CN105420338A - 一种脂肪酶拆分dl-缬沙坦酯制备l-缬沙坦的方法 - Google Patents

一种脂肪酶拆分dl-缬沙坦酯制备l-缬沙坦的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酶法拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，属于医药化工领域。该方法以式（I）所示的DL-缬沙坦酯为原料，在脂肪酶的作用下水解得到式（IIa）所示的L-缬沙坦和式（Ia）所示的D-缬沙坦酯，其中式（Ia）所示的D-缬沙坦酯经过碱水解且外消旋得到式（II）所示的DL-缬沙坦，再通过酯化得到式（I），可再用于酶促反应。本发明工艺简洁，适用范围广泛，环境污染小，原子利用率高。

Description

一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法
技术领域
本发明属于医药生物化工技术领域，具体涉及一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法。
背景技术
缬沙坦（Valsartan），化学名N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是第二个上市的血管紧张素II（AngII）受体拮抗剂，该药避免了钙拮抗剂和ACE抑制剂的不良反应，可用于治疗各种类型高血压，具有疗效显著、耐受性好的优点，目前已经成为治疗高血压药物的一线药。
目前，关于缬沙坦的合成方法的国内外报道有很多，例如US5399578、US7199144、WO2012001484等。然而，缬沙坦作为手性药物，在合成过程中，特别是工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解，其手性中心受到反应条件的影响容易消旋化，生成D-型异构体，导致其光学纯度降低。因此在生产过程中，缬沙坦粗品需经过多次精制才能有效地控制异构体的含量，从而大大降低产物收率。
根据文献报道，对于缬沙坦D-型异构体的去除，主要有三种方法：（1）采用粗品成盐再酸化析晶的方法。专利CN201110295707.6和CN201210045388.8报道，将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液成盐，再用无机酸水溶液酸化，降温析晶、离心干燥得到高纯度的缬沙坦；专利CN201110032265.6则是将缬沙坦粗品溶于碱或者强碱弱酸盐中成盐后，再用活性炭、大孔吸附树脂吸附，最后经酸酸化得到精制产品。（2）采用混合溶剂重结晶的方法。专利CN200910001859.3报道采用丁酮或丁酮与酯类、醚类混合溶剂精制，显著降低异构体的含量；专利CN201310407962.4则是采用醇溶剂-酯溶剂体系；专利CN201310047701.6将粗品加入酯溶剂溶解后，再加入烷烃溶剂，搅拌程序降温析晶，得到纯品。（3）采用晶种诱导析晶的方法。专利CN201110303358.8报道将粗品溶于酯溶剂中，再加入晶种析晶得到精制品。
以上方法各有优缺点，但根据报道，上述方法仅对异构体含量在10%以下的粗品有效，因此反复多次精制是必须的，由此使得产品综合收率大大降低，在实际生产过程中，会有大量的物料损失，原子利用率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种脂肪酶来拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，该方法工艺简洁，适用范围广泛，环境污染小，原子利用率高。
本发明采用的技术方案是：
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
（1）以式（I）所示的DL-缬沙坦酯为原料，在pH为4.0～9.0的缓冲溶液中，加入有机溶剂及脂肪酶，在10～60℃温度下反应0.5～72小时；
（2）反应液降温冷却至5～10℃，加碱调节pH值至6～8，有大量固体析出，抽滤，干燥得式（Ia）所示的D-缬沙坦酯粗品；
（3）滤液用酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，降温冷却至析晶，抽滤，干燥得式（IIa）所示的L-缬沙坦粗品；
（4）将式（IIa）所示的L-缬沙坦粗品溶于酯类溶剂，加热升温至溶清，再搅拌阶梯降温，抽滤、干燥得精制品；
（5）将式（Ia）所示的D-缬沙坦酯粗品在pH值为10～14的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，控制反应温度在10～80℃水解反应1～10小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至2～5，有大量固体析出，抽滤、干燥得外消旋产物式（II）所示的DL-缬沙坦；
（6）将式（II）所示的DL-缬沙坦溶于醇中，在0～5℃下滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至50～60℃酯化反应2～9小时，减压浓缩得式（I）所示的DL-缬沙坦酯，作为底物再次用于酶促反应；
其反应式如下：
；
其中，R为C1～C5的烷基、苄基或取代苄基。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的缓冲溶液为磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液，其pH值为6.0～8.0，其体积用量以原料式（I）所示的DL-缬沙坦酯的质量计为3～50mL/g。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂为C1～C8的脂肪酸酯、C1～C5的卤代烷烃、醇类、酮类、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO或乙腈，其体积用量是缓冲溶液体积用量的5%～20%，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO或乙腈。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的脂肪酶包括：酸性脂肪酶、中性脂肪酶或碱性脂肪酶，所述的脂肪酶加入量以式（I）所述的DL-缬沙坦质量计为0.01～0.2g/g。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度为20～40℃，反应时间为12～48小时。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（2）中所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（3）中滤液用4mol/L的盐酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩至原体积的1/4～1/2，降温冷却至0～5℃析晶，抽滤，干燥得式（IIa）所示的L-缬沙坦粗品。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（4）中所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丁酯，其体积用量以式（Ia）所示的L-缬沙坦粗品质量计为5～8mL/g。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（4）中加入升温至35～40℃溶清，在搅拌阶梯降温，第一阶段温度20～25℃，保温析晶10小时，再降温至0～5℃，保温析晶4小时。
所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（6）中所述的醇为C1～C5的脂肪醇、苯甲醇或取代苯甲醇，其体积用量以式（II）所示的DL-缬沙坦质量计为5～10mL/g，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苄醇。
本发明中脂肪酶为：丹麦诺维信公司LipozymeTLIM、LipozymeRMIM、Novozym435和日本天野酶制剂公司LipasePSIM、LipaseAK和LipaseAS。
相对于现有技术，本发明合成方法的有益效果在于：
本发明不仅适用于消旋的DL-缬沙坦甲酯的拆分，亦适用于L-缬沙坦甲酯中D-型异构体的去除。本发明同时适用于目前L-缬沙坦生产过程中，对母液料的回收重利用。本发明制备工艺简单、生产成本低、环境污染小，是一条绿色化合成工艺。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1L-缬沙坦粗品及D-缬沙坦酯粗品的制备
在225mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=4.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂乙酸乙酯12mL，机械搅拌，控制反应液温度在20℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司LipozymeTLIM（0.9g，0.2g/g）进行水解反应1小时；
反应液降温冷却至5～10℃，加氢氧化钠调节pH值至7，有大量固体析出，抽滤，干燥得D-缬沙坦甲酯粗品1.7g，收率75.5%；
滤液用4mol/L的盐酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩至原体积的1/4，降温冷却至0～5℃析晶，抽滤，干燥L-缬沙坦粗品1.1g，收率50.5%，ee值63.2%。
实施例2
在180mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=5.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂二氯甲烷36mL，机械搅拌，控制反应液温度在25℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.9g，0.2g/g）进行水解反应5小时；
加氢氧化钠调节pH值至8，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦甲酯粗品1.8g，收率80.0%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.3g，收率59.7%，ee值80.3%。
实施例3
在150mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=6.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂乙醇22.5mL，机械搅拌，控制反应液温度在30℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司LipozymeTLIM（0.45g，0.1g/g）进行水解反应10小时；
加氢氧化钠调节pH值至6，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦甲酯粗品1.9g，收率84.4%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品2.0g，收率91.8%，ee值95.2%。
实施例4
在92mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=6.0）中加入原料DL-缬沙坦乙酯（4.6g,0.01mol），再加入有机溶剂异丙醇8mL，机械搅拌，控制反应液温度在30℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司LipozymeRMIM（0.69g，0.15g/g）进行水解反应12小时；
加氢氧化钠调节pH值至7，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦乙酯粗品2.0g，收率86.9%；
减压浓缩至原体积的1/3，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.7g，收率78.1%，ee值98.5%。
实施例5
在48mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=7.0）中加入原料DL-缬沙坦异丙酯（4.8g,0.01mol），再加入有机溶剂丙酮2.5mL，机械搅拌，控制反应液温度在40℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司LipozymeRMIM（0.24g，0.05g/g）进行水解反应48小时；
加氢氧化钠调节pH值至7，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦异丙酯粗品2.3g，收率95.8%；
减压浓缩至原体积的1/2，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.5g，收率68.9%，ee值98.6%。
实施例6
在22.5mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=7.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺1.2mL，机械搅拌，控制反应液温度在50℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.045g，0.01g/g）进行水解反应72小时；
加氢氧化钠调节pH值至8，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦甲酯粗品2.2g，收率97.8%；
减压浓缩至原体积的1/2，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.6g，收率73.5%，ee值98.9%。
实施例7
在15mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=8.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂DMSO0.75mL，机械搅拌，控制反应液温度在45℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.675g，0.15g/g）进行水解反应72小时；
加氢氧化钾调节pH值至7，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦甲酯粗品2.0g，收率88.9%；
减压浓缩至原体积的1/2，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.2g，收率55.1%，ee值93.5%。
实施例8
在180mL的磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液（pH=9.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂乙腈18mL，机械搅拌，控制反应液温度在10℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.45g，0.1g/g）进行水解反应12小时；
加氢氧化钾调节pH值至7，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦甲酯粗品1.9g，收率84.4%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.5g，收率68.9%，ee值83.4%。
实施例9
在153mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=4.0）中加入原料DL-缬沙坦乙酯（4.6g,0.01mol），再加入有机溶剂乙酸乙酯15mL，机械搅拌，控制反应液温度在10℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.92g，0.2g/g）进行水解反应24小时；
加氢氧化钾调节pH值至6，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦乙酯粗品1.8g，收率78.3%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.3g，收率59.7%，ee值71.6%。
实施例10
在46mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=5.0）中加入原料DL-缬沙坦乙酯（4.6g,0.01mol），再加入有机溶剂乙酸乙酯2.5mL，机械搅拌，控制反应液温度在20℃，加入脂肪酶日本天野酶制剂公司LipasePSIM（0.92g，0.2g/g）进行水解反应48小时；
加氢氧化钾调节pH值至6，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦乙酯粗品1.9g，收率82.6%；
减压浓缩至原体积的1/2，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.6g，收率73.5%，ee值78.3%。
实施例11
在75mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=6.0）中加入原料DL-缬沙坦甲酯（4.5g,0.01mol），再加入有机溶剂二氯甲烷4mL，机械搅拌，控制反应液温度在60℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.675g，0.15g/g）进行水解反应36小时；
加氢氧化钾调节pH值至8，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦甲酯粗品2.1g，收率93.3%；
减压浓缩至原体积的1/3，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.4g，收率64.3%，ee值96.1%。
实施例12
在120mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=6.0）中加入原料DL-缬沙坦异丙酯（4.8g,0.01mol），再加入有机溶剂二氯甲烷18mL，机械搅拌，控制反应液温度在30℃，加入脂肪酶日本天野酶制剂公司LipasePSIM（0.48g，0.1g/g）进行水解反应12小时；
加氢氧化钾调节pH值至8，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦异丙酯粗品2.1g，收率87.5%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.9g，收率87.3%，ee值98.3%。
实施例13
在163mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=7.0）中加入原料DL-缬沙坦叔丁酯（4.9g,0.01mol），再加入有机溶剂丙酮33mL，机械搅拌，控制反应液温度在30℃，加入脂肪酶日本天野酶制剂公司LipaseAK（0.49g，0.1g/g）进行水解反应24小时；
加氢氧化锂调节pH值至7，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦叔丁酯粗品2.3g，收率93.9%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品2.1g，收率96.4%，ee值99.5%。
实施例14
在265mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=7.0）中加入原料DL-缬沙坦苄酯（5.3g,0.01mol），再加入有机溶剂丙酮53mL，机械搅拌，控制反应液温度在30℃，加入脂肪酶日本天野酶制剂公司LipaseAS（0.53g，0.1g/g）进行水解反应12小时；
加氢氧化锂调节pH值至7，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦苄酯粗品2.5g，收率94.3%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.7g，收率78.1%，ee值99.0%。
实施例15
在92mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=8.0）中加入原料DL-缬沙坦乙酯（4.6g,0.01mol），再加入有机溶剂乙腈9mL，机械搅拌，控制反应液温度在25℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司Novozym435（0.23g，0.05g/g）进行水解反应36小时；
加氢氧化锂调节pH值至6，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦乙酯粗品2.1g，收率91.3%；
减压浓缩至原体积的1/3，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.9g，收率87.3%，ee值90.6%。
实施例16
在150mL的磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液（pH=9.0）中加入原料DL-缬沙坦乙酯（4.6g,0.01mol），再加入有机溶剂乙腈22mL，机械搅拌，控制反应液温度在25℃，加入脂肪酶丹麦诺维信公司LipozymeTLIM（0.46g，0.1g/g）进行水解反应24小时；
加氢氧化锂调节pH值至8，其他操作同实施例1，得D-缬沙坦叔乙酯粗品1.7g，收率73.9%；
减压浓缩至原体积的1/4，其他操作同实施例1，得L-缬沙坦粗品1.5g，收率68.9%，ee值85.2%。
实施例17L-缬沙坦粗品精制
将上述实施例3、8和11所得的L-缬沙坦粗品混合，取4.4g（0.01mol）溶于22mL的甲酸乙酯溶剂中，加热升温至35～40℃溶清，然后搅拌阶梯降温，第一阶段温度20～25℃，保温析晶10小时，再降温至0～5℃，保温析晶4小时，抽滤、干燥得L-缬沙坦精制品3.9g，收率88.6%，ee值99.0%。
实施例18
将上述实施例4～6所得的L-缬沙坦粗品混合，取4.4g（0.01mol）溶于26mL的乙酸乙酯溶剂中，其他操作同实施例17，得L-缬沙坦精制品4.2g，收率95.5%，ee值99.2%。
实施例19
将上述实施例7、12和15所得的L-缬沙坦粗品混合，取4.4g(0.01mol）溶于31mL的乙酸丙酯溶剂中，其他操作同实施例17，得L-缬沙坦精制品4.1g，收率93.2%，ee值99.0%。
实施例20
将上述实施例2、10和16所得的L-缬沙坦粗品混合，取4.4g（0.01mol）溶于35mL的乙酸异丙酯溶剂中，其他操作同实施例17，得L-缬沙坦精制品3.8g，收率86.4%，ee值98.9%。
实施例21DL-缬沙坦的制备
将上述实施例1～3、6～8和11所得的D-缬沙坦甲酯粗品混合，取4.5g（0.01mol）溶于pH值为10~11氢氧化钠水溶液中，控制反应温度在75～80℃水解反应10小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至2～3，有大量固体析出，抽滤、干燥得外消旋DL-缬沙坦产物3.7g，收率85.0%。
实施例22
将上述实施例1～3、6～8和11所得的D-缬沙坦甲酯粗品混合，取4.5g（0.01mol）溶于pH值为11～12氢氧化钠水溶液中加热至50～55℃水解反应8小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至3～4，其他操作同实施例21，得外消旋DL-缬沙坦产物3.9g，收率89.5%。
实施例23
将上述实施例1～3、6～8和11所得的D-缬沙坦甲酯粗品混合，取4.5g（0.01mol）溶于pH值为12～13氢氧化钠水溶液中加热至30～35℃水解反应5小时，其他操作同实施例21，再用4mol/L的盐酸调节pH至4～5，得外消旋DL-缬沙坦产物4.1g，收率84.1%。
实施例24
将上述实施例4、9、10、15和16所得的D-缬沙坦乙酯粗品混合，取4.6g（0.01mol）溶于pH值为13～14氢氧化钾水溶液中加热至10～15℃水解反应5小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至2～3，其他操作同实施例21，得外消旋DL-缬沙坦产物4.0g，收率91.8%。
实施例25
将上述实施例4、9、10、15和16所得的D-缬沙坦乙酯粗品混合，取4.6g（0.01mol）溶于pH值为12～13氢氧化钾水溶液中加热至60～65℃水解反应1小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至3～4，其他操作同实施例21，得外消旋DL-缬沙坦产物3.8g，收率87.3%。
实施例26DL-缬沙坦酯的制备
将上述实施例21所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于11mL甲醇中，在0～5℃滴加氯化亚砜（0.65g，5.5mmol），升温至50～60℃酯化反应2小时，减压浓缩得DL-缬沙坦甲酯1.9g，收率84.5%，可作为底物再次用于酶促反应。
实施例27
将上述实施例22所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于12mL乙醇中，反应时间为3小时，其他操作同实施例26，得DL-缬沙坦乙酯1.85g，收率79.8%，作为底物再次用于酶促反应。
实施例28
将上述实施例23所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于16mL异丙醇中，反应时间为5小时，其他操作同实施例26，得DL-缬沙坦异丙酯1.75g，收率73.3%，作为底物再次用于酶促反应。
实施例29
将上述实施例23所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于18mL叔丁醇中，反应时间为7小时，其他操作同实施例26，得DL-缬沙坦叔丁酯1.65g，收率67.1%，作为底物再次用于酶促反应。
实施例30
将上述实施例24所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于20mL苄醇中，反应时间为9小时，其他操作同实施例26，得DL-缬沙坦苄酯2.65g，收率57.1%，作为底物再次用于酶促反应。
实施例31
将上述实施例24所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于22mL乙醇中，反应时间为5小时，其他操作同实施例26，得DL-缬沙坦乙酯2.1g，收率93.4%，作为底物再次用于酶促反应。
实施例32
将上述实施例25所得的DL-缬沙坦（2.2g，5mmol）溶于18mL甲醇中，反应时间为5小时，其他操作同实施例26，得DL-缬沙坦甲酯2.05g，收率88.4%，作为底物再次用于酶促反应。

Claims (10)

1.一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
（1）以式（I）所示的DL-缬沙坦酯为原料，在pH为4.0～9.0的缓冲溶液中，加入有机溶剂及脂肪酶，在10～60℃温度下反应0.5～72小时；
（2）反应液降温冷却至5～10℃，加碱调节pH值至6～8，有大量固体析出，抽滤，干燥得式（Ia）所示的D-缬沙坦酯粗品；
（3）滤液用酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，降温冷却至析晶，抽滤，干燥得式（IIa）所示的L-缬沙坦粗品；
（4）将式（IIa）所示的L-缬沙坦粗品溶于酯类溶剂，加热升温至溶清，再搅拌阶梯降温，抽滤、干燥得精制品；
（5）将式（Ia）所示的D-缬沙坦酯粗品在pH值为10～14的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中，控制反应温度在10～80℃水解反应1～10小时，再用4mol/L的盐酸调节pH至2～5，有大量固体析出，抽滤、干燥得外消旋产物式（II）所示的DL-缬沙坦；
（6）将式（II）所示的DL-缬沙坦溶于醇中，在0～5℃下滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至50～60℃酯化反应2～9小时，减压浓缩得式（I）所示的DL-缬沙坦酯，作为底物再次用于酶促反应；
其反应式如下：
；
其中，R为C1～C5的烷基、苄基或取代苄基。
2.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的缓冲溶液为磷酸氢钠-磷酸二氢钠缓冲溶液、磷酸氢钾-磷酸二氢钾缓冲溶液，其pH值为6.0～8.0，其体积用量以原料式（I）所示的DL-缬沙坦酯的质量计为3～50mL/g。
3.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂为C1～C8的脂肪酸酯、C1～C5的卤代烷烃、醇类、酮类、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO或乙腈，其体积用量是缓冲溶液体积用量的5%～20%，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO或乙腈。
4.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的脂肪酶包括：酸性脂肪酶、中性脂肪酶或碱性脂肪酶，所述的脂肪酶加入量以式（I）所述的DL-缬沙坦质量计为0.01～0.2g/g。
5.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度为20～40℃，反应时间为12～48小时。
6.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（2）中所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
7.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（3）中滤液用4mol/L的盐酸调节pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩至原体积的1/4～1/2，降温冷却至0～5℃析晶，抽滤，干燥得式（IIa）所示的L-缬沙坦粗品。
8.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（4）中所述的酯类溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸异丁酯，其体积用量以式（Ia）所示的L-缬沙坦粗品质量计为5～8mL/g。
9.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（4）中加入升温至35～40℃溶清，在搅拌阶梯降温，第一阶段温度20～25℃，保温析晶10小时，再降温至0～5℃，保温析晶4小时。
10.如权利要求1所述的一种脂肪酶拆分DL-缬沙坦酯制备L-缬沙坦的方法，其特征在于步骤（6）中所述的醇为C1～C5的脂肪醇、苯甲醇或取代苯甲醇，其体积用量以式（II）所示的DL-缬沙坦质量计为5～10mL/g，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苄醇。
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