CN104086439B

CN104086439B - 一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法

Info

Publication number: CN104086439B
Application number: CN201410318386.0A
Authority: CN
Inventors: 刘幕松; 张文灵; 王鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-30
Filing date: 2014-06-30
Publication date: 2018-11-16
Anticipated expiration: 2034-06-30
Also published as: CN104086439A

Abstract

本发明公开了一种pregabalin中间体拆分剂(R)‑(+)‑α‑苯乙胺回收的方法，包括以下步骤：a)将游离后的母液一定温度下加入碱调pH至碱；b)向调好pH的体系中加入有机溶剂萃取；c)合并有机层先较低温度下减压蒸馏萃取剂，收集前馏分再升温减压蒸馏，馏分即为拆分剂(R)‑(+)‑α‑苯乙胺。本发明提高了原子利用率，避免母液中的物料直接排放污染环境；在生产成本上有较大幅度的降低，具有绿色化学的特征。总而言之，本发明提供的是一条绿色环保、成本低、污染少(R)‑(+)‑α‑苯乙胺回收和循环套用的方法。

Description

一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺的回收方法

技术领域

本发明提供一种由pregabalin中间体(R)-(+)-α-苯乙胺盐废料中收回纯度较高的R-苯乙胺的方法，并且可以循环使用，属于医药化工领域。

发明背景

普瑞巴林化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由Prizer研发的GBAB受体激动剂，2004年美国批准用于治疗糖尿病和带状疱疹有关的神经痛药物。到目前为止临床发现普瑞巴林具有止痛、抗惊厥和抗焦虑症。

目前报道制备普瑞巴林主要有两类，一类是化学合成，另一类是酶法合成。而工业化采用比较广泛的是化学合成法，主要有：不对称催化剂进行不对称反应，得到或最后得到S-普瑞巴林；利用拆分剂拆分在经过处理得到S-普瑞巴林；后面一种也是目前工业化应用较多的使用手性拆分剂拆分某一中间体，最终得到S-普瑞巴林，本发明就是针对这条路线拆分剂的回收循环套用的方法。

目前已经有多条制备普瑞巴林的工艺路线，我们采用的正是典型的由3-氨基甲基-5-甲基-己酸拆分、游离再进行hoffmann降解得到普瑞巴林，合成路线如下：

但还没有对拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺回收和循环使用进行报道，按照本专利的方法，对该合成路线普瑞巴林的中间体拆分剂盐进行游离、萃取和浓缩，得到(R)-(+)-α-苯乙胺，纯度99.0％～100％，旋光度≥36.0°，回收率≥90％，且可以一直循环套用。

本发明是在目前环保压力形式下，具有非常明显的优势：生产1吨V可以减少废水3.5～4吨；提高了原子利用率，避免母液中的物料直接排放污染环境；没有要求特殊设备和仪器；在生产成本上有较大幅度的降低，具有绿色化学的特征。总而言之，本发明提供的是一条绿色环保、成本低、污染少(R)-(+)-α-苯乙胺回收和循环套用的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种pregabalin中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺回收的方法，包括以下步骤：

1)将游离后的母液在30～50℃温度下加入碱调pH至碱性；

2)向调好pH的体系中加入有机溶剂萃取3-6次；

3)合并上述步骤萃取的有机层并在30～60℃温度下减压蒸馏萃取剂，收集前馏分再升温至80～90℃减压蒸馏，馏分即为拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；

其中步骤1)所述的母液为化合物(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(+)-α-苯乙胺盐滴加酸后制备化合物(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸过程中产生的，是该步骤反应后降温析晶过滤后得到的滤液，及上述合成路线中化合物IV制备化合物V的步骤。

上述方法中步骤1)中碱液的加入温度优选35～40℃。

步骤1)中加的碱主要有两类：可选自氢氧根碱：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液；可选自碳酸根和碳酸氢根碱：碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸氢钾溶液。

步骤1)中调pH至碱性pH≥9.0，优选10.0～11.0。

该方法中步骤2)加的萃取剂选：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯。本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质量好，纯度99.0％～100％，旋光度≥36.0°，回收率≥90％，且可以一直循环套用；减少废水的排放。

具体实施方式

下面结合实例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

其中游离后的母液是这样制备的：2L四口烧瓶中加入432g(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(+)-α-苯乙胺盐，1440g水，搅拌升温至30～40℃，溶清后降温至20～30℃，滴加200g精制盐酸调pH至0.5～2.0，降温至0～10℃搅拌析晶2～4h，抽滤的滤液即为母液。

实例1：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃开始滴加30％碳酸钾溶液125g，调pH至11.0；向调好pH的上述体系一次加入二氯甲烷600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；30℃减压蒸馏二氯甲烷，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为93％，纯度99.6％，旋光度为36.3°。

实例2：

取游离后的母液700g，升温至35℃并机械搅拌，当体系内温达到35℃开始滴加30％碳酸钾溶液160g，调pH至10.0；向调好pH的上述体系一次加入二氯甲烷600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；30℃减压蒸馏二氯甲烷，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为95％，纯度99.3％，旋光度为36.1°。

实例3：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃开始滴加饱和碳酸氢钠210g，调pH至10.0；向调好pH的上述体系一次加入二氯甲烷600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0-5h，静置20min分层，合并有机层；30℃减压蒸馏二氯甲烷，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为90％，纯度99.1％，旋光度为36.5°。

实例4：

取游离后的母液700g，升温至38℃并机械搅拌，当体系内温达到38℃开始滴加30％氢氧化钠溶液125g，调pH至11.0；向调好pH的上述体系一次加入乙酸乙酯600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；40℃减压蒸馏乙酸乙酯，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为92％，纯度99.3％，旋光度为36.3°。

实例5：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃开始滴加30％碳酸钾溶液125g，调pH至10.0；向调好pH的上述体系一次加入乙酸乙酯600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；40℃减压蒸馏乙酸乙酯，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为94％，纯度99.3％，旋光度为36.0°。

实例6：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到35℃开始滴加饱和碳酸氢钠溶液，调pH至10.0；向调好pH的上述体系一次加入乙酸乙酯600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；40℃减压蒸馏乙酸乙酯，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为91％，纯度99.2％，旋光度为36.2°。

实例7：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到37℃开始滴加30％氢氧化钠溶液125g，调pH至11.0；向调好pH的上述体系一次加入甲苯600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置30min分层，合并有机层；50℃减压蒸馏甲苯，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为96％，纯度99.5％，旋光度为36.3°。

实例8：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃开始滴加30％碳酸钾溶液160g，调pH至10.0；向调好pH的上述体系一次加入甲苯600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；50℃减压蒸馏甲苯，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为95％，纯度99.6％，旋光度为36.5°。

实例9：

取游离后的母液700g，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到35℃开始滴加饱和碳酸氢钠溶液210g，调pH至10.0；向调好pH的上述体系一次加入甲苯600ml、500ml、400ml、300ml、200ml搅拌0.5h，静置20min分层，合并有机层；50℃减压蒸馏甲苯，等无明显溶剂蒸出时升温至90℃，去除少量前沸，蒸出的基本上全是拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺；回收率为97％，纯度99.7％，旋光度为36.6°。

Claims

1.一种普瑞巴林中间体拆分剂(R)-(+)-α-苯乙胺回收的方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将游离后的母液在30～50℃温度下加入碱调pH至碱性；

2)向调好pH的体系中加入有机溶剂萃取3-6次；

其中步骤1)所述的母液为化合物(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(+)-α-苯乙胺盐滴加酸后制备化合物(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸过程中产生的，是该步骤反应后降温析晶过滤后得到的滤液。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于加入碱的温度为35～40℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中加的碱选自：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液；碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液和碳酸氢钾溶液。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)调pH至碱性为pH≥9.0。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于pH为10.0～11.0。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中加的萃取剂选自：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯。