CN105063120B

CN105063120B - 一种左乙拉西坦的制备方法

Info

Publication number: CN105063120B
Application number: CN201510527738.8A
Authority: CN
Inventors: 季友卫; 陈斌; 潜飞; 何亚文; 高小根; 洪星
Original assignee: ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG CHANGMING PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-08-25
Filing date: 2015-08-25
Publication date: 2018-09-07
Anticipated expiration: 2035-08-25
Also published as: CN105063120A

Abstract

本发明提供了一种左乙拉西坦(I)的制备方法，所述方法以价廉易得的外消旋2‑卤代丁酸甲酯为原材料，采用生物酶法来合成关键的手性中间体(R)‑2‑卤代丁酸甲酯，该中间体再经过氨解、与4‑氯丁酰氯环合，制备最终产物左乙拉西坦；本发明采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心，将反应路线直接缩短成三步，综合收率高，成本低；与化学催化剂相比，生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、副产物少、三废少等优点；

Description

一种左乙拉西坦的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，具体涉及一种通过生物酶法来合成关键的手性中间体(R)-2-卤代丁酸甲酯，再经过氨解、环合制备左乙拉西坦的方法。

(二)背景技术

左乙拉西坦(式I)是由比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂，主要用于治疗局限性和继发性全身性癫痫，是一种高效、毒副作用小的广谱抗癫痫药，极具开发价值。

目前，国内外报道的左乙拉西坦的合成方法很多，其中最重要的也就两条合成路线：

UCB公司在专利US4696943、US4943639报道的路线一是以混旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，进行拆分、游离、甲酯化、氨化得左乙拉西坦。

其中原料α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可由吡咯烷酮在强碱条件下生成中间体吡咯烷酮钠盐，再和2-溴丁酸甲酯反应生成α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯，最后水解得到(CN200810163922.9)。

路线二以L-2-氨基丁酰胺盐酸盐为起始原料，与4-氯丁酰氯环合制备左乙拉西坦。

专利CN201110280361.2报道了路线二中的原料L-2-氨基丁酰胺盐酸盐可由混旋的2-氨基丁酰胺经L-酒石酸拆分得到。

而2-氨基丁酰胺可由2-溴丁酸通过氨化、甲酯化、再氨化制得(CN200910102167.8)。

上述两条合成路线均采用传统的拆分方法来构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。此外专利US6713635报道了以2-吡咯烷酮和2-氧代丁酮甲酯为原料，通过不对称催化的方法来制备左乙拉西坦，该路线收率较低，成本高。

近几年，也有文献(如：CN20120283040.2)报道了以生物酶法来拆分混旋的左乙拉西坦，但其收率低，且工业化应用价值也不高。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低的左乙拉西坦的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(I)所示左乙拉西坦的制备方法，所述制备方法按如下步骤进行：

(1)在pH值为6.5～7.5的磷酸盐缓冲溶液中，加入式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯和脂肪酶，在20～40℃下反应12～72h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯；

所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶(CALB-Novazym 435)；所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1：0.01～0.2；

(2)将步骤(1)得到的式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中，降温至-10～0℃，通氨气至饱和并控制氨气压力0.2～1.0MPa，升温至20～60℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液减压浓缩，固体析出，过滤，取滤液加有机溶剂稀释，滴加浓盐酸至pH值为1～2，固体析出，过滤收集固体并干燥，得到式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；

所述溶剂醇为甲醇或乙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇；

(3)在溶剂氯代烷烃中，加入步骤(2)得到的式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、碱、相转移催化剂，搅拌并降温至-10～0℃，滴加式(V)所示4-氯丁酰氯，滴完后升温至25～40℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到式(I)所示左乙拉西坦；

所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述相转移催化剂为4-丁基溴化铵；所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1：3～5：1～2；所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的1％～10％；

式(II)或式(III)中，X为溴或氯。

需要说明的是，本发明所述制备方法步骤(1)中，若所述反应液经乙酸乙酯萃取后，取水层先用4M盐酸溶液调节pH至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层旋干，则得到副产物式(III’)所示(S)-2-卤代丁酸，该副产物的工业价值也很高；

式(III’)中，X为溴或氯。

本发明所述的制备方法，步骤(1)中，优选所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液或磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液；推荐所述磷酸盐缓冲溶液的体积用量以式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯的质量计为10～20mL/g，优选15～18mL/g；优选所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1：0.05～0.1；优选反应时间为24～48h。

步骤(2)中，推荐所述溶剂醇的体积用量以式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯的质量计为20～50mL/g；优选升温至30～50℃反应；当通氨气时，反应体系中先有氯化铵固体生成，当生成的氯化铵固体溶清时即为所述通氨气饱和的状态；推荐所述反应液减压浓缩至原来体积的2/3；优选所述用于稀释滤液的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇，并且推荐所述有机溶剂的体积用量是滤液体积的1～4倍。

步骤(3)中，推荐所述溶剂氯代烷烃的体积用量以式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量计为10～30mL/g；优选所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1：3.5～4.5：1.2～1.5；优选所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的5％～8％。

相对于现有技术，本发明制备方法的有益效果在于：

(1)本发明采用生物酶不对称催化技术来构建手性中心，省略了为迎合拆分剂(R)-α-甲基苄胺而必须构建一个羧基或者为迎合L-酒石酸而必须构建一个氨基的步骤，将反应路线直接缩短成三步，综合收率大大升高，成本大大降低；

(2)与化学催化剂相比，生物酶催化剂具有对映选择性与区域选择性高、能耗低、副产物少、三废少等优点。

综上，本发明左乙拉西坦制备方法的应用前景非常广泛，极具竞争力。

(四)具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

反应式一：

实施例1

(1)在500mL的三口烧瓶中，加入pH值为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液270mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol，27.3g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶，CALB-Novazym 435)2.7g，控制反应温度在20～25℃，进行对映选择性水解反应，24小时后反应完全，加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机层，旋干得到(R)-2-氯丁酸甲酯11.5g，收率84.2％。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到副产物(S)-2-氯代丁酸9.8g，收率80.0％。

(2)在1L的高压釜中，加入步骤(1)得到的(R)-2-氯丁酸甲酯(0.073mol，10g)和甲醇200mL，溶清，降温至-10～0℃，通氨气至饱和，控制氨气压力在0.3MPa，升温至30～35℃保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3，有大量固体析出，过滤。滤液加500mL二氯甲烷稀释，滴加浓盐酸(10mL)至pH值为1～2，有大量固体析出，过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐9.2g，收率90.6％。

(3)在250mL的三口烧瓶中，加入二氯甲烷90mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.065mol，9.0g)、氢氧化钾(0.23mol，12.9g)、4-丁基溴化铵0.31g，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.078mol，11.0g)，滴加完毕后，升温至25～30℃，保温反应。TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦7.8g，收率70.5％。

实施例2

(1)在500mL的三口烧瓶中，加入pH值为7.0的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液350mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol，27.3g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶，CALB-Novazym 435)1.4g，控制反应温度在35～40℃，进行对映选择性水解反应，36小时后反应完全，加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机层，旋干得到(R)-2-氯丁酸甲酯11.2g，收率82.0％。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到副产物(S)-2-氯代丁酸9.0g，收率73.4％。

(2)在1L的高压釜中，加入步骤(1)得到的(R)-2-氯丁酸甲酯(0.073mol，10g)和甲醇350mL，溶清，降温至-10～0℃，通氨气至饱和，控制氨气压力在0.5MPa，升温至30～35℃保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3，有大量固体析出，过滤。滤液加250mL乙酸乙酯稀释，滴加浓盐酸(10mL)至pH值为1～2，有大量固体析出，过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐8.6g，收率84.7％。

(3)在250mL的三口烧瓶中，加入三氯甲烷170mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.06mol，8.3g)、氢氧化钠(0.24mol，9.6g)、4-丁基溴化铵0.50g，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.084mol，11.7g)，滴加完毕后，升温至35～40℃，保温反应。TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦8.0g，收率78.4％。

实施例3

(1)在1L的三口烧瓶中，加入pH值为7.5的磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液410mL，外消旋的2-氯丁酸甲酯(0.2mol，27.3g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶，CALB-Novazym435)1.9g，控制反应温度在25～30℃，进行对映选择性水解反应，48小时后反应完全，加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机层，旋干得到(R)-2-氯丁酸甲酯12.0g，收率87.9％。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到副产物(S)-2-氯代丁酸10.5g，收率85.7％。

(2)在1L的高压釜中，加入步骤(1)得到的(R)-2-氯丁酸甲酯(0.073mol，10g)和乙醇500mL，溶清，降温至-10～0℃，通氨气至饱和，控制氨气压力在0.6MPa，升温至45～50℃保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3，有大量固体析出，过滤。滤液加500mL甲醇稀释，滴加浓盐酸(10mL)至pH值为1～2，有大量固体析出，过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐8.8g，收率86.7％。

(3)在500mL的三口烧瓶中，加入二氯甲烷250mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.06mol，8.3g)、氢氧化钠(0.27mol，10.8g)、4-丁基溴化铵0.83g，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.089mol，12.5g)，滴加完毕后，升温至30～35℃，保温反应。TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦7.4g，收率72.5％。

反应式二：

实施例4

(1)在1L的三口烧瓶中，加入pH值为6.5的磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液400mL，外消旋的2-溴丁酸甲酯(0.2mol，36.2g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶，CALB-Novazym435)1.8g，控制反应温度在25～30℃，进行对映选择性水解反应，36小时后反应完全，加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机层，旋干得到(R)-2-溴丁酸甲酯15.3g，收率84.5％。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到副产物(S)-2-溴代丁酸13.2g，收率79.0％。

(2)在1L的高压釜中，加入步骤(1)得到的(R)-2-溴丁酸甲酯(0.083mol，15g)和甲醇500mL，溶清，降温至-10～0℃，通氨气至饱和，控制氨气压力在0.8MPa，升温至40～45℃保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3，有大量固体析出，过滤。滤液加600mL甲醇稀释，滴加浓盐酸(12mL)至pH值为1～2，有大量固体析出，过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐9.6g，收率83.5％。

(3)在500mL的三口烧瓶中，加入二氯甲烷180mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.065mol，9.0g)、氢氧化钾(0.26mol，14.6g)、4-丁基溴化铵0.54g，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.085mol，12.0g)，滴加完毕后，升温至30～35℃，保温反应。TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦8.3g，收率75.0％。

实施例5

(1)在1L的三口烧瓶中，加入pH值为7.0的磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液500mL，外消旋的2-溴丁酸甲酯(0.2mol，36.2g)和脂肪酶(诺维信固定化脂肪酶，CALB-Novazym435)2.9g，控制反应温度在30～35℃，进行对映选择性水解反应，48小时后反应完全，加入乙酸乙酯萃取(30mL×3)，收集有机层，旋干得到(R)-2-溴丁酸甲酯16.2g，收率89.5％。水层用4M的盐酸调节pH值至中性，再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到副产物(S)-2-溴代丁酸14.1g，收率84.4％。

(2)在1L的高压釜中，加入步骤(1)得到的(R)-2-溴丁酸甲酯(0.083mol，15g)和乙醇450mL，溶清，降温至-10～0℃，通氨气至饱和，控制氨气压力在0.5MPa，升温至35～40℃保温反应，TLC跟踪至反应完全。之后反应液减压浓缩至原来体积的2/3，有大量固体析出，过滤。滤液加300mL乙醇稀释，滴加浓盐酸(12mL)至pH值为1～2，有大量固体析出，过滤收集固体并烘干得产物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐10.1g，收率87.8％。

(3)在500mL的三口烧瓶中，加入二氯甲烷220mL、步骤(2)得到的(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(0.065mol，9.0g)、氢氧化钠(0.26mol，10.4g)、4-丁基溴化铵0.63g，搅拌降温至-10～0℃，缓慢滴加4-氯丁酰氯(0.091mol，12.8g)，滴加完毕后，升温至25～30℃，保温反应。TLC跟踪至反应完全，之后反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，所得剩余物加乙酸乙酯重结晶得到产物左乙拉西坦8.0g，收率72.3％。

Claims

1.一种式(I)所示左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述制备方法按如下步骤进行：

(1)在pH值为6.5～7.5的磷酸盐缓冲溶液中，加入式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯和脂肪酶，在20～40℃下反应12～72h，之后反应液用乙酸乙酯萃取，收集有机层，旋干得到式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯；所述磷酸盐缓冲溶液为磷酸二氢钠/磷酸氢钠缓冲溶液或磷酸二氢钾/磷酸氢钾缓冲溶液；所述磷酸盐缓冲溶液的体积用量以式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯的质量计为10～20mL/g；

所述脂肪酶为诺维信固定化脂肪酶；所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1：0.01～0.2；

(2)将步骤(1)得到的式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯溶解于溶剂醇中，降温至-10～0℃，通氨气至饱和并控制氨气压力0.2～1.0MPa，升温至20～60℃反应，TLC跟踪至反应完全，之后反应液减压浓缩，固体析出，过滤，取滤液加有机溶剂稀释，滴加浓盐酸至pH值为1～2，固体析出，过滤收集固体并干燥，得到式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；所述溶剂醇的体积用量以式(III)所示(R)-2-卤代丁酸甲酯的质量计为20～50mL/g；

所述溶剂醇为甲醇或乙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂为正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇或异丙醇；所述用于稀释滤液的有机溶剂的体积用量是滤液体积的1～4倍；

所述溶剂氯代烷烃为二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂氯代烷烃的体积用量以式(IV)所示(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的质量计为10～30mL/g；所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述相转移催化剂为4-丁基溴化铵；所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1：3～5：1～2；所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的1％～10％；

式(II)或式(III)中，X为溴或氯。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式(II)所示外消旋2-卤代丁酸甲酯与脂肪酶的投料质量比为1：0.05～0.1。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应时间为24～48h。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与碱、4-氯丁酰氯的投料物质的量之比为1：3.5～4.5：1.2～1.5。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述相转移催化剂的质量用量为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量的5％～8％。