CN103012190A - 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：1）氨化：2-溴丁酸甲酯分别在甲醇氨溶液、无水异丙醇中氨化生成混旋2-氨基丁酰胺；2）拆分：混旋2-氨基丁酰胺通过与L-酒石酸结合成盐析出，进行拆分纯化；3）释放成盐：经拆分纯化后的粗品直接通氯化氢进行释放并成盐，得具光学活性的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。本发明原料廉价易得、操作简单、方法条件温和、工艺安全性高、设备要求低，容易实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成制备领域，具体涉及一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
手性药物左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其制备方法已有文献报道，如CN1015541B、EP1566376和CN1583721A等。2-氨基丁酰胺盐酸盐是左乙拉西坦的重要中间体，已有较多的专利文献如WO2006/095362、US2007/087924报道了使用2-氨基丁酰胺盐酸盐合成左乙拉西坦，因此2-氨基丁酰胺盐酸盐在左乙拉西坦。化学合成2-氨基丁酰胺盐酸盐的主要方法有：1）使用丁酸作为起始原料，经过溴化、甲酯化、氨化、酸化步骤得到2-氨基丁酰胺，最后调酸得到2-氨基丁酰胺盐酸盐。该方法需要四步反应，且使用环境不友好的原料溴，胺化过程需高压进行，不利于产业化的进行，同时提高了生产成本，给生产带来了安全隐患；2）以2-氨基丁酸为原料，通过二氯亚砜氯代、氨化、酸化得到本产品，此方法使用了二氯亚砜，二氯亚砜所产生的氯化氢虽然可通过碱液吸收排放，但二氧化硫吸收效果差，含硫废水对环境污染比较大，国家有关部门已经明确规定，必须逐步替代这些对环境污染严重的有毒、有害试剂；3）采用2-溴丁酸，先氨化制备制备2-氨基丁酸，然后再甲酯化制备2-氨基丁酸甲酯，再酰胺化的合成路线，然后经过拆分，拆分后使用氢氧化钠或氨水释放后再成盐的方法得到产品，这样获得的产品在收率方面不会很高，主要原因是由于步骤比较长，过程复杂，造成产品收率偏低的问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，该原料廉价易得、操作简单、方法条件温和、工艺安全性高、设备要求低，容易实现工业化大生产。
为解决上述现有技术存在的问题，本发明采取的技术方案为：一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
1）氨化：2-溴丁酸甲酯分别在甲醇胺溶液、无水异丙醇中氨化生成混旋2-氨基丁酰胺；
2）拆分：混旋2-氨基丁酰胺通过与L-酒石酸结合成盐析出，进行拆分纯化；
3）释放成盐：经拆分纯化后的粗品直接通氯化氢进行释放并成盐，得具光学活性的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
步骤1）中所述氨化步骤为：反应瓶中，加入重量百分含量为25%氨气的甲醇氨溶液，降温至10℃以下，2-3小时内滴加2-溴丁酸甲酯，其中甲醇氨溶液与2-溴丁酸甲酯重量比为(23-28):(5-7)，滴完2-溴丁酸甲酯后密封反应釜，保温1小时后，撤除冷冻，自然升温至20℃，于20℃搅拌38-42小时，搅拌过程中，取样检测2-溴丁酸甲酯，当含量小于0.5%时到达反应终点，于60-90℃减压蒸干，得白色固体，此过程中氨水可回收套用，将所得白色固体中加入无水异丙醇，回流2小时，然后冷冻至10℃，甩滤，甩滤所得白色固体为溴化铵做固废处理，甩滤所得母液进行浓缩，浓缩过程回收异丙醇，浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺。
所述无水异丙醇加入量为2-溴丁酸甲酯重量的2.5-3倍。
步骤2）中所述拆分步骤为：将步骤1）中获得的2-氨基丁酰胺油状物投入反应瓶中，抽入2.5-3.4倍重量份的甲醇，搅拌溶解，继续搅拌2小时后，缓慢加入L-酒石酸，搅拌下开启冷却水冷却至室温，有大量固体结晶析出，过滤即得粗品复盐。
所述2-氨基丁酰胺与L-酒石酸摩尔比为(15-16):8。
步骤3）中所述释放成盐步骤具体为：将步骤2）中过滤出的粗品复盐投入反应瓶中，并抽入2倍重量份的甲醇，搅拌下通入干燥的氯化氢气体至PH值为1-2，后冷却至室温，过滤，少量甲醇淋洗，烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体，熔点：260-262 ℃，[α]=+24°（C=1，H2O）。
本发明所述方法与现有技术相比具有如下优点：
1）本发明选择采用2-溴丁酸甲酯为原料，一步法制备2-氨基丁酰胺的合成路线，原料廉价易得、操作简单、方法条件温和、工艺安全性高、设备要求低，且按照本发明，能很好地解决产品在制备过程中总收率低的问题；
2）本发明提供了采用直接通氯化氢释放成盐的方法，大大简化了操作条件，进一步提高了收率；
3）反应过程中产生的固废、废气易回收，对环境友好。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
实施例1
往2000ml的反应瓶中，加入1350g的含重量比25%氨气的甲醇氨溶液，取样送检氨水含量确保氨气质量分数为25%，降温于10℃以下，2小时内滴加300g2-溴丁酸甲酯，滴完2-溴丁酸甲酯后，密闭反应釜，保温1小时，撤除冷冻，自然升温至20℃，搅拌40小时，保温过程中，取样检测2-溴丁酸甲酯，当含量小于0.5%时到达反应终点，于75℃减压蒸干，得白色固体，此过程中氨水可回收套用，将所得白色固体中加入750g 无水异丙醇，回流2小时，然后冷冻至10℃，甩滤，甩滤所得白色固体为溴化铵做固废处理，甩滤所得母液进行浓缩，浓缩过程回收异丙醇，浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺169g；
将获得的2-氨基丁酰胺油状物169g投入1000ml反应瓶中，抽入500g的甲醇，搅拌溶解，搅拌2小时后，将120g的L-酒石酸缓慢加入到反应瓶中，搅拌下开启冷却水冷却至室温，有大量固体结晶析出，过滤即得粗品复盐250g；
将过滤出的粗品复盐投入1000 ml反应瓶中，并抽入500g的甲醇，搅拌下通入干燥的氯化氢气体，至PH值至1.5，后冷却至室温，过滤，少量甲醇淋洗，烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体110g，总收率：47.8%，熔点：260-262 ℃，[α]=+24°（C=1，H2O）。
实施例2
往2000ml的反应瓶中，加入1350g的含重量比25%氨气的甲醇氨溶液，取样送检氨水含量确保氨气质量分数为25%，降温于10℃以下，3小时内滴加300g2-溴丁酸甲酯，滴完2-溴丁酸甲酯后，密闭反应釜，保温1小时，撤除冷冻，自然升温至20℃，搅拌38小时，保温过程中，取样检测2-溴丁酸甲酯，当含量小于0.5%时到达反应终点，于60℃减压蒸干，得白色固体，此过程中氨水可回收套用，将所得白色固体中加入800g 无水异丙醇，回流2小时，然后冷冻至10℃，甩滤，甩滤所得白色固体为溴化铵做固废处理，甩滤所得母液进行浓缩，浓缩过程回收异丙醇，浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺150g；
将获得的2-氨基丁酰胺油状物150g投入1000ml反应瓶中，抽入500g的甲醇，搅拌溶解，搅拌2小时后，将119g的L-酒石酸缓慢加入到反应瓶中，搅拌下开启冷却水冷却至室温，有大量固体结晶析出，过滤即得粗品复盐243g；
将过滤出的粗品复盐投入1000 ml反应瓶中，并抽入500g的甲醇，搅拌下通入干燥的氯化氢气体，至PH值至1，后冷却至室温，过滤，少量甲醇淋洗，烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体105g，总收率：45.9%，熔点：260-262 ℃，[α]=+24°（C=1，H2O）。
Claims (6)
1.一种S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
1）氨化：2-溴丁酸甲酯分别在甲醇氨溶液、无水异丙醇中氨化生成混旋2-氨基丁酰胺；
2）拆分：混旋2-氨基丁酰胺通过与L-酒石酸结合成盐析出，进行拆分纯化；
3）释放成盐：经拆分纯化后的粗品直接通氯化氢进行释放并成盐，得具光学活性的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤1）中所述氨化步骤为：反应瓶中，加入重量百分含量为25%氨气的甲醇氨溶液，降温至10℃以下，2-3小时内滴加2-溴丁酸甲酯，其中甲醇氨溶液与2-溴丁酸甲酯重量比为(23-28):(5-7)，滴完2-溴丁酸甲酯后密封反应釜，保温1小时后，撤除冷冻，自然升温至20℃，于20℃搅拌38-42小时，搅拌过程中，取样检测2-溴丁酸甲酯，当含量小于0.5%时到达反应终点，于60-90℃减压蒸干，得白色固体，将所得白色固体中加入无水异丙醇，回流2小时，然后冷冻至10℃，甩滤，甩滤所得母液进行浓缩，浓缩过程回收异丙醇，浓缩所得残余油状物即为游离2-氨基丁酰胺。
3.根据权利要求2所述的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述无水异丙醇加入量为2-溴丁酸甲酯重量的2.5-3倍。
4.根据权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤2）中所述拆分步骤为： 将步骤1）中获得的2-氨基丁酰胺油状物投入反应瓶中，抽入2.5-3.4倍重量份的甲醇，搅拌溶解，继续搅拌2小时后，缓慢加入L-酒石酸，搅拌下开启冷却水冷却至室温，有大量固体结晶析出，过滤即得粗品复盐。
5.根据权利要求4所述的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述2-氨基丁酰胺与L-酒石酸摩尔比为(15-16):8。
6.根据权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤3）中所述释放成盐步骤具体为：将步骤2）中过滤出的粗品复盐投入反应瓶中，并抽入2倍重量份的甲醇，搅拌下通入干燥的氯化氢气体至PH值为1-2，后冷却至室温，过滤，少量甲醇淋洗，烘干即得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐固体。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103193671A (zh) * | 2013-04-05 | 2013-07-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| CN104098478A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种氨基醇的拆分方法 |
| CN105063120A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-11-18 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN109678752A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-26 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种不对称转化合成l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1015541B (zh) * | 1984-05-15 | 1992-02-19 | 尤西比公司 | (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| US20030087924A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-05-08 | Sorenson Roderick Joseph | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| CN1583721A (zh) * | 2003-08-20 | 2005-02-23 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | （S）－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的合成新工艺 |
| EP1566376A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| WO2006095362A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
-
2012
- 2012-12-05 CN CN201210515170.4A patent/CN103012190B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1015541B (zh) * | 1984-05-15 | 1992-02-19 | 尤西比公司 | (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| US20030087924A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-05-08 | Sorenson Roderick Joseph | Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| CN1583721A (zh) * | 2003-08-20 | 2005-02-23 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | （S）－α－乙基－2－氧代－1－吡咯烷乙酰胺的合成新工艺 |
| EP1566376A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of amino acid amides |
| WO2006095362A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Rubamin Limited | Process for preparing levetiracetam |
| CN102633675A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-15 | 南京大学 | 一种dl-2-氨基丁酰胺制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 李莉等: "S-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成工艺研究", 《化学试剂》, vol. 30, 31 December 2008 (2008-12-31) * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103193671A (zh) * | 2013-04-05 | 2013-07-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| CN103193671B (zh) * | 2013-04-05 | 2017-10-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备l‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| CN104098478A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种氨基醇的拆分方法 |
| CN104098478B (zh) * | 2013-04-08 | 2017-05-17 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种氨基醇的拆分方法 |
| CN105063120A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-11-18 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN105063120B (zh) * | 2015-08-25 | 2018-09-07 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种左乙拉西坦的制备方法 |
| CN109678752A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-26 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种不对称转化合成l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
| CN109678752B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-11-16 | 南京红杉生物科技有限公司 | 一种不对称转化合成l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 |
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| Publication number | Publication date |
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