CN114835643A - 一种酰胺化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酰胺化合物的制备方法，属于药物化学领域。所述方法通过采用连续流反应条件，可以简便连贯地进行生产，中间步骤基本无后处理过程，工艺周期短，产物纯度高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种酰胺化合物的制备方法。
背景技术
氟苯醚酰胺是一种琥珀酸脱氢酶抑制剂，根据专利CN104557709B，其具有广泛、有效的防治植物病害的作用。
现有技术中，有采用邻氨基苯酚与3-氯-4-氟三氟甲苯为起始物料，制备得到2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺，然后再与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯反应，制备得到氟苯醚酰胺的方法。这种方法，路线虽短，但原料价格昂贵，且反应总收率只有61％-75％，收率较低，产品成本高；且所得产品为棕色或棕褐色固体，颜色深，不利于销售使用。另外，有文献公开采用邻氨基苯酚与1,2-二氯-4-(三氟甲基)苯为起始物料，制备得到2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺中，然后再与3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯反应，制备得到氟苯醚酰胺。这种方法，虽然将昂贵的3-氯-4-氟三氟甲苯替换为廉价易得的1,2-二氯-4-(三氟甲基)苯，但原料3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯价格仍然昂贵，且此方法中后处理繁琐，废水较多，对环境污染较严重，不利于工业化生产，产品成本也相对较高。
因此，需要研究一种相对简便的制备氟苯醚酰胺的方法，以便方法的操作简便，易于实施，对环境友好，利于工业化实施，且产物的收率高，纯度高，成本低。
发明内容
本发明提供一种氟苯醚酰胺的制备方法，所述方法通过采用连续流反应条件，能够简便地制备获得氟苯醚酰胺。
一种化合物04的制备方法，包括：酰胺化溶剂中，化合物02与化合物03在连续流反应条件进行酰胺化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物04，即氟苯醚酰胺；
在一些实施方式中，一种化合物04的制备方法，包括：化合物01、反应溶剂与二氯亚砜(SOCl2)在连续流反应条件进行酰化反应，制备得到化合物02；然后在酰胺化溶剂中，化合物02与化合物03在连续流反应条件进行酰胺化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物04，即氟苯醚酰胺；
前述方法中，所述连续流反应条件包括：在连续流反应器中进行酰化反应或酰胺化反应。所述连续流反应器可以为微通道反应器或其它可实现连续流反应的反应器。在一些实施方式中，所述连续流反应器为微通道反应器。
酰化反应中，所述反应溶剂可以为二氯甲烷、浓硫酸、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯苯、甲苯、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂优选乙腈、乙二醇二甲醚和异丙醚中的至少一种，有利于反应进行和处理。
所述酰化反应的反应温度可以为60℃-100℃，优选75℃-100℃，更有利于反应控制和目标产物的获得。
酰化反应中，各物料在在连续流反应器中停留时间可以为2分钟-20分钟，优选5分钟-10分钟，有利于反应控制和目标产物的获得。
化合物01与二氯亚砜的投料摩尔比可以为1:1-1:2，优选1:1.05-1:1.4，有利于反应控制和目标产物的获得。
化合物01的质量与反应溶剂的体积之比(质量体积比)可以为1g:8ml-1g:15ml，优选1g:10ml，有利于反应控制和目标产物的获得。
在一些实施方式中，所述酰化反应在反应完毕后，可以经过后处理，先得到化合物02；也可以不经过后处理，反应所得物直接用于所述酰胺化反应中，优选不经过后处理，有利于反应操作。
所述酰胺化溶剂为二氯甲烷、浓硫酸、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯苯、甲苯、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述酰胺化溶剂优选乙腈、乙二醇二甲醚和异丙醚中的至少一种，有利于反应操作控制和产物的生成获得。
所述酰胺化反应中，可以加入碱试剂，也可以不加入碱试剂。所述碱试剂可以为有机碱，如三乙胺，二乙胺等；也可以为无机碱，如氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠等。
所述碱试剂与化合物02的投料摩尔比可以为1:1-1.3:1，或者1.2:1。
所述酰胺化反应优选不加入碱试剂。
所述酰胺化反应的反应温度可以为70℃-110℃，优选80℃-105℃，有利于反应进行和目标产物的获得。
所述酰胺化反应中，各物料在连续流反应器中停留时间可以为12分钟-50分钟，优选15分钟-25分钟，有利于目标产物的获得。
所述化合物03与化合物02的投料摩尔比可以为0.8:1-1.1:1，优选0.85:1-1:1。在一些实施方式中，所述化合物03与化合物02的投料摩尔比为0.9:1，更有利于反应控制。
在一些实施方式中，所述化合物03与化合物01的投料摩尔比可以为0.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，化合物03与化合物01的投料摩尔比为0.85:1-1:1。在一些实施方式中，化合物03与化合物01的投料摩尔比优选为0.9:1，更有利于目标产物的获得。
酰胺化反应在反应完毕后，所述后处理可以包括：将反应体系除去溶剂，所得物与异丙醇混合，40℃-85℃搅拌溶解；然后与正庚烷混合，降温至-5℃-20℃，搅拌析晶0.5小时-4小时；过滤，固体干燥至恒重，得到化合物04，即氟苯醚酰胺。在一些实施方式中，所得物与异丙醇混合，在50℃-70℃搅拌溶解。在一些实施方式中，降温至0℃-15℃，搅拌析晶。在一些实施方式中，降温至5℃-10℃，搅拌析晶1小时-3小时。
化合物03的质量与所述异丙醇的体积之比(质量体积比)可以为1g:0.1ml-1g:10ml，优选1g:1ml-1g:8ml。
所得物的质量与异丙醇的体积之比(质量体积比)可以为1g:0.3ml-1g:20ml，优选1g:1ml-1g:10ml。
所述异丙醇与正庚烷的体积比可以为1:3-1:8。
在一些实施方式中，前述方法包括：将化合物02溶于反应溶剂中，通入微通道反应器中，同时将SOCl2也通入微通道反应器中，经过反应，所得产物不经处理，直接用于下一步酰胺化反应中。
在一些实施方式中，前述方法包括：将化合物03溶于酰胺化溶剂中，通入微通道反应器中，同时将化合物02也通入微通道反应器中，反应完毕后，经过后处理，得到化合物04。
本发明提供的方法，采用连续流反应条件而不是常规的合成方法，能够简便连贯地进行生产，且后处理简单，中间步骤基本无后处理过程，整体工艺简化，周期短，反应转化率高，产物纯度高，提高了收率，降低了成本，有利于工业化生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物01”和“式01所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml表示毫升。
本发明中，当原料剩余量不超过投料量的3％或1％时，视为反应完全。
对比例A：采用CN104557709公开工艺制备氟苯醚酰胺
将50mL二甲基亚砜(DMSO)、10.00g邻氨基苯酚、2.94g氢氧化钠及9.76g磷酸钾加入到反应瓶中，氮气保护下搅拌升温至90℃反应半小时，升温至130℃，滴加29.67g 3,4-二氟三氯甲苯，反应6h；然后降温至室温，过滤，滤液蒸除溶剂后加入正庚烷，升温至70℃，加入20ml氢氧化钠溶液，20ml水分别洗涤，分液，有机相降温至0℃析晶，过滤，50℃真空干燥，得淡黄色固体，产率80％。
将0.57g2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶于20mL二氯甲烷中，加入0.30g三乙胺，再在冰浴条件下缓慢滴加0.46g3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯；反应完全后，体系中加入30ml二氯甲烷，50ml饱和食盐水，分别洗涤3次，有机相无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，所得物经过硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯:正己烷＝1:3，体积比，收集目标产物洗脱液，合并蒸干，再加入30ml异丙醚与石油醚的混合溶剂(体积比1:2)，升温到50℃，搅拌打浆4h，过滤，得白色固体，产率93％，纯度99.8％。
对比例B：不同条件连续流反应制备氟苯醚酰胺
在室温下，将80g 2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶于260ml乙二醇二甲醚中，调节微通道内的温度至65℃，把两个进料泵都排空，将按照下述实施例2连续酰化所得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯溶液以4mL/min通入微通道反应器中，同时2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶液以2.1mL/min通入微通道反应器中，停留时间16.72分钟，观测到出料口有液体流出时取样中控检测，纯度为71.42％；收集出料口液体，40℃减压蒸除溶剂，加入150ml异丙醇缓慢升温至60℃，滴加450ml正庚烷，然后缓慢降温至10℃，保温析晶2h，过滤得氟苯醚酰胺，50℃真空干燥得77.98g，收率62.9％，纯度89.56％。
以下实施例中，SOCl2不计具体投料量，其投料量以流量计算。
实施例1:
室温下，将50g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸溶于560ml乙腈中，调节微通道内的温度至90℃，把两个泵都排空，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸溶液以10mL/min通入微通道反应器中，同时SOCl2溶液以0.43mL/min通入微通道反应器中，停留9.78min；同时停止通入反应原料；观测到出料口有液体流出时取样检测，纯度为97.92％，不经处理，容器承接后直接用于下一步酰胺化反应中(也可以直接通入微通道反应器中进行下一步酰胺化反应)。
实施例2:
室温下，将50g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸溶于500ml乙二醇二甲醚中，调节微通道内的温度至90℃，把两个泵都排空，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸溶液以15mL/min通入微通道反应器中，同时SOCl2溶液以0.70mL/min通入微通道反应器中，停留6.50min；同时停止通入反应原料；观测到出料口有液体流出时取样中控检测，纯度为97.18％，不经处理，容器承接后直接用于下一步酰胺化反应(也可以直接通入微通道反应器中进行下一步酰胺化反应)。
实施例3:
室温下，将50g 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸溶于500ml异丙醚中，调节微通道内的温度至90℃，把两个泵都排空，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸溶液以12mL/min通入微通道反应器中，同时SOCl2溶液以0.56mL/min通入微通道反应器中，停留8.12min；观测到出料口有液体流出时取样中控检测，纯度为96.42％，不经处理，容器承接后直接用于下一步酰胺化反应(也可以直接通入微通道反应器中进行下一步酰胺化反应)。
实施例4:
在室温下，将80g 2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶于260ml乙二醇二甲醚中，调节微通道内的温度至85℃，把两个进料泵都排空，将按照实施例2连续酰化所得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯溶液以4mL/min通入微通道反应器中，同时2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶液以2.1mL/min通入微通道反应器中，停留16.72min；观测到出料口有液体流出时取样检测，纯度为96.72％；收集出料口液体，减压蒸除溶剂，加入150ml异丙醇，缓慢升温至60℃；加入450ml正庚烷，然后缓慢降温至10℃，保温搅拌2h，过滤，所得固体50℃真空干燥，得氟苯醚酰胺：115.42g，收率93.1％，纯度99.11％。
实施例5:
在室温下，将80g 2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶于260ml乙二醇二甲醚中，调节微通道内的温度至95℃，把两个进料泵都排空，将按照实施例2连续酰化所得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯溶液以4mL/min通入微通道反应器中，同时2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶液以2.1mL/min通入微通道反应器中，停留16.72min；观测到出料口有液体流出时取样检测，纯度为97.22％；收集出料口液体，减压蒸除溶剂，加入150ml异丙醇，缓慢升温至60℃；加入450ml正庚烷，然后缓慢降温至10℃，保温搅拌2h，过滤，所得固体50℃真空干燥，得氟苯醚酰胺：117.40g，收率94.7％，纯度99.32％。
实施例6
在室温下，将80g 2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶于260ml乙二醇二甲醚中，调节微通道内的温度至100℃，把两个进料泵都排空，将按照实施例2连续酰化所得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯溶液以4mL/min通入微通道反应器中，同时2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺溶液以2.1mL/min通入微通道反应器中，停留16.72min；观测到出料口有液体流出时取样检测，纯度为98.72％；收集出料口液体，减压蒸除溶剂，加入150ml异丙醇，缓慢升温至60℃；加入450ml正庚烷，然后缓慢降温至10℃,保温搅拌2h，过滤，所得固体50℃真空干燥，得氟苯醚酰胺：119.13g，收率96.1％，纯度99.81％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (11)
1.一种化合物04的制备方法，包括：酰胺化溶剂中，化合物02与化合物03在连续流反应条件进行酰胺化反应，反应完毕后，经过后处理，制备得到化合物04，
任选地包括：化合物01、反应溶剂与二氯亚砜在连续流反应条件进行酰化反应，制备得到化合物02，
2.权利要求1所述的方法，所述连续流反应条件包括：在连续流反应器中进行反应。
3.权利要求2所述的方法，所述连续流反应器为微通道反应器。
4.权利要求1-3任一所述的方法，所述酰胺化溶剂或反应溶剂为二氯甲烷、浓硫酸、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯苯、甲苯、丙酮和乙酸乙酯中的至少一种。
5.权利要求1-4任一所述的方法，所述酰胺化反应的反应温度为70℃-110℃；和/或所述酰化反应的反应温度为60℃-100℃。
6.权利要求1-5任一所述的方法，化合物01与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1-1:2；和/或化合物01与反应溶剂的质量体积比为1g:8ml-1g:15ml。
7.权利要求1-6任一所述的方法，所述化合物03与化合物01的投料摩尔比为0.8:1-1.1:1。
8.权利要求2-7任一所述的方法，酰胺化反应中，各物料在连续流反应器中停留时间为12分钟-50分钟；和/或酰化反应中，各物料在在连续流反应器中停留时间为2分钟-20分钟。
9.权利要求1-8任一所述的方法，所述酰胺化反应不加入碱试剂。
10.权利要求1-9任一所述的方法，所述后处理包括：反应完毕后，将反应体系除去溶剂，所得物与异丙醇混合，40℃-85℃搅拌溶解，然后与正庚烷混合，降温至-5℃-20℃，搅拌析晶0.5小时-4小时，过滤，固体干燥，得到化合物04。
11.权利要求10所述的方法，化合物03与异丙醇的质量体积比为1g:0.1ml-1g:10ml或者所得物与异丙醇的质量体积比为1g:0.3ml-1g:20ml，所述异丙醇与正庚烷的体积比为1:3-1:8。
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