JP2000086605A - Ｌ―アリシンアセタ―ルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品原料として有用なL-アリシンアセター
ルを、少ない工程数で安価に製造する方法を提供する。 【解決手段】 D,L-アリシンアミドアセタールに、L-ア
リシンアミドアセタールを立体選択的に加水分解する活
性を有する微生物の菌体及び／又は菌体処理物を作用さ
せる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、L-アリシンアセタ
ールの製造法に関する。さらに詳しくは、D,L-アリシン
アミドアセタールを生化学的に不斉加水分解して対応す
るL-アリシンアセタールを製造する方法に関する。L-ア
リシンアセタールは、医薬品の製造中間体として重要な
物質である。

【０００２】

【従来の技術】従来、L-アリシンアセタールの製造法と
して、例えば特開平7-48259 号公報に記載されている方
法が知られている。この方法は、アセトアミドマロン酸
ジエチルから２段階の反応で誘導した N- アセチル-D,L
- ヒドロキシノルロイシンを、ブタ肝臓のアシラーゼで
立体選択的に加水分解してL-ヒドロキシノルロイシンと
し、該L-ヒドロキシノルロイシンのアミノ基をフタルイ
ミドとしカルボキシル基をメチルエステルとしてそれぞ
れ保護した後、水酸基をSwern 酸化によってアルデヒド
に変換し、さらにアルデヒドをジメチルアセタールとし
た後にフタルイミドを脱保護してL-アリシンジメチルア
セタールをメチルエステルとして得る方法であるが、工
程数が多く、収率が低く、また高価な試薬を必要とする
ため、工業的に優れた方法とは言いがたい。このほか、
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.3, 1237-124
0,(1995) には、3,4-ジヒドロ-2Ｈ- ピランから8 段階
の反応からなるD,L-アリシンエチレンアセタールの製造
法が記載されているが、この方法も工程数が多く、収率
が低く、更に高価な試薬を必要とするため、工業的に優
れた方法とは言いがたい。また、ここにはラセミ体の製
造法だけが記載されており、光学活性体であるL-アリシ
ンアセタールの製造法は記載されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
技術における上記のような課題を解決し、少ない工程数
で安価にL-アリシンアセタールを製造するための製造法
を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、少ない工
程数で安価にL-アリシンアセタールを製造するための製
造法に関して鋭意検討を行った結果、新規化合物である
D,L-アリシンアミドアセタールの合成に成功し、且つこ
のD,L-アリシンアミドアセタールが微生物の酵素作用に
より生化学的に加水分解してL-アリシンアセタールにな
ることを見出し本発明に到達した。すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）で示されるD,L-アリシンアミドアセ
タールに、L-アリシンアミドアセタールを立体選択的に
加水分解する活性を有する微生物の菌体又は菌体処理物
を作用させて、一般式（II）で示されるL-アリシンアセ
タールを製造するL-アリシンアセタールの製造法であ
り、

【０００５】

【化４】

【０００６】

【化５】 （ただし、式中のR¹、R²は互いに同一または相異する低
級アルキル基、またはR¹とR²を合わせて [CH₂]_n で表さ
れるアルキレン基であり、ｎは２〜３である）

【０００７】（２）更に（１）において、D,L-アリシン
アミドアセタールに微生物の菌体又は菌体処理物を作用
させた後、未反応のD-アリシンアミドアセタールを強塩
基性物質の存在下で加熱することによりラセミ化してD,
L-アリシンアミドアセタールを得、再度原料として使用
するL-アリシンアセタールの製造法であり、（３）更に
（１）の反応で反応原料に用いる新規化合物のD,L-アリ
シンアミドアセタール及びその製造方法に関するもので
ある。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下に本発明の詳細について説明
する。公知化合物であるグルタルアルデヒドモノアセタ
ール〔一般式 (III)〕を出発原料として新規化合物であ
るD,L-アリシンアミドアセタール〔一般式（Ｉ）〕を合
成し、更にこのD,L-アリシンアミドアセタールを微生物
菌体を用いて立体選択的に加水分解してL-アリシンアセ
タール〔一般式（II）〕を製造し、その際立体選択的加
水分解を受けずに残留しているD-アリシンアミドアセタ
ールはラセミ化して原料D,L-アリシンアミドアセタール
に戻す本発明の工程図を以下に示す。

【０００９】

【化６】 以下工程図に沿って説明する。

【００１０】一般式 (III)で示されるグルタルアルデヒ
ドモノアセタールは、例えばグルタルアルデヒドのモノ
アセタール化（特開昭48-39416号公報）によって合成さ
れるほか、5,5-ジメトキシ-1- ペンタノールの酸化（J.
Am. Chem. Soc., Vol.104,1033-1041, (1982) ）や4,4
-ジエトキシ-1- ブテンのハイドロホルミル化（J. Am.
Chem. Soc., Vol.115, 2066-2068, (1993) ）等の公知
の方法によって合成される。

【００１１】D,L-α- アミノニトリル（前記工程図では
アミノニトリルとして表示）は、グルタルアルデヒドモ
ノアセタールと、青酸若しくは青酸塩及びアンモニア若
しくはアンモニウム塩とを反応させるストレッカー（St
recker）反応によって合成される。この方法は、初めに
グルタルアルデヒドモノアセタールと青酸を反応させて
シアンヒドリンとした後、該シアンヒドリンをアンモニ
アと反応させてアミノニトリルとする２段階の反応で行
う方法と、グルタルアルデヒドモノアセタールに青酸塩
とアンモニウム塩を反応させて１段階でアミノニトリル
とする方法がある。グルタルアルデヒドモノアセタール
と青酸との反応によりシアンヒドリンを製造する工程の
反応条件は、特に限定されるものではないが、通常は塩
基性触媒存在下、反応温度０〜20℃で行われる。シアン
ヒドリンとアンモニアとの反応でD,L-α- アミノニトリ
ルを製造する工程の反応条件は、特に限定されるもので
はないが、通常はシアンヒドリンに対して５〜10倍モル
量のアンモニアを用い、反応温度は低すぎると反応が遅
くなり高すぎると分解物が生じるため、通常は20〜80℃
で行われる。グルタルアルデヒドモノアセタールと青酸
塩及びアンモニウム塩を反応させて１段階でアミノニト
リルを製造する工程の反応条件は、特に限定されるもの
ではないが、通常は反応温度０〜50℃で行われる。青酸
塩としてはシアン化アルカリが好ましく、シアン化アル
カリの中ではシアン化カリ及びシアン化ナトリウムが特
に好ましい。アンモニウム塩としては塩化アンモニウム
が好ましい。

【００１２】D,L-α- アミノニトリルから一般式（Ｉ）
で示されるD,L-アリシンアミドアセタールを製造するた
めには２つの方法がある。１つはD,L-α- アミノニトリ
ルを部分加水分解する方法であり、他の方法はD,L-α-
アミノニトリルと R³COR⁴ （但し R³ 及び R⁴ は低級ア
ルキル基）で示されるケトンとからオキサゾリジンを製
造し、このオキサゾリジンを加水分解する方法である。
D,L-α- アミノニトリルを部分加水分解する場合の反応
条件は、特に限定されるものではないが、通常は塩基性
触媒及びケトン類の存在下、水溶液中、反応温度０〜30
℃で行われる。オキサゾリジンを経由してD,L-アリシン
アミドアセタールを製造する場合の反応条件は、特に限
定されるものではないが、通常は塩基性触媒存在下、ア
ミノニトリルに対して１〜５倍モル程度のケトン類を用
い、反応温度-10 〜50℃程度、好ましくは０〜30℃程度
でオキサゾリジン合成を行い、次いで該オキサゾリジン
を水溶液中で０〜50℃程度の反応温度で加水分解するこ
とによって行われる。

【００１３】このようにしてD,L-α- アミノニトリルを
製造する方法は、工業原料として広く使用されているア
ルデヒド類、青酸およびアンモニアから容易に製造する
ことができる点で有利である。本発明の一般式（Ｉ）で
示されるD,L-アリシンアミドアセタールの代表例は、D,
L-アリシンアミドジメチルアセタール（D,L-2-アミノ-
6,6- ジメトキシヘキサンアミド）、D,L-アリシンアミ
ドジエチルアセタール（D,L-2-アミノ-6,6- ジエトキシ
ヘキサンアミド）およびD,L-アリシンアミドエチレンア
セタール（D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサ
ンアミド）などがある。また一般式（Ｉ）で示されるD,
L-アリシンアミドアセタールは、その製法および品質等
に特に制限はない。

【００１４】本発明のD,L-アリシンアミドアセタールの
生化学的加水分解に使用される微生物菌体は、目的とす
るL-アリシンアセタールに該当するL-アリシンアミドア
セタールを立体選択的に加水分解する活性を有する微生
物の菌体であれば良く、このような微生物として例え
ば、シュードモナス属、クリプトコッカス属、ロツデロ
マイセス属 、ロドスポリジウム属、ミコプラーナ属お
よびパチソレン属等に属する細菌が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。具体的な例としては、ミ
コプラーナ ブラタ（Mycoplana bullata ）NCIB 9440
、シュードモナスロゼア（Pseudomonas rosea ）NCIB
10605、クリプトコッカス ラウレンティ（Cryptococcu
s laurentii）ATCC 18803、ロツデロマイセス エロギ
スポラス（Lodderomyces elogisporus）IFO 1676、ロド
スポリジウム トルロイドス（Rhodosporidium toruloi
des ）IFO 0871、パチソレン タンノフィラス（Pachys
olentannophilus）IFO 1007 がある。

【００１５】これらの微生物の培養は、通常資化しうる
炭素源、窒素源、各微生物に必須の無機塩、栄養等を含
有させた培地を用いて行われるが、高い酵素活性を得る
ために、培地に予めD,L-α- アミノ酸アミドを添加する
ことも効果的である。この際に添加されるD,L-α- アミ
ノ酸アミドは、目的とするL-アリシンアセタールに対応
するD,L-アリシンアミドアセタールを用いることが好ま
しいが、一般的なD,L-α- アミノ酸アミド、例えばD,L-
アラニンアミド、D,L-バリンアミド等でもよく、特に制
限はない。培養時のpHは、4 〜10の範囲であり、温度は
20〜50℃である。培養は1 日〜1 週間程度好気的に行わ
れる。このようにして培養した微生物は、培養液、分離
菌体、菌体破砕物、さらには精製した酵素として反応に
使用される。また、常法に従って、菌体または酵素を固
定化して使用することもできる。菌体処理物とは菌体を
処理した物、即ち前記の菌体破砕物、精製した酵素、菌
体または酵素を固定化した物を意味する。

【００１６】D,L-アリシンアミドアセタールの生化学的
加水分解反応の条件は以下の通りである。反応液中のD,
L-アリシンアミドアセタール濃度は1 〜40wt% 、D,L-ア
リシンアミドアセタールに対する微生物の菌体及び／又
は菌体処理物の使用量は乾燥菌体として重量比0.005 〜
3 、反応温度20〜70℃、pH5 〜13の範囲である。D,L-ア
リシンアミドアセタールの生化学的加水分解反応で生成
したL-アリシンアセタールは、反応終了液から、例えば
遠心分離あるいは濾過膜などの通常の固液分離手段によ
り微生物の菌体及び／又は菌体処理物を除き、減圧濃縮
後、有機溶媒を加えてL-アリシンアセタールを析出さ
せ、析出したL-アリシンアセタールを濾取するといった
方法、あるいは微生物の菌体及び／又は菌体処理物を除
いた後、減圧下で水を除去し、残渣固体に有機溶媒を加
えて未反応のD-アリシンアミドアセタールを溶解し、不
溶のL-アリシンアセタールを濾取するといった方法によ
り、容易に分離することができる。このときL-アリシン
アセタールを析出させるため、あるいは未反応のD-アリ
シンアミドアセタールを溶解させるために加える有機溶
媒は、L-アリシンアセタールの溶解度が低く、未反応の
D-アリシンアミドアセタールの溶解度が高い溶媒であれ
ばよく、特に制限はないが、エタノール、2-プロパノー
ル、2-メチル-1- プロパノール、1 - ブタノールおよび
2-ブタノール等のアルコール類が好適に使用される。ま
た、微生物の菌体及び／又は菌体処理物を分離した反応
終了液から、未反応のD-アリシンアミドアセタールを溶
媒抽出などの方法により除いた後、残液から晶出などの
方法によってL-アリシンアセタールを分離することもで
きる。このときD-アリシンアミドアセタールを抽出する
溶媒として、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエンおよ
びキシレン等の非極性溶媒が挙げられる。このほか、反
応終了液から微生物の菌体及び／又は菌体処理物を除い
た後、イオン交換電気透析によりL-アリシンアセタール
だけを選択的に分離回収する方法も有効である。

【００１７】未反応のD-アリシンアミドアセタールは、
前記のD,L-アリシンアミドアセタールの生化学的加水分
解反応終了液からL-アリシンアセタールを分離した後の
液の濃縮、あるいは微生物の菌体及び／又は菌体処理物
分離後の反応終了液からの溶媒抽出などの方法により、
容易に回収される。回収したD-アリシンアミドアセター
ルは、強塩基性物質の存在下で加熱することにより、容
易にラセミ化し、D,L-アリシンアミドアセタールとする
ことができるため、再度これを生化学的加水分解反応の
原料として使用することができる。D-アリシンアミドア
セタールのラセミ化反応で使用されるD-アリシンアミド
アセタールは、前記のD,L-アリシンアミドアセタールの
生化学的加水分解反応終了液から回収されたD-アリシン
アミドアセタールをそのまま、または必要に応じて再結
晶等の操作によって精製を行った後に用いることができ
る。

【００１８】D-アリシンアミドアセタールのラセミ化反
応に使用される強塩基性物質とは、有機または無機の強
塩基性物質であれば良く、代表例として水酸化テトラメ
チルアンモニウムおよび水酸化テトラエチルアンモニウ
ムなどの有機第四級アンモニウム化合物ならびに水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、ナトリウムアミドおよびナトリ
ウムハイドライドなどのアルカリ金属化合物、ならびに
水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属化合物が挙げら
れる。なお、反応系内において上記の強塩基性物質に変
化しうる物質、例えばナトリウムおよびカリウムなどの
アルカリ金属単体、ならびにバリウムなどのアルカリ土
類金属単体などをそれぞれ添加することも可能である。

【００１９】これら強塩基性物質の使用量は、D-アリシ
ンアミドアセタール1 モルに対して0 .001〜0.5 モルの
割合であり、好適には0.01〜0.1 モルの割合である。D-
アリシンアミドアセタールのラセミ化反応は、溶媒を使
用しないで行うこともできるが、溶媒を使用した場合に
は反応温度を低くすることができ、そのため副生成物が
生成する危険性を低くすることができ、より好適であ
る。この際に使用される溶媒としては、D-アリシンアミ
ドアセタールおよび強塩基性物質のそれぞれに対して不
活性であれば良く、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の炭化
水素類、2-プロパノール、2-メチル-1- プロパノール、
2-ブタノール、1-ブタノールおよび1-ペンタノール等の
アルコール類、ならびにイソブチロニトリルなどがあ
る。溶媒の使用量に特に制限はないが、実用上、D-アリ
シンアミドアセタールの重量に対して100 倍より多くす
る必要はなく、1 〜20倍程度が好ましい。

【００２０】ラセミ化反応液中の水分は少ないほど好ま
しいが、１wt% 程度以下ならば殆ど支障はなく、0.1wt%
以下であれば実質的に支障はない。ラセミ化反応の温度
は、20〜200 ℃、好適には50〜150 ℃である。ラセミ化
反応は、通常、常圧下で行われるが、減圧下または加圧
下で行うことを妨げない。ラセミ化反応終了後、生成し
たD,L-アリシンアミドアセタールを分離回収する方法
は、例えば減圧下で溶媒を留去した後、冷却して結晶を
析出させ、濾取または遠心分離などの通常の固液分離操
作により分離回収する方法、あるいはラセミ化反応終了
液へ水を添加して、D,L-アリシンアミドアセタールを水
相へ溶出し、そのまま、あるいはpH調整後生化学的加水
分解工程へ循環する方法があるが、後者の方が工業的に
は、より合理的である。

【００２１】このようにしてD-アリシンアミドアセター
ルをラセミ化しD,L-アリシンアミドアセタールとし、生
化学的加水分解反応系へ循環することにより、D,L-アリ
シンアミドアセタールを全量L-アリシンアセタールに変
換することができる。本発明の方法によって、具体的に
は、例えばL-アリシンジメチルアセタール、L-アリシン
ジエチルアセタール、およびL-アリシンエチレンアセタ
ール等のL-アリシンアセタールを製造することが可能で
ある。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を実施例によってさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。 実施例１ グルタルアルデヒドモノアセタールからD,L-
アリシンアミドアセタールの製造 （ａ）D,L-6,6-エチレンジオキシ-2- ヒドロキシヘキサ
ンニトリルの製造 撹拌機、温度計、還流冷却器および滴下ロートを付した
200ml 四ツ口フラスコに、メチル-t- ブチルエーテル35
g を入れ、５℃に冷却し、青酸8.0g（0.30mol）を添加
した。ここに撹拌下、トリエチルアミン0.6gを加えた
後、5,5-エチレンジオキシペンタナール33.0g （0.23mo
l ）を、反応液の温度が20℃を越えないように滴下ロー
トから約20分かけて徐々に滴下した。さらに20℃で２時
間撹拌した後、粗D,L-6,6-エチレンジオキシ-2- ヒドロ
キシヘキサンニトリルを含む反応混合液を、そのまま次
のアミノ化工程に供した。 （ｂ）D,L-2-アミノ-6,6 -エチレンジオキシヘキサンニ
トリルの製造 200ml 耐圧容器に、前記（ａ）で得た粗D,L-6,6-エチレ
ンジオキシ-2- ヒドロキシヘキサンニトリルを含む反応
混合液76g を入れ、一旦−20℃に冷却し、液体アンモニ
ア39.1g （2.3mol）を加え、その後40℃の水浴中で２時
間振盪し、さらに室温で15時間静置した。反応系内をア
ンモニアのパージにより常圧に戻した後、反応混合物を
200ml ナス型フラスコに移し、過剰のアンモニアをエバ
ポレーターで除去し、粗D,L-2-アミノ-6,6 -エチレンジ
オキシヘキサンニトリル40.0g を褐色油状物として得
た。

【００２３】（ｃ）D,L-アリシンアミドエチレンアセタ
ール（D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンア
ミド）の製造 撹拌機、温度計およびpH電極を付した300ml 四ツ口フラ
スコに、蒸留水40g およびアセトン40gを入れ、5 ℃に
冷却し、前記（ｂ）で得た粗D,L-2-アミノ-6,6-エチレ
ンジオキシヘキサンニトリル39.0gを加え、さらに40%水
酸化ナトリウム水溶液2.5g（水酸化ナトリウムとして1.
0g、0.025mol）を、氷冷下、撹拌しながら添加した。40
%水酸化ナトリウム水溶液添加後、反応液の温度は15℃
に上昇した。反応混合物を10時間撹拌した後、18% 塩酸
5.0g（塩酸として0.9g、0.025mol）を加え、エバポレー
ターで水およびアセトンを留去した。残渣45.7g に炭酸
ジメチル100ml を加えて溶解し、不溶の固体を濾過して
除いた。濾液の溶媒をエバポレーターで濃縮し、５℃に
冷却して、析出したD,L-アリシンアミドエチレンアセタ
ールの白色結晶を濾取した。得られた結晶の乾燥後の重
量は35.0g （0.19mol ）、5,5-エチレンジオキシペンタ
ナールに対する収率は81モル% であった。

【００２４】次に、得られたD,L-アリシンアミドエチレ
ンアセタールの融点、元素分析値、IRスペクトル、¹H-N
MRスペクトル、および¹³C-NMR スペクトルを示す。 １）融点：65-67 ℃ ２）元素分析値：C₈H₁₆N₂O₃ （MW188.23） 理論値（％）：C51.05 H8.57 N14.88 実測値（％）：C50.82 H8.78 N14.91 ３）IRスペクトル（νmax 値、cm^-1）：（KBr ）3352,
3296, 2953, 1674, 1606, 1416, 1142, 939 ４）¹H-NMRスペクトル（δ値、ppm ）：（CDCl₃ 、内部
標準：TMS ）1.63(m,6H), 1.84(m,2H), 3.34(m,1H), 3.
89(m,4H), 4.86(m,1H), 6.29(b r,1H), 7.08(b
r,1H) ５）¹³C-NMR スペクトル（δ値、ppm ）：（CDCl₃ 、内
部標準：TMS ）20.3, 33.6, 35.0, 55.1, 64.8, 104.2,
178.4

【００２５】実施例２ D,L-アリシンアミドアセタール
からL-アリシンアセタールの製造（１） ａ）L-アリシンエチレンアセタールの製造 次の組成の培地を調製し、この培地200ml を1L三角フラ
スコに入れ、滅菌後、ミコプラーナ ブラタ (Mycoplan
a bullata) NCIB 9440を接種し、30℃で48時間振盪培養
を行った。 培地組成 （pH7.0 ） グルコース 10 g ポリペプトン 5 g 酵母エキス 5 g KH₂PO₄ 2 g MgSO₄ ・7H₂O 0.4 g FeSO₄ ・7H₂O 0.01 g MnCl₂ ・4H₂O 0.01 g D,L-バリンアミド 5 g 蒸留水 1 L 培養終了時、培養液の菌体濃度は5g/kg であった。この
培養液100gから、遠心分離により、乾燥菌体0.5gに相当
する生菌体を得た。この生菌体を100ml の蒸留水に懸濁
し、1L三角フラスコに入れ、ここにD,L-2-アミノ-6,6-
エチレンジオキシヘキサンアミド5.0g（27mmol）を加え
て、40℃で5 時間振とうして加水分解反応を行った。反
応液のpHは9.4 であった。

【００２６】反応後、反応液から遠心分離によって除菌
し、エバポレーターで減圧にて水を除去した後、2-プロ
パノール100ml を加えて未反応のD-2-アミノ-6,6- エチ
レンジオキシヘキサンアミドを溶解し、不溶のL-アリシ
ンエチレンアセタールを白色固体として濾取した。得ら
れた固体の乾燥後の重量は2.4g（13mmol）、D,L-2-アミ
ノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミドに対する収率
は48モル% 、L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサ
ンアミドに対する収率は95モル% であった。また、生成
したL-アリシンエチレンアセタールを光学分割用キラル
カラム（CHIRALPAK WH、ダイセル化学工業製）を用いた
液体クロマトグラフィーにより分析した結果、光学純度
は99%e.e. 以上であった。次に、得られたL-アリシンエ
チレンアセタールの融点、元素分析値、IRスペクトル、
¹H-NMRスペクトル、および¹³C-NMR スペクトルを示す。 １）融点：217-218 ℃ ２）元素分析値：C₈H₁₅NO₄（MW 189.21 ） 理論値（％）：C50.78 H7.99 N7.40 実測値（％）：C50.65 H8.07 N7.22 ３）IRスペクトル（νmax 値、cm^-1）：（KBr ）2950,
2873, 1581, 1514, 1444, 1408, 1145, 1061, 945 ４）¹H-NMRスペクトル（δ値、ppm ）：（D₂O 、内部標
準：TMS-PS）1.3-2.1(m,6H), 3.69(t,J=5.9Hz,1H), 3.9
2(m,4H), 4.90(t,J=4.5Hz,1H) ５）¹³C-NMR スペクトル（δ値、ppm ）：（D₂O 、内部
標準：TMS-PS）21.7, 32.9, 34.8, 57.3, 67.2, 106.3,
177.0

【００２７】（ｂ）D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシ
ヘキサンアミドの回収 L-アリシンエチレンアセタールの固体を濾取した後の濾
液の溶媒を、エバポレーターで減圧下留去し、ジイソプ
ロピルエーテル50mlを加えて不溶の固体を濾取し、未反
応のD-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド
を白色固体として回収した。乾燥後の重量は2.2g（12mm
ol）、D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンア
ミドに対する回収率は44モル% 、D-2-アミノ-6,6- エチ
レンジオキシヘキサンアミドに対する回収率は88モル%
であった。また、回収したD-2-アミノ-6, 6-エチレンジ
オキシヘキサンアミドを光学分割用キラルカラム（CROW
NPAK CR 、ダイセル化学工業製）を用いた液体クロマト
グラフィーにより分析した結果、光学純度は99%e.e. 以
上であった。 （ｃ）D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミ
ドのラセミ化 D-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミド1.0g
（5.3mmol ）を10mlの2-メチル-1- プロパノールに溶解
し、ここに水酸化ナトリウム0.02g （0.5mmol）を加え
て110 ℃で30分間撹拌した。反応終了後、反応液を冷却
し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾
取し、D,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンア
ミドを得た。乾燥後の固体の重量は0.98g （5.2mmol ）
であり、回収率は98モル% であった。この固体を光学分
割用キラルカラム（CROWNPAK CR ）を用いた液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、D-2-アミノ-6,6- エ
チレンジオキシヘキサンアミドのラセミ化率は98% であ
った。なお、ラセミ化率は次のようにして算出した。 ラセミ化率(%) ＝ L- アミド/(L-アミド+D- アミド) ×
2 ×100 ラセミ化率100%とは、L-アリシンアミドアセタールとD-
アリシンアミドアセタールとが互いに等量であることを
示す。

【００２８】実施例３ D,L-アリシンアミドアセタール
からL-アリシンアセタールの製造（２） 実施例２の培養液20g から遠心分離によって得た乾燥菌
体0.1gに相当する生菌体を20mlの蒸留水に懸濁し、100m
l 三角フラスコに入れ、ここに実施例２でラセミ化回収
したD,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシヘキサンアミ
ド0.5g(2.7mmol) および新たなD,L-2-アミノ-6,6- エチ
レンジオキシヘキサンアミド0.5g(2.7mmol) を加えて、
40℃で5 時間振とうして加水分解反応を行った。反応液
のpHは9.5 であった。反応後、実施例２と同様に後処理
を行い、L-アリシンエチレンアセタールを白色固体とし
て得た。得られた固体の乾燥後の重量は0.47g(2.5mmo
l)、新たに加えたD,L-2-アミノ-6,6- エチレンジオキシ
ヘキサンアミドに対する収率は93モル%であった。ま
た、生成したL-アリシンエチレンアセタールを光学分割
用キラルカラム（CHIRALPAK WH）を用いた液体クロマト
グラフィーにより分析した結果、光学純度は99%e.e. 以
上であった。

【００２９】

【発明の効果】医薬品原料として有用なL-アリシンアセ
タールを、少ない工程数で安価に製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:01） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 田原 寅一 新潟県新潟市太夫浜字新割182番地 三菱 瓦斯化学株式会社新潟研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるD,L-アリシンア
   ミドアセタールに、L-アリシンアミドアセタールを立体
   選択的に加水分解する活性を有する微生物の菌体及び／
   又は菌体処理物を作用させて、一般式（II）で示される
   L-アリシンアセタールを製造することを特徴とするL-ア
   リシンアセタールの製造法、 【化１】 【化２】 ただし、式中のR¹、R²は互いに同一または相異する低級
   アルキル基、またはR¹とR²を合わせて [CH₂]_n で表され
   るアルキレン基であり、ｎは２〜３である。
2. 【請求項２】 D,L-アリシンアミドアセタールに微生物
   の菌体及び／又は菌体処理物を作用させた後、未反応の
   D-アリシンアミドアセタールを強塩基性物質の存在下で
   加熱することによりラセミ化してD,L-アリシンアミドア
   セタールを得、再度原料として使用する請求項１記載の
   方法。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）で示されるD,L-アリシンア
   ミドアセタールが、一般式 (III)で示されるグルタルア
   ルデヒドモノアセタールと、青酸若しくは青酸塩及びア
   ンモニア若しくはアンモニウム塩とから誘導されるアミ
   ノニトリルをアルカリで部分加水分解して得られたもの
   である請求項１又は２記載の方法、 【化３】 ただし、式中のR¹、R²は互いに同一または相異する低級
   アルキル基、またはR¹とR²を合わせて [CH₂]_n で表され
   るアルキレン基であり、ｎは２〜３である。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）で示される新規なD,L-アリ
   シンアミドアセタール。
5. 【請求項５】 一般式 (III)で示されるグルタルアルデ
   ヒドモノアセタールと、青酸若しくは青酸塩及びアンモ
   ニア若しくはアンモニウム塩とから誘導されるアミノニ
   トリルをアルカリで部分加水分解することを特徴とする
   D,L-アリシンアミドアセタールの製造法。