JP5317907B2 - 光学活性マンデル酸類の製造方法 - Google Patents
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(1)光学活性マンデロニトリル類を鉱酸で加水分解し、該光学活性マンデル酸類の水溶液中から晶析により光学活性マンデル酸類を製造する方法において、
前記光学活性マンデル酸類の水溶液を、水に対して非混和性でかつ当該光学活性マンデル酸類が難溶の有機溶媒の存在下、相分離して得られる有機溶媒相をアルカリによって処理する工程
を含むことを特徴とするマンデル酸類の製造方法。
前記光学活性マンデル酸類の水溶液を、水に対して非混和性でかつ当該光学活性マンデル酸類が難溶の有機溶媒の存在下、相分離して得られる有機溶媒相をアルカリによって処理する工程、
を含み、晶析の際のマンデル酸類を含む水溶液のpHが2以下であることを特徴とするマンデル酸類の製造方法。
本発明の一実施形態においては、光学活性マンデル酸類と鉱酸とを含む水溶液を、水に対して非混和性でかつ該マンデル酸類が難溶の有機溶媒の存在下、水溶液相と有機溶媒相を分離して、水溶液相の一部と有機溶媒相をそれぞれアルカリで処理した後、再度、水溶液相と有機溶媒相とを混合して該混合溶液中からマンデル酸類を晶析させる。
本発明によれば、簡便な方法で光学活性マンデル酸類の二量体の結晶内への取り込みを抑制しながら目的の光学活性マンデル酸類を高い化学純度および高い収率で得ることができる。また、本発明によれば、目的の光学活性マンデル酸類を高い光学純度で、かつ取扱いの容易な結晶形態として得ることができる。
カラム: Discovery HS−PEG(スペルコ製)
キャリアー: 1%リン酸水溶液:メタノール=50:50
カラム温度: 25℃
流速: 1mL/min
波長: 210nm
マンデル酸類の化学純度は、市販の試薬を標準物質として、HPLCの定量値(検量線法)より算出した。マンデル酸類の二量体の含有割合は、HPLC分析より得られた吸収ピークの面積百分率よりマンデル酸類とその二量体の面積値を合わせた値を100面積%として算出した。
カラム: CHIRALCEL OJ−H(ダイセル化学工業(株)製)
キャリアー: ヘキサン:イソプロパノール:トリフルオロ酢酸=930:70:1
カラム温度: 25℃
流速: 1mL/min
波長: 210nm
光学純度はエナンチオマー過剰率(%ee)で示した。マンデル酸類の光学純度は、HPLC分析より得られた吸収ピークのS体およびR体の面積値より算出した。
500mLフラスコ中に光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル72.9g及び35%塩酸113gを仕込み、70℃で加水分解反応を行った。反応終了後、キシレン100gを加え撹拌後静置し3相に分離した。上相のキシレン相を分取して、20wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に下相の(R)−2−クロロマンデル酸の高濃度の水溶液相を分取し、20wt%水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ水溶液にし、pH13に調整した。これらアルカリ処理した上相と下相を残りの中相((R)−2−クロロマンデル酸の低濃度水溶液相)と混合した。水相部をpHメーターで測定したところpH0.1以下であった。この混合溶液を60℃に昇温し、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶72.8gを得た(収率93.4%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.17%であった。
500mLフラスコ中に35%塩酸81gを仕込み70℃に昇温した。そこに光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル52.3gを含むキシレン溶液116.2gを添加し、加水分解反応を行った。この溶液を静置したところ3相に分離した。上相のキシレン相を分取して、10wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に下相の(R)−2−クロロマンデル酸の高濃度の水溶液相を分取し、20wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に、これらアルカリ処理した上相と下相を残りの中相((R)−2−クロロマンデル酸の低濃度水溶液相)に混合し水相部をpHメーターで測定したところpH0.1以下であった。この混合溶液を60℃に昇温後、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。濾別後、得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶52.3gを得た(収率93.6%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.14%であった。
500mLフラスコ中に35%塩酸81gを仕込み70℃に昇温した。そこに光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル52.3gを含むキシレン溶液116.2gを添加し、同温度で加水分解反応を行った。この溶液を静置したところ3相に分離した。上相のキシレン相を分取して、10wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に下相の(R)−2−クロロマンデル酸の高濃度の水溶液相を分取し、25wt%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH13に調整した。これらアルカリ処理した上相と下相を残りの中相((R)−2−クロロマンデル酸の低濃度水溶液相)に混合した。水相部をpHメーターで測定したところpH0.9であった。この混合溶液を60℃に昇温後、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶51.8gを得た(収率92.7%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.12%であった。
500mLフラスコ中に35%塩酸81gを仕込み70℃に昇温した。そこに光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル52.3gを含むキシレン溶液116.2gを添加し、加水分解反応を行った。この溶液を静置したところ3相に分離した。下相の(R)−2−クロロマンデル酸の高濃度の水溶液相を分取し、20wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に、このアルカリ処理した下相を残りの上相のキシレン相と中相((R)−2−クロロマンデル酸の低濃度水溶液相)に混合した。水相部をpHメーターで測定したところpH0.1以下を示した。この混合溶液を60℃に昇温し、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。濾別後、得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶51.6gを得た(収率92.3%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.34%であった。
500mLフラスコ中に35%塩酸81gを仕込み70℃に昇温した。そこに光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル52.3gを含むキシレン溶液116.2gを添加し加水分解反応を行った。この溶液を静置したところ3相に分離した。上相のキシレン相を分取して、15wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に最下相の(R)−2−クロロマンデル酸の高濃度の水溶液相を分取し、30wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に、これらアルカリ処理した上相と下相を残りの中相((R)−2−クロロマンデル酸の低濃度水溶液相)に混合した。水相部をpHメーターで測定したところpH2.2であった。この混合溶液を60℃に昇温し、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。濾別し、得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶41.8gを得た(収率74.9%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.14%であった。
500mLフラスコ中に35%塩酸81gを仕込み70℃に昇温した。そこに光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル52.3gを含むキシレン溶液116.2gを添加し、同温度で加水分解反応を行った。この溶液を静置したところ3相に分離した。上相のキシレン相を分取して、10wt%水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。次に、このアルカリ処理した上相を残りの中相((R)−2−クロロマンデル酸の低濃度水溶液相)と下相((R)−2−クロロマンデル酸の高濃度の水溶液相)に混合した。水相部をpHメーターで測定したところpH0.1であった。この混合溶液を60℃に昇温後、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶51.1gを得た(収率91.5%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.40%であった。
500mLフラスコ中に35%塩酸81gを仕込み70℃に昇温した。そこに光学純度92%eeの(R)−2−クロロマンデロニトリル52.3gを含むキシレン溶液116.2gを添加し、同温度で加水分解反応を行った。この溶液を静置したところ3相に分離した。水相部をpHメーターで測定したところpH0.1であった。この混合溶液を60℃に昇温後、撹拌動力0.15kW/m3で撹拌しながら一定の冷却速度で15℃まで冷却し、(R)−2−クロロマンデル酸の結晶を析出させた。得られた(R)−2−クロロマンデル酸結晶の湿潤物を60℃で減圧乾燥して乾燥(R)−2−クロロマンデル酸結晶50.4gを得た(収率90.1%)、HPLC分析の結果、光学純度は99.9%ee以上、二量体は0.61%であった。
Claims (2)
- 光学活性マンデロニトリル類を鉱酸で加水分解し、該光学活性マンデル酸類の水溶液中から晶析により光学活性マンデル酸類を製造する方法において、
前記光学活性マンデル酸類の水溶液を、水に対して非混和性でかつ当該光学活性マンデル酸類が難溶の有機溶媒の存在下、相分離して得られる有機溶媒相とマンデル酸類の高濃度水溶液相とをアルカリによって処理する工程、
を含み、晶析の際のマンデル酸類を含む水溶液のpHが1以下であり、0.005から0.5kW/m 3 の撹拌動力で晶析を行うことを特徴とするマンデル酸類の製造方法。 - 前記有機溶媒として、水への溶解度が20℃で1重量%未満であり且つ、前記マンデル酸類の溶解度が20℃で2重量%未満である有機溶媒を用いることを特徴とする請求項1記載の方法。
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