CN102753702B - 旋光性3-取代戊二酸单酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使具有对前手性3-取代戊二酸二酰胺进行不对称水解的活性的酶源，作用于前手性3-取代戊二酸二酰胺上，从而制备旋光性3-取代戊二酸单酰胺的方法。通过本发明，能够从容易获得的廉价原料出发，以高收率制备作为药品中间体有用的旋光性3-取代戊二酸单酰胺。

Description

旋光性3-取代戊二酸单酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及作为药品中间体有用的旋光性3-取代戊二酸单酰胺的制备方法。
背景技术
作为旋光性3-取代戊二酸单酰胺的制备方法，例如以下方法是已知的。
1)通过成盐析晶等将外消旋体3-取代戊二酸单酰胺进行光学拆分，从而得到旋光性3-取代戊二酸单酰胺的方法(专利文献1、非专利文献1)。
2)通过使用酯酶、脂肪酶的3-取代戊二酸二酯的不对称水解反应得到旋光性3-取代戊二酸单酯后，将其酰胺化而得到旋光性3-取代戊二酸单酰胺的方法(非专利文献2)。
但是，1)的方法因其是光学拆分法，因而无法期待50％以上的收率，另一方面，2)的方法在不对称水解反应后的酰胺化工序中需要高压、低温条件。
如上所述，现在已知的旋光性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，从收率、反应条件的方面看，很难说是有利于工业化生产的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第97/22578号
非专利文献
非专利文献1：Jounal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：1997(4)，763-768
非专利文献2：Can.J.Chem.，72，2312(1994)
发明内容
发明需要解决的问题
鉴于上述情况，本发明的目的是提供能够以高收率制备作为药品中间体有用的旋光性3-取代戊二酸单酰胺的方法。
解决问题的方法
本发明人等基于上述问题进行了深入研究，结果发现：通过获得使3-取代戊二酸二酰胺进行立体选择性的不对称水解的微生物，在压力、温度均温和的反应条件下，使以不止50％的高收率获得旋光性3-取代戊二酸单酰胺成为可能，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及：式(2)所示的旋光性3-取代戊二酸单酰胺化合物的制备方法，其中，使具有对式(1)所示的3-取代戊二酸二酰胺进行不对称水解的活性的酶源，作用于式(1)所示的3-取代戊二酸二酰胺，
式(1)中，R表示任选具有取代基的碳原子数1～8的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～8的烯基、任选具有取代基的碳原子数2～8的炔基、任选具有取代基的碳原子数4～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数5～20的芳烷基，
式(2)中，*表示不对称碳原子，R与式(1)中相同。
发明的效果
根据本发明，能够以前手性3-取代戊二酸二酰胺为原料，以50％以上的高收率制备旋光性3-取代戊二酸单酰胺。
具体实施方式
以下结合实施方式，对发明进行详细的说明。但本发明不局限于此。
作为本发明原料的3-取代戊二酸二酰胺如式(1)所示：
在式(1)中，R表示任选具有取代基的碳原子数1～8的烷基、任选具有取代基的碳原子数2～8的烯基、任选具有取代基的碳原子数2～8的炔基、任选具有取代基的碳原子数4～20的芳基、或任选具有取代基的碳原子数5～20的芳烷基。
作为所述碳原子数1～8的烷基，可以是直链状，也可以是支链状，例如可以列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
作为所述碳原子数2～8的烯基，可以列举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
作为所述碳原子数2～8的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
作为所述碳原子数4～20的芳基，可以列举苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、茚基等。
作为所述碳原子数5～20的芳烷基，可以列举苯甲基、萘基甲基、蒽基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、茚满基甲基、茚基甲基等。
所述烷基、烯基、炔基、芳基以及芳烷基任选具有取代基，作为取代基，可以列举卤素原子、羟基、氨基、硝基等。
作为上述式(1)所示的3-取代戊二酸二酰胺，具体来讲，可以列举3-丙基戊二酸二酰胺、3-异丁基戊二酸二酰胺、3-苯基戊二酸二酰胺、3-(4-氯苯基)戊二酸二酰胺等。
本发明的产物的旋光性3-取代戊二酸单酰胺如下式(2)所示：
式(2)中的R与式(1)中相同。
所述式(2)所示的化合物，其绝对构型可以是R，也可以是S，具体来说，可以列举绝对构型为R的3-丙基戊二酸单酰胺、3-异丁基戊二酸单酰胺、3-苯基戊二酸单酰胺、3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺，绝对构型为S的3-丙基戊二酸单酰胺、3-异丁基戊二酸单酰胺、3-苯基戊二酸单酰胺、3-(4-氯苯基)戊二酸单酰胺等。
本发明中所用术语“酶源”，包括具有将3-取代戊二酸二酰胺进行不对称水解的活性的微生物菌体及其处理物。
所谓“微生物菌体”，是指除了菌体本身以外，也包括含有菌体的培养液或菌体悬浮液。需要说明的是，作为微生物，除了野生株之外，也包括使野生株产生变异而获得了有利性质的变异株，进一步而言，还包括导入了编码来源于该微生物的所述具有不对称水解活性的酶的DNA的转化株。
所谓“菌体处理物”，是指例如粗提取液、冻干菌体、丙酮干燥菌体、或这些菌体的破碎物等，进一步而言，也可以是具有对3-取代戊二酸二酰胺进行不对称水解的活性的酶本身，或部分纯化酶。此外菌体处理物可以是酶本身，或将菌体固定化而作为固定化酶或固定化菌体使用。固定化可以通过本领域技术人员公知的方法(例如交联法、物理吸附法、包埋法等)进行。
在本说明书中后述的各种微生物，可以从专利生物保藏机构、其他研究机构获得，进一步而言，也可以从自然界分离得到。例如，以NBRC号指定的微生物可以从日本独立行政法人制品评价技术基础机构生物遗传资源部门得到，用FERM号指定的微生物可以从日本独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心得到，用IAM号码指定的微生物可以从日本东京大学分子细胞生物学研究所细胞功能信息研究中心得到，用JCM号码指定的微生物可以从日本独立行政法人理化学研究所生物资源中心微生物材料开发室得到。
此外，通过使用3-取代戊二酸二酰胺和用于诱导酶生产的诱导剂来进行富集培养，从自然界中也能分离得到。
作为具有对所述3-取代戊二酸二酰胺进行不对称水解的活性的酶源，例如可以列举来源于选自无色杆菌属(Achromobacter)、产碱菌属(Alcaligenes)、节杆菌属(Arthrobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、戴尔福特菌属(Delftia)、诺卡氏菌属(Nocardia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、红球菌属(Rhodococcus)、或寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)所组成的组中的微生物的酶源。
在所述酶源中，作为具有制备绝对构型为S的3-取代戊二酸单酰胺的能力的酶源，例如，可以列举来源于选自无色杆菌属(Achromobacter)、产碱杆菌属(Alcaligenes)、节杆菌属(Arthrobacter)、不动杆菌属(Acinetobacter)、纤维单胞菌属(Cellulomonas)、戴尔福特菌属(Delftia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、或寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)所组成的群组中的微生物的酶源。
优选为来源于无色杆菌属菌种(Achromobacter sp.)、木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidans subsp.denitrificans)、木糖氧化产碱菌反硝化亚种(Alcaligenes xylosoxidans subsp.denitrificans)、节杆菌属菌种(Arthrobacter sp.)、不动杆菌属菌种(Acinetobacter sp.)、粪肥纤维单胞菌(Cellulomonas fimi)、食酸戴尔福特菌(Delftia acidovorans)、假单胞菌属菌种(Pseudomonas sp.)、或寡养单胞菌属菌种(Stenotrophomonas sp.)的酶源。
更优选为来源于木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacterxylosoxidans subsp.denitrificans)IFO15125、木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidans subsp.denitrificans)IFO12669、粪肥纤维单胞菌(Cellulomonas fimi)IFO15513、戴尔福特菌(Delftia)NBRC13582、戴尔福特菌(Delftia)NBRC14950的酶源。
此外，在所述酶源中，作为具有制备绝对构型为R的3-取代戊二酸单酰胺的能力的酶源，例如，可以列举选自产碱菌属(Alcaligenes)、不动杆菌属(Acinetobacter)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、诺卡氏菌属(Nocardia)、红球菌属(Rhodococcus)、或假单胞菌属(Pseudomonas)所组成的组的微生物的酶源。
优选为来源于产碱菌属菌种(Alcaligenes sp.)、不动杆菌属菌种(Acinetobacter sp.)、丛毛单胞菌属菌种(Comamonas sp.)、球形诺卡氏菌(Nocardia globerula)、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)，紫红红球菌(Rhodococcus rhodochrous)、或假单胞菌属菌种(Pseudomonas sp.)的酶源。
更优选为来源于产碱菌属菌种(Alcaligenes sp.)IFO14130、丛毛单胞菌属菌种(Comamonas sp.)KNK3-7(NITE BP-963)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)IFO12538、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)IFO12539、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)IAM1440、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)IAM1452、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)IAM1474、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)IAM12122、红串红球菌(Rhodococcusrhodochrous)NBRC15564或假单胞菌属菌种(Pseudomonas sp.)KNK24-9(NITE BP-962)的酶源。
此外，所述的丛毛单胞菌属菌种(Comamonas sp.)KNK3-7株(NITEBP-963)以及假单胞菌属菌种(Pseudomonas sp.)KNK24-9株(NITE BP-962)是本发明人等从土壤分离出的菌株，分别于2010年7月7日以上述的保藏番号保藏于日本独立行政法人制品评价技术基础机构专利微生物保藏中心(日本国千叶县木更津市KAZUSA镰足2-5-8)。
此外，作为可成为本发明的酶源的微生物，可以是野生株，也可以是变异株。此外，也可以使用由细胞融合或基因操作等的遗传学手法所诱导的微生物。
例如，如果是经过基因操作的微生物，则可以通过包括如下工序的方法等获得需要的酶：从上述列举的微生物中，将能够对3-取代戊二酸单酰胺进行不对称水解的酶进行分离和/或纯化，确定酶的部分或全部氨基酸序列的工序、基于该氨基酸序列得到编码该酶的DNA序列的工序、将DNA导入其他的微生物中而得到重组微生物的工序、以及对该重组微生物进行培养而得到需要的酶的工序。这些工序可以用本领域技术人员周知的基因重组技术来实施。
作为上述的重组微生物，可以列举通过具有编码所述水解酶的DNA的质粒进行了转化的转化微生物。此外，作为宿主微生物，优选大肠杆菌(Escherichia coli)。
用于作为酶源的微生物的培养基，只要是该微生物可以繁殖即可，没有特别限制。例如，作为碳源，可以使用葡萄糖、蔗糖等的糖质，乙醇、甘油等的醇类，油酸、硬脂酸等的脂肪酸及其酯类、菜子油、豆油等的油类；作为氮源，可以使用硫酸铵、硝酸钠、蛋白胨、酪蛋白水解物、玉米浆、麸、酵母提取物等；作为无机盐类，可以使用硫酸镁、氯化钠、碳酸钙、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等；作为其他的营养源，可以使用含有麦芽提取物、牛肉提取物等的通常的液体培养基。
此外，为了诱导微生物的酶生产，可以在培养基中添加诱导剂。作为诱导剂，可以列举腈、内酰胺化合物、酰胺等。例如，作为腈，可以列举乙腈、异戊腈、丙腈、特戊腈、正丁腈、异丁腈、正己腈、3-戊烯腈等，作为内酰胺化合物，可以列举γ-丁内酰胺、δ-戊内酰胺、ε-己内酰胺等，作为酰胺，可以列举巴豆酰胺、苯甲酰胺、丙酰胺、乙酰胺、正丁酰胺、异丁酰胺、
正戊酰胺、正己酰胺、甲基丙烯酰胺、苯乙酰胺、环己甲酰胺等。
这些诱导剂在培养基中的添加量为0.05％～2.0％、优选为0.1％～1.0％。培养可以在有氧下进行，通常，在培养时间1～5天左右，培养基pH3～9，培养温度10～50℃下进行。
在本发明中，3-取代戊二酸二酰胺(1)的立体选择性水解反应，是通过在适当的溶剂中添加作为原料的3-取代戊二酸二酰胺(1)、以及所述微生物菌体或其处理物等，在pH调节下通过搅拌来进行。
反应条件依照所用的酶、微生物或其处理物、基质浓度等而不同，通常，基质浓度为约0.1～99重量％、优选1～60重量％，反应温度为10～60℃，优选20～50℃，反应的pH为4～11，优选6～9，反应时间为1～120小时，优选1～72小时。基质可以一并加入，也可以连续性添加。反应可以以分批方式或连续方式进行。
在反应中生成的旋光性3-取代戊二酸单酰胺，可以用通常方法分别分离和纯化。例如，将含有水解反应生成的旋光性3-取代戊二酸单酰胺的反应液，用含有乙酸乙酯、甲苯等的有机溶剂提取，在减压下将有机溶剂去除后，进行蒸馏、重结晶，或者通过色谱分析等处理，来进行分离和纯化。此外，也可以通过使用硫酸等，对除去反应液中的微生物菌体后的滤液进行中和晶析，将析出的目标产物进行过滤来分离和纯化。
(实施例)
以下举出实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明不只局限于这些实施例。
(实施例1)3-丙基戊二酸二酰胺的立体选择性水解
将表1和表2所示的各种微生物，接种到在试管内已灭菌的8ml培养基(甘油1.0％、蛋白胨0.5％、麦芽提取物0.3％、酵母提取物0.3％、ε-己内酰胺0.1％，pH7.0)中，在30℃条件下振荡培养72小时。培养结束后，通过离心分离收集菌体，使其悬浮于2ml的100mM磷酸缓冲液(pH7.0)中。
将此菌体悬浮液1ml，与以(参考例1)中记载的方法合成的基质3-丙基戊二酸二酰胺2mg混合，在30℃条件下振荡培养24小时。在反应结束后，通过离心分离去除固体物质，通过高效液相色谱对反应液中的基质及产物进行分析，求出了转换率(％)。
并且，通过使用苯酰甲基溴对反应液中的产物进行诱导，通过高效液相色谱对取得的衍生物进行分析，得到了光学纯度(％ee)。
将其结果显示在表1以及表2中。
(表1)
(表2)
转换率(％)＝产物的量/(基质的量+产物的量)×100
光学纯度(％ee)＝(A-B)/(A+B)×100(A和B表示对应的镜像异构体的量，A＞B)
<高效液相色谱分析条件>
[转换率的分析]
柱：5C18-ARII(nacalai tesque公司制造)
洗脱液：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈＝8/2
流速：1.0ml/分钟
柱温：30℃
测量波长：210nm
[光学纯度的分析]
柱：CHIRALPAK AD-RH(大赛璐化学公司制造)
洗脱液：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈＝1/1
流速：0.5ml/分钟
柱温：室温
测量波长：210nm。
(实施例2)3-(4-氯苯基)戊二酸二酰胺的立体选择性水解
将表3和表4所示的各种微生物，接种到试管内已灭菌的8ml培养基(甘油1.0％、蛋白胨0.5％、麦芽提取物0.3％、酵母提取物0.3％、ε-己内酰胺0.1％，pH7.0)上，在30℃条件下振荡培养72小时。培养结束后，通过离心分离收集菌体，使其悬浮于2ml的100mM磷酸缓冲液(pH7.0)中。
将此菌体悬浮液1ml，与以(参考例2)中记载的方法合成的基质3-(4-氯苯基)戊二酸二酰胺2mg混合，在30℃条件下振荡培养24小时。在反应结束后，通过离心分离去除固体物质，通过高效液相色谱对反应液中的基质及产物进行分析，求出了转换率(％)和光学纯度(％ee)。
将其结果显示在表3以及表4中。
(表3)
(表4)
转换率(％)＝产物的量/(基质的量+产物的量)×100
光学纯度(％ee)＝(A-B)/(A+B)×100(A和B表示对应的镜像异构体的量，A＞B)
<高效液相色谱分析条件>
[转换率的分析]
柱：5C18-ARII(nacalai tesque公司制造)
洗脱液：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈＝7/3
流速：1.0ml/分钟
柱温：30℃
测量波长：210nm
[光学纯度的分析]
柱：SUMICHIRAL OA-7000(住化分析中心制造)
洗脱液：20mM磷酸水溶液(pH2.5)/乙腈＝8/2
流速：0.5ml/分钟
柱温：室温
测量波长：210nm。
(参考例1)3-(4-氯苯基)戊二酸二酰胺的合成
将3-(4-氯苯基)戊二酸(10.0g，41.2mmol)溶解于甲醇(60ml)中，滴入亚硫酰氯(12.3g，103mmol)。在滴入结束后搅拌2小时，之后，通过在减压下除去溶剂，得到了3-(4-氯苯基)戊二酸二甲酯的白色固体(11.1g，41.2mmol)。
把上述3-(4-氯苯基)戊二酸二甲酯的固体(8.0g，30.0mmol)放入耐压容器中，加入氨/甲醇溶液(重量80g，800mmol)后，在密封体系中80℃下加热。
搅拌3天后，将内容物初步浓缩，对析出的固体进行了过滤。在减压下对滤出的固体进行干燥，得到了3-(4-氯苯基)戊二酸二酰胺的白色固体(6.5g，27.0mmol)。
(参考例2)3-丙基戊二酸二酰胺的合成
将3-丙基戊二酸(8.0g，45.9mmol)溶解于甲醇(50ml)中，滴入亚硫酰氯(13.7g，115mmol)。在滴入结束后搅拌2小时，之后，通过在减压下除去溶剂，得到了3-丙基戊二酸二甲酯的油状物(9.3g，45.9mmol)。
将上述3-丙基戊二酸二甲酯的油状物(9.0g，44.5mmol)放入耐压容器中，加入氨/甲醇溶液(重量90g，900mmol)后，在密封体系中80℃下加热。
搅拌5天后，将内容物初步浓缩，对析出的固体进行了过滤。在减压下对滤出的固体进行干燥，得到了3-丙基戊二酸二酰胺的固体(2.3g，13.4mmol)。

Claims (3)

1.式(2)所示的旋光性3-取代戊二酸单酰胺的制造方法，其中，使具有对式(1)所示的3-取代戊二酸二酰胺进行不对称水解的活性的酶源作用于式(1)所示的化合物上，其中，所述酶源为木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidans subsp.denitrificans)、产碱菌属菌种(Alcaligenes sp.)IFO14130、木糖氧化产碱菌反硝化亚种(Alcaligenesxylosoxidans subsp.denitrificans)、粪肥纤维单胞菌(Cellulomonas fimi)、丛毛单胞菌属菌种(Comamonas sp.)KNK3-7、食酸戴尔福特菌(Delftiaacidovorans)、球形诺卡氏菌(Nocardia globerula)、假单胞菌属菌种(Pseudomonas sp.)KNK24-9、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)以及紫红红球菌(Rhodococcus rhodochrous)构成的组中的任一种微生物的菌体和/或其处理物，
式(1)中，R表示丙基、异丁基、苯基、或者4-氯苯基，
式(2)中，*表示不对称碳原子，R与式(1)中相同。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，使用选自：木糖氧化无色杆菌反硝化亚种(Achromobacter xylosoxidans subsp.denitrificans)、木糖氧化产碱菌反硝化亚种(Alcaligenes xylosoxidans subsp.denitrificans)、或者粪肥纤维单胞菌(Cellulomonas fimi)、食酸戴尔福特菌(Delftia acidovorans)构成的组中的任一种微生物的菌体和/或其处理物作为酶源，来制造绝对构型为S的3-取代戊二酸单酰胺化合物。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，使用选自：产碱菌属菌种(Alcaligenes sp.)IFO14130、丛毛单胞菌属菌种(Comamonas sp.)KNK3-7、球形诺卡氏菌(Nocardia globerula)、红串红球菌(Rhodococcus erythropolis)、紫红红球菌(Rhodococcus rhodochrous)、或者假单胞菌属菌种(Pseudomonassp.)KNK24-9构成的组中的任一种微生物的菌体和/或其处理物作为酶源，来制造绝对构型为R的3-取代戊二酸单酰胺。
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A short and convenient chemoenzymatic synthesis of both enantiomers of 3-phenylGABA and 3-(4-chlorophenyl)GABA (Baclofen);Fulvia Felluga et al;《Tetrahedron: Asymmetry》;20051231;第16卷(第7期);全文 *

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