上述单酰胺(2)1质量份，上述有机溶剂的量例如为50质量份以下、优选为30质量份以下、更优选为20质量份以下。
此外，相对于水100质量份，有机溶剂的量例如为10质量份以上、优选为20质量份以上、更优选为30质量份以上，且为500质量份以下、优选为300质量份以下、更优选为200质量份以下。
上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合顺序并无特殊限制。
欲使固体析出时，将上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂混合，然后将其与酸混合。通常，仅通过该操作即可使固体析出。
但是，根据碱性化合物的种类及量、有机溶剂的种类等不同，有时仅通过混合酸并不能使固体析出。在这样的情况下，在采用上述基本方法的基础上，进一步利用各种手段使固体析出即可。该变更例均是上述基本方法的具体例，可列举例如下述方法。
(a)将上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合后，再进一步添加不良溶剂，由此使固体析出的方法。
(b)将上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合后，将其浓缩，由此使固体析出的方法。
(c)将上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合后，将其冷却，由此使固体析出的方法。
(d)将上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液与酸混合后，用不良溶剂进行浓缩置换，由此使固体析出的方法。
(e)将上述(a)~(d)中列举的添加不良溶剂、浓缩、冷却、不良溶剂置换的方法适当组合的方法。
其中，从获得高光学纯度的化合物方面考虑，优选不采用(a)~(e)中列举的手段，而是仅在将上述单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂混合后，将其与酸混合的方法。
此外，欲使固体析出时，也可以添加作为种子的固体。作为在(a)、(d)方法中使用的不良溶剂，可列举例如甲苯、己烷等烃类溶剂、以及水等。
使固体析出时的温度并无特殊限制，可适当设定，但为了减少杂质的副产，其温度优选为100℃以下、更优选为80℃以下、特别优选为50℃以下。另外，上述温度例如为-20℃以上、优选为-10℃以上、更优选为0℃以上。
作为上述酸，具体可列举例如：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三甲基乙酸、氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、草酸等羧酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸等。优选盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，更优选盐酸、氢溴酸、硫酸、草酸或甲磺酸，特别优选盐酸。
上述酸优选直接或在制成水溶液后添加到单酰胺(2)、碱性化合物、水及有机溶剂的混合液中。添加酸的水溶液的情况下，酸的浓度例如为10质量%以上、优选为20质量%以上、更优选为30质量%以上。酸浓度的上限并无特殊限制，可以是例如60质量%以下、优选为50质量%以下、更优选为40质量%以下。
按照如上所述析出的上述单酰胺(2)可通过减压过滤、加压过滤或离心分离等方法进行分离、获取。此外，在所获取的固体中残存有母液而成为导致固体光学纯度下降的原因的情况下，也可以根据需要进一步用水、或有机溶剂与水的混合溶剂进行洗涤来提高品质。
作为固体的干燥方法，并无特殊限制，但优选在约60℃以下进行减压干燥(真空干燥)以防止发生热分解或熔融。
此外，欲进一步提高单酰胺(2)的光学纯度的情况下，只要根据需要，利用与上述相同的方法再次使单酰胺(2)以固体形式析出、或利用下述列举的方法再次使固体析出即可。
(f)将上述单酰胺(2)与有机溶剂混合后，进一步添加水，由此使固体析出的方法。
(g)将上述单酰胺(2)、有机溶剂及水混合后，进一步添加不良溶剂，由此使固体析出的方法。
(h)将上述单酰胺(2)、有机溶剂及水混合后，将其浓缩，由此使固体析出的方法。
(i)将上述单酰胺(2)、有机溶剂及水混合后，将其冷却，由此使固体析出的方法。
(j)将上述单酰胺(2)、有机溶剂及水混合后，用不良溶剂进行浓缩置换，由此使固体析出的方法。
另外，也可以将上述(f)~(j)的方法适当组合以使固体析出。此外，欲使固体析出时，也可以添加作为种子的固体。作为在(f)~(j)中使用的有机溶剂，可列举与上述相同的有机溶剂，作为在(g)、(j)方法中使用的不良溶剂，可列举例如甲苯、己烷等烃类溶剂。
按照如上所述得到的上述单酰胺(2)的光学纯度通常为95%ee以上，进一步，也可能获得98%ee以上的单酰胺(2)，尤其是，可能达到医药品通常所要求的99%ee以上的光学纯度。
需要说明的是，上述二酰胺(1)可通过例如将后述的式(7)化合物(二酯(7))进行二酰胺化而制造。此外，二酯(7)可通过例如将下述式(9)表示的3-取代戊二酸进行二酯化而制造。
Figure BDA00001795841600131
(式中，R1同上)。
另外，通过使按照如上所述得到的单酰胺(2)发生例如霍夫曼重排(Hofmann rearrangement)，可制造出下述式(10)表示的氨基羧酸化合物。
Figure BDA00001795841600141
(式中，R1及*同上)。上述单酰胺(2)为3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的情况下，所得氨基羧酸为4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸(即巴氯芬(Baclofen))，作为具有中枢性肌肉松弛作用、镇痛作用等的医药而有用。
2.第2途径
在第2途径中，通过在不对称有机催化剂的存在下，使下述式(3)表示的3-取代戊二酸酐(3)与醇作用(特别是加成)，来制造下述式(4)表示的光学活性3-取代戊二酸单酯(4)，再通过对该光学活性3-取代戊二酸单酯(4)进行氨解，来制造上述单酰胺(2)。
Figure BDA00001795841600142
上述式(3)及(4)中的R1同上。式(3)化合物(酸酐(3))的光学纯度通常较低，通常为消旋体。式(4)化合物(单酯(4))的光学纯度得到提高，式(4)的*代表不对称碳原子，其绝对构型可以是R构型，也可以是S构型。
R2代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、或碳原子数为7~15的芳烷基。作为上述烷基，可以为直链状，也可以为支链状，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。上述烯基包括丙烯基、丁烯基等。作为上述芳烷基，可列举苄基、1-苯乙基等。上述烷基、烯基、及芳烷基也可以具有一个或两个以上取代基(特别是烃基以外的取代基)，作为取代基，可列举卤原子、羟基、氨基、硝基等。
作为R2，优选为甲基、乙基、或苄基，更优选为甲基或乙基，特别有选为甲基。
需要说明的是，使酸酐(3)与醇作用来制造单酯(4)的情况下，R2相当于从该醇上除去OH基后的残基。
作为上述不对称有机催化剂，并无特殊限定，具体可列举例如：日本特开2007-119452号公报中记载的光学活性N,N-二甲基-N’-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺、光学活性N,N-二甲基-N’-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基-1,2-乙二胺等1,2-二苯基-1,2-乙二胺衍生物；Organic Letters,2006,8(7),1351-1354.中记载的光学活性四咪唑衍生物；J.Am.Chem.Soc.,2000,122,9542-9543.、日本特表2007-531704等中记载的奎宁、奎尼丁、(DHQ)2PHAL、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PYR、(DHQD)2PYR、(DHQ)2AQN、(DHQD)2AQN、DHQ-CLB、DHQD-CLB、DHQ-MEQ、DHQD-MEQ、DHQ-AQN、DHQD-AQN、DHQ-PHN、DHQD-PHN等金鸡纳生物碱衍生物；J.Org.Chem.,2008,73,2454-2457.中记载的硫脲衍生物；Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,7822-7875.中记载的奎尼丁、或由奎宁衍生而来的下述式(5)或(6)表示的化合物等。
Figure BDA00001795841600151
上述中，优选光学活性叔胺，更优选具有下述式(8)表示的胺单元。作为式(8)所示的具有胺单元的化合物，优选为(DHQ)2AQN、(DHQD)2AQN、化合物(5)或化合物(6)，更优选为化合物(5)或化合物(6)。
Figure BDA00001795841600152
(式中，*代表不对称碳原子)
上述不对称有机催化剂的用量并无特殊限制，从成本方面考虑时，其用量越少越优选。相对于上述酸酐(3)1摩尔，上述不对称有机催化剂的用量优选为5摩尔以下、更优选为1摩尔以下、特别优选为0.2摩尔以下。并且，相对于酸酐(3)1摩尔，不对称有机催化剂的用量例如为0.0001摩尔以上、优选为0.001摩尔以上、更优选为0.01摩尔以上、特别优选为0.1摩尔以上。
作为上述醇，可列举例如：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、烯丙醇、丁烯醇、苄醇、1-苯乙基醇等。优选甲醇、乙醇、苄醇，更优选甲醇、乙醇等，特别优选甲醇。
上述醇如果过多，则可能导致立体选择性降低。相对于酸酐(3)1摩尔，醇的量例如为30摩尔以下、优选为20摩尔以下、更优选为10摩尔以下。需要说明的是，相对于酸酐(3)1摩尔，醇的量例如为1摩尔以上、优选为3摩尔以上、更优选为5摩尔以上。
优选使酸酐(3)与醇在溶剂中反应。作为该溶剂，只要在不对反应造成影响的范围内，并无特殊限制，具体可列举例如在上述第1途径的“1-2.光学纯度提高方法”中列举的有机溶剂中除醇类溶剂以外的溶剂。优选四氢呋喃、乙醚、1,4-二
Figure BDA00001795841600161
烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类溶剂；乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等酯类溶剂；苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；戊烷、己烷、庚烷、甲基环己烷等脂肪族烃类溶剂，进一步优选四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、或己烷。特别优选四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
上述溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。将2种以上组合使用的情况下，其混合比没有特殊限制。
溶剂的用量如果过多，则从成本及后处理方面考虑并不优选，因此，相对于上述酸酐(3)1质量份，溶剂的用量优选为100质量份以下、更优选为50质量份以下。
本工序的反应温度优选在兼顾立体选择性和反应速度的范围内选择。反应温度优选为-80℃以上、更优选为-50℃以上、特别优选为-20℃以上。并且，该反应温度优选为50℃以下、更优选为30℃以下、特别优选为10℃以下。
反应时间没有特殊限制，可适当设定，但优选为100小时以内、更优选为1~50小时。
本反应中试剂的添加顺序并无特殊限制，优选在包含上述酸酐(3)、不对称有机催化剂以及溶剂的溶液中添加醇。
反应后，只要进行用于从反应液中获取产物的常规处理即可。例如，利用减压加热等操作从反应液中蒸馏除去反应溶剂，即可获得目标物。另外，也可以通过在向反应液中添加盐酸、硝酸等酸之后利用有机溶剂进行萃取来获得目标物。由此得到的上述单酯(4)具有能够用于后续工序的充分的纯度，但为了进一步提高纯度，也可以通过结晶析出、分馏、溶剂转换洗涤(転溶洗浄)、柱色谱法等常规纯化手段来进一步提高纯度。
通过对由此得到的单酯(4)进行氨解，可制造单酰胺(2)。该氨解可通过例如用氨水对单酯(4)进行处理而容易地进行。上述氨水可使用市售的25~30质量%的氨水，也可以通过向水中鼓入氨气而配制成任意浓度、例如30质量%以上浓度的氨水。
作为上述氨的用量，相对于上述单酯(4)1摩尔，优选为1摩尔以上、更优选为5摩尔以上、特别优选为10摩尔以上。并且，相对于单酯(4)1摩尔，氨可以为100摩尔以下、更优选为50摩尔以下、特别优选为30摩尔以下。
作为本氨解反应的溶剂，只要在不对反应造成影响的范围内，并无特殊限制，具体可列举例如在上述第1途径的“1-2.光学纯度提高方法”中列举的有机溶剂、水。
优选水；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类溶剂；四氢呋喃、乙醚、1,4-二
Figure BDA00001795841600171
烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类溶剂；苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；丙酮、甲乙酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂，更优选水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、丙酮、或乙腈。上述溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。将2种以上组合使用的情况下，其混合比没有特殊限制。
溶剂的用量如果过多，则从成本及后处理方面考虑并不优选，因此，相对于上述单酯(4)1质量份，溶剂的用量优选为50质量份以下、更优选为20质量份以下。
从反应速度的观点出发，本氨解工序的反应温度例如为-30℃以上、优选为-10℃以上。并且，该反应温度例如为100℃以下、优选为50℃以下。
反应时间没有特殊限制，可适当设定，但优选为100小时以内、更优选为1~50小时。
本氨解工序中，上述单酯(4)、氨水、溶剂的添加顺序并无特殊限制。
反应后，只要进行用以从反应液中获取产物的常规处理即可。例如，可以利用减压加热等操作从反应液中蒸馏除去氨和反应溶剂。或者，也可以将反应液分离为有机层和水层后，将有机层除去。在将反应溶剂蒸馏除去、或将有机层除去之后，可通过添加盐酸、硫酸等酸进行中和，从而使目标物以固体形式析出，并通过对其进行过滤而分离出单酰胺(2)。
由此得到的单酰胺(2)具有能够用于后续工序的充分的化学纯度。另外，来自酸酐(3)的收率也较高，例如为55%以上、优选为60%以上。此外，还可以获得足够高、例如为90%ee以上的光学纯度。欲进一步提高单酰胺(2)的光学纯度的情况下，也可以采用在第1途径中说明的光学纯度提高方法。
需要说明的是，上述酸酐(3)可通过例如将上述式(9)化合物(二羧酸(9))进行脱水化(無水化)而制造。另外，可以与第1途径的情况相同地，由利用上述方法得到的单酰胺(2)来制造式(10)化合物(氨基羧酸(10))。
3.第3途径
在第3途径中，通过使下述式(7)表示的3-取代戊二酸二酯与具有不对称水解活性的酶(以下称为酯酶类酶)作用，来制造上述单酯(4)，再进行氨解，来制造上述单酰胺(2)。
Figure BDA00001795841600181
(式中，R1及R2同上)
需要说明的是，式(7)的化合物(二酯(7))的光学纯度通常较低，通常为消旋体。
上述酯酶类酶只要具有该活性则没有特殊限制，也包括脂肪酶。作为上述脂肪酶，可列举α-糜蛋白酶(chymotrypsin)、脂肪酶SP526、脂肪酶SP524、枯草杆菌蛋白酶(Subtilisin)A、蛋白酶SP539、脂肪酶SP525、脂肪酶DAmano、CAL-B、Novozyme 435等。作为脂肪酶以外的酯酶，可列举猪肝脏来源的酯酶(PLE)。特别优选的酯酶类酶为脂肪酶，尤其是CAL-B、Novozyme 435。
上述酯酶(优选为脂肪酶)优选为经过固定化的酯酶。
相对于上述二酯(7)1质量份，上述酯酶类酶的用量例如为10质量份以下、更优选为1质量份以下。
使用水作为本反应的溶剂。
水的用量并无特殊限制，但相对于上述二酯(7)1质量份，优选为100质量份以下、更优选为1~10质量份。
此外，为了提高作为原料的上述二酯(7)的溶解度以加速反应，也可以在本酯水解反应中进一步添加有机溶剂。
作为上述有机溶剂，只要在不对反应造成影响的范围内，并无特殊限制，可列举与在上述第1途径的“1-2.光学纯度提高方法”中列举的有机溶剂相同的溶剂。
优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类溶剂；四氢呋喃、乙醚、1,4-二烷、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚类溶剂；苯、甲苯等芳香族烃类溶剂；丙酮、甲乙酮等酮类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、丙酮、或乙腈。上述溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。将2种以上组合使用的情况下，其混合比没有特殊限制。
有机溶剂的用量如果过多，则从成本及后处理方面考虑并不优选，因此，相对于上述二酯(7)1质量份，有机溶剂的用量优选为50质量份以下、更优选为20质量份以下。
作为本酯水解工序的反应温度，优选在能够兼顾立体选择性和反应速度的范围内选择。反应温度优选为10℃以上、更优选为20℃以上、进一步优选为40℃以上。并且，该反应温度优选为70℃以下、更优选为60℃以下、进一步优选为55℃以下。
反应pH也优选在能够兼顾立体选择性和反应速度的范围内选择。pH优选为4以上、更优选为5以上、特别优选为6以上。并且，上述pH优选为11以下、更优选为10以下、特别优选为9以下。
反应时间没有特殊限制，可适当设定，但优选为100小时以内、更优选为1~50小时。
本酯水解反应中，上述二酯(7)、酯酶类酶、溶剂(水及有机溶剂)的添加顺序并无特殊限制。
反应后，只要进行用以从反应液中获取产物的常规处理即可。例如，可以通过向反应液中添加盐酸、硫酸等酸进行中和，从而使目标物以固体形式析出，并通过对其进行过滤来进行分离。使用微生物处理物、固定化酶等作为酯酶类酶的情况下，优选从反应结束后的反应液中过滤出具有酯酶活性的微生物处理物、固定化酶等，并将其作为随后工序的原料。
由此得到的上述单酯(4)可通过利用与第2途径相同的方法进一步进行氨解，来制造上述单酰胺(2)。该单酰胺(2)由二酯(7)的收率也较高，例如为55%以上、优选为60%以上、更优选为70%以上。此外，还可以获得足够高、例如为90%ee以上、优选93%ee以上、更优选95%ee以上的光学纯度。欲进一步提高单酰胺(2)的光学纯度的情况下，也可以采用在第1途径中说明的光学纯度提高方法。
需要说明的是，上述二酯(7)可通过例如将上述二羧酸(9)进行二酯化而制造。另外，可以与第1途径的情况相同地，由利用上述方法得到的单酰胺(2)来制造氨基羧酸(10)。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行更为具体的说明，但本发明并不限定于这些实施例。
参考例1：3-(4-氯苯基)戊二酰胺的合成
将3-(4-氯苯基)戊二酸(消旋体、10.0g、41.2mmol)溶解在甲醇(60ml)中，向其中滴加亚硫酰二氯(12.3g、103mmol)。滴加结束后，搅拌2小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到了3-(4-氯苯基)戊二酸二甲酯的白色固体(11.1g、41.2mmol)。
将上述3-(4-氯苯基)戊二酸二甲酯的固体(8.0g、30.0mmol)加入到容积为200mL的耐压容器中，并加入氨/甲醇溶液(80g、800mmol)，然后，密闭并加热至80℃。
搅拌3日后，将内容物部分浓缩，并对析出的固体进行了过滤。通过在减压下对过滤得到的固体进行干燥，得到了3-(4-氯苯基)戊二酰胺的白色固体(6.5g、27.0mmol)。
参考例2：3-正丙基戊二酰胺的合成
将3-正丙基戊二酸(消旋体、8.0g、45.9mmol)溶解在甲醇(50ml)中，向其中滴加亚硫酰二氯(13.7g、115mmol)。滴加结束后，搅拌2小时，然后在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到了3-正丙基戊二酸二甲酯的油状物(9.3g、45.9mmol)。
将上述3-正丙基戊二酸二甲酯的油状物(9.0g、44.5mmol)加入到容积200mL的耐压容器中，并加入氨/甲醇溶液(90g、900mmol)，然后，密闭并加热至80℃。
搅拌5日后，将内容物浓缩至中途，并对析出的固体进行了过滤。通过在减压下对过滤得到的固体进行干燥，得到了3-正丙基戊二酰胺的固体(2.3g、13.4mmol)。
参考例3：3-丙基戊二酰胺的立体选择性水解
将表1所示的各微生物接菌于经过灭菌的8ml的培养基(丙三醇1.0%、胨0.5%、麦芽提取物0.3%、酵母提取物0.3%、ε-己内酰胺0.1%、pH7.0)中，在30℃下、于试管内振荡培养72小时。培养结束后，通过进行离心分离收集菌体，并将其悬浮于2ml的100mM磷酸缓冲液(pH7.0)中。
将该菌体悬浮液1ml和参考例2中得到的基质3-正丙基戊二酰胺2mg混合，在30℃下振荡24小时，生成了3-正丙基戊二酸单酰胺。反应结束后，通过进行离心分离除去固体物质，并利用高效液相色谱对反应液中的原料基质及产物进行分析，由此求出了转化率(%)。
进一步，利用高效液相色谱对通过用溴苯乙酮对反应产物进行处理而得到的衍生物进行分析，由此求出了光学纯度(%ee)。
其结果如表1所示。
[表1]
  微生物   转化率(％)   光学纯度(%ee)   绝对构型
  不动杆菌属菌种   93.6   70.2   R
  不动杆菌属菌种   76.8   76.1   R
  红串红球菌IFO12539   89.5   76.8   R
  红串红球菌IAM1474   82.8   77.9   R
  红串红球菌IAM12122   90.6   82.0   R
需要说明的是，表1及表2的转化率及光学纯度是使用以下述测定方法取得的量、并按照下式算出的值。
转化率(%)=产物量/(原料基质量+产物量)×100
光学纯度(%ee)=(A-B)/(A+B)×100(A及B代表对应的镜像异构体量，且A>B)
<高效液相色谱分析条件>
[转化率的分析]
柱：5C18-ARII(
Figure BDA00001795841600221
Nacalai Tesque公司制造)
洗脱液(表1的情况)：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈=8/2(质量比)洗脱液(表2的情况)：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈=7/3(质量比)流速：1.0ml/分钟
柱温：30℃
测定波长：210nm
[光学纯度的分析]
柱(表1的情况)CHIRALPAK AD-RH(
Figure BDA00001795841600222
Daicel ChemicalIndustries公司制造)
柱(表2的情况)：SUMICHIRAL OA-7000(
Figure BDA00001795841600223
住化分析中心公司制造)
洗脱液(表1的情况)：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈=1/1(质量比)
洗脱液(表2的情况)：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈=8/2(质量比)
流速：0.5ml/分钟
柱温：室温
测定波长：210nm
参考例4：3-(4-氯苯基)戊二酰胺的立体选择性水解
将表2所示的各微生物接菌于经过灭菌的8ml的培养基(丙三醇1.0%、胨0.5%、麦芽提取物0.3%、酵母提取物0.3%、ε-己内酰胺0.1%、pH7.0)中，在30℃下、于试管内振荡培养72小时。培养结束后，通过进行离心分离收集菌体，并将其悬浮于2ml的100mM磷酸缓冲液(pH7.0)中。
将该菌体悬浮液1ml和利用参考例1中记载的方法合成的基质3-(4-氯苯基)戊二酰胺2mg混合，在30℃下振荡24小时，生成了3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺。反应结束后，通过进行离心分离除去固体物质，并利用高效液相色谱对反应液中的原料基质及产物进行分析，由此求出了转化率(%)及光学纯度(%ee)。
其结果如表2所示。
[表2]
 微生物   转化率(％)   光学纯度(%ee)   绝对构型
 食酸戴尔福特菌NBRC13582   96.5   99.0   S
 食酸戴尔福特菌NBRC14950   80.0   99.0   S
 寡养单胞菌属菌种   86.8   99.0   S
实施例1：利用甲醇和水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.49g(光学纯度：90.5%ee。通过将参考例4中得到的单酰胺与消旋体的单酰胺混合而制备。)的pH13.4的水溶液5.0g，并向其中添加了甲醇5.0g。然后，向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到2.3。随着添加的进行，3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.25g(收率：51%、光学纯度：99.6%ee)。
实施例2-1：利用异丙醇和水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.49g(光学纯度：90.5%ee)的pH13.4的水溶液5.0g，并向其中添加了异丙醇2.0g。然后，向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到1.8。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.35g(收率：71%、光学纯度：99.5%ee)。
实施例2-2：利用异丙醇和水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.49g(光学纯度：90.5%ee)的pH13.4的水溶液5.0g，并向其中添加了异丙醇5.0g。然后，向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到2.5。然后，缓慢添加水20.0g。在添加水的同时，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.35g(收率：71%、光学纯度：99.8%ee)。
实施例3：利用四氢呋喃和水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.46g(光学纯度：90.4%ee)的pH14.2的水溶液5.0g，并向其中添加了四氢呋喃1.5g。然后，向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到1.6。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.26g(收率：57%、光学纯度：99.5%ee)。
实施例4：利用乙腈和水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.46g(光学纯度：90.4%ee)的pH14.2的水溶液5.0g，并向其中添加了乙腈1.5g。然后，向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到1.5。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.38g(收率：83%、光学纯度：98.2%ee)。
实施例5：利用丙酮和水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.46g(光学纯度：90.4%ee)的pH14.2的水溶液5.0g，并向其中添加了丙酮1.5g。然后，向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到1.3。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.38g(收率：83%、光学纯度：97.6%ee)。
比较例1：利用水使3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺结晶析出
通过添加30%氢氧化钠水溶液，制成包含(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺0.46g(光学纯度：90.4%ee)的pH14.2的水溶液5.0g，并向其中缓慢添加浓盐酸，直到pH达到1.4。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体0.41g(收率：89%、光学纯度：91.0%ee)。
实施例6：3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的合成(第2途径)
使3-(4-氯苯基)戊二酸酐(151mg、0.668mmol)溶解于四氢呋喃(2ml)，并添加上述式(5)表示的催化剂(40.0mg、0.067mmol)，然后，冷却至-20℃。接着，添加甲醇(214mg、6.68mmol)，并搅拌22小时。升温至室温，添加浓盐酸、水(5ml)及甲苯(10ml)后，除去水层。向所得有机层中添加28%氨水(1.13g、18.6mmol)，并搅拌48小时。除去有机层后，添加浓盐酸，由此使固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体112.5mg(收率：70%、光学纯度：92.0%ee)。
然后，使该(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺固体80.0mg溶解于30%氢氧化钠水溶液0.80g中，并添加了异丙醇0.24g，然后，缓慢添加浓盐酸直到pH达到1.8。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体65.0mg(收率：81%、光学纯度：99.5%ee)。
实施例7：3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的合成(第3途径)
向3-(4-氯苯基)戊二酸二甲酯(15.0g、0.0554mol)中添加水(150ml)和作为固定化酶的Novozym 435(1.5g)，并升温至50℃。添加30%氢氧化钠水溶液，使pH=7后，保持pH=7并搅拌24小时。过滤除去固定化酶后，利用浓盐酸使pH=2，并利用甲苯进行萃取。向所得有机层中添加28%氨水(67.3g、1.11mol)，并搅拌48小时。除去有机层后，添加浓盐酸，由此使固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体9.73g(收率：73%、光学纯度：96.3%ee)。
然后，使上述(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺固体8.00g溶解于氢氧化钠水溶液80.0g中，并添加异丙醇16.0g，然后，向其中缓慢添加浓盐酸直至pH达到2.0。随着添加的进行，(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的固体析出。经过1小时熟化后，对析出的固体进行过滤，并在减压下进行干燥，由此得到了(R)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺的白色固体7.03g(收率：88%、光学纯度：99.6%ee)。
工业实用性
根据本发明，可获得高光学纯度的高光学活性3-取代戊二酸单酰胺。该光学活性3-取代戊二酸单酰胺作为医药品中间体而有用。

Claims (15)

1.光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：
通过将下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺、碱性化合物、水和有机溶剂的混合液与酸混合，使所述光学活性3-取代戊二酸单酰胺析出，
Figure FDA00001795841500011
式(2)中，*代表不对称碳原子，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R1为正丙基或4-氯苯基。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈及丙酮中的至少一种。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的制造方法，其中，相对于光学活性3-取代戊二酸单酰胺1质量份，有机溶剂的量为0.5~50质量份。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的制造方法，其中，所述碱性化合物为选自碱金属的盐、氨及三乙胺中的至少一种。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的制造方法，其中，所述混合液的pH为6以上。
7.下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：
通过在不对称有机催化剂的存在下，使下述式(3)表示的3-取代戊二酸酐与醇作用，来制造下述式(4)表示的光学活性3-取代戊二酸单酯，然后再进行氨解，
式(3)中，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基；
式(4)中，*代表不对称碳原子，R1同上，R2为从所述醇上除去OH基后的残基，代表任选具有取代基的碳原子数为1~8的烷基、任选具有取代基的碳原子数为2~8的烯基、或任选具有取代基的碳原子数为7~15的芳烷基；
Figure FDA00001795841500022
式(2)中，R1、*同上。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其中，所述不对称有机催化剂为光学活性叔胺化合物。
9.根据权利要求7所述的制造方法，其中，所述不对称有机催化剂为下述式(5)或下述式(6)表示的化合物，
10.根据权利要求7~9中任一项所述的制造方法，其中，所述醇为甲醇、乙醇或苄醇。
11.下述式(2)表示的光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：
通过使下述式(7)表示的3-取代戊二酸二酯与具有不对称水解活性的酶作用，来制造下述式(4)表示的光学活性3-取代戊二酸单酯，然后再进行氨解，
Figure FDA00001795841500031
式(7)中，R1代表碳原子数为1~8的烷基、碳原子数为2~8的烯基、碳原子数为2~8的炔基、碳原子数为4~20的芳基、或碳原子数为5~20的芳烷基，上述烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基任选具有取代基，R2代表任选具有取代基的碳原子数为1~8的烷基、任选具有取代基的碳原子数为2~8的烯基、或任选具有取代基的碳原子数为7~15的芳烷基；
Figure FDA00001795841500032
式(4)中，*代表不对称碳原子，R1、R2同上；
式(2)中，R1、*同上。
12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，所述具有不对称水解活性的酶为固定化脂肪酶。
13.根据权利要求11所述的制造方法，其中，所述具有不对称水解活性的酶为Novozyme 435。
14.根据权利要求11~13中任一项所述的制造方法，其中，R2为甲基或乙基。
15.光学活性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，该方法包括：
通过将按照权利要求7~14中任一项所述的制造方法得到的光学活性3-取代戊二酸单酰胺与碱性化合物、水及有机溶剂混合而得到溶液，然后再混合酸，使所述光学活性3-取代戊二酸单酰胺析出。
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