CN109678752A - 一种不对称转化合成l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的不对称转化合成方法：将DL‑氨基丁酰胺溶于正丁酸中，并依次加入消旋剂正丁醛，L‑酒石酸，以及少量的醋酐，温度115‑125℃，反应8‑10小时，得到L‑氨基丁酰胺酒石酸复盐；将L‑氨基丁酰胺酒石酸复盐在乙醇中，通入氯化氢气体，保持温度20‑30℃反应4小时，过滤得到L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐。该方法工艺操作简单、环境友好，最终产品纯度高达99.72％，产率高达95.25％，有利于工业化生产。

Description

一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法
技术领域
发明涉及L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，涉及一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种新型抗癫痫药物，作为辅助治疗或单药治疗均可降低癫痫部分性发作。1999年获美国FDA批准，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗，2005年其口服片剂和溶液剂获准用于4岁及以上儿童青少年癫痫首次发作的辅助治疗。于2007年3月在我国批准上市。本品具有不同于其他抗癫痫药物的独特作用机制，是迄今惟一证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药物，其与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。本品具有生物利用度高、药动学呈线性、蛋白结合率低、肝脏代谢少、能快速获得稳定血药浓度和药物相互作用小等特点，是临床用药较安全的药物。
乙拉西坦有R、S两种对映异构体，右旋体对于抑制癫痫发作只有轻微或者不明显的药效作用，而左乙拉西坦则是一种安全高效的抗癫痫药物。左乙拉西坦的合成关键是在反应过程中控制左旋异构体的光学纯度。
L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫手性药物左乙拉西坦关键中间体。L-2-氨基丁酰胺盐酸盐分子中同时含有氨基和酰胺官能团，是有机合成中重要的中间体。L-2-氨基丁酰胺盐酸盐文献报道主要有以下合成路线：
1、2-溴丁酸/2-溴丁酸甲酯路线
CN102020584A报道以2-溴丁酸为起始原料，先与氯化亚砜生成2-溴丁酰氯，与氨水反应得混旋的2-氨基丁酰胺，经L-酒石酸拆分，后成盐得到。CN102898324A报道以2-溴丁酸甲酯为起始原料，与氨水反应一步得到混旋的2-氨基丁酰胺，经L-酒石酸拆分，后成盐得到。上述专利报道合成收率较高，反应步骤短，操作简单，但是2-溴丁酸/2-溴丁酸甲酯价格贵，原料成本高，产品价格无优势，并且生产过程产生大量废水，不利于环境保护。
2、海因路线
以正丙醛为原料与碳酸氢铵和氰化钠反应生成海因，在加压碱性条件下水解，得到2-氨基丁酸钠，用盐酸调节pH到等当点即得到2-氨基丁酸。将2-氨基丁酸用L-酒石酸拆分得到L-2-氨基丁酸，再将L-2-氨基丁酸酰化得L-2-氨基丁酰化合物，后在氨水条件下得到L-2-氨基丁酰胺。该反应放出大量氨气，同时除盐成本较高，且理论收率只有50％。
3、正丙醛路线
CN101928229A公开了以正丙醛为原料，与氨，氯化铵，氰化钠的水溶液进行斯特雷反应，得到2-氨基丁腈，在碱性条件下常压水解得到2-氨基丁酰胺，最后拆分成盐得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。该方法操作简单，无高温高压反应，产品收率较高，质量较好。但用到剧毒物质氰化钠，氰化钠在加料秤量阶段操作不当会致人中毒甚至死亡，对操作人员健康危害大。此外，反应产生大量含氯化铵和过量氰化钠的废水，处理成本高，这些安全隐患限制了这些工艺的工业推广。
在总结了国内外相关经验的基础上，为了克服现有拆分技术只能达到理论中最高50％的拆分收率以及原料昂贵、纯度不高的不足我们提出了一条新的路线，使用不对称转化法反应，反应收率高，产物纯度高达99％，理论收率可达到100％，满足医药生产的特殊要求。并且原料都是市售，价格合适且供应充足，有较好的工业前景。
发明内容
一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于，方法步骤如下：
1)制备L-氨基丁酰胺酒石酸复盐：将DL-氨基丁酰胺溶于溶剂中，并依次加入消旋剂正丁醛，L-酒石酸，以及少量的醋酐，在反应条件下，得到L-氨基丁酰胺酒石酸复盐；
2)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备：将L-氨基丁酰胺酒石酸复盐溶解在溶剂中，通入氯化氢气体，在反应条件下，过滤得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
优选地，所述步骤1)中DL-氨基丁酰胺、正丁醛、L-酒石酸和醋酐的摩尔比值为1:0.01-0.03：1:0.01-0.03。
优选地，所述步骤1)的反应条件为：反应温度115-125℃，反应时间8-10小时。
优选地，所述步骤2)中L-氨基丁酰胺酒石酸复盐和氯化氢的摩尔比值为1：3-5。
优选地，所述步骤1)所述溶剂为乙酸、丙酸、正丁酸其中的一种。
优选地，所述步骤2)的反应条件为：保持温度20-30℃反应4小时。
优选地，所述步骤2)所述溶剂为乙醇、丙醇、正丙醇其中的一种。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
本发明提出了一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法，采用正丁醛作为消旋剂，能够将现有技术中需剔除掉的D型氨基丁酰胺转化为L型氨基丁酰胺，转化率可达到100％，相对现有技术理论转化率50％，提高了一倍，产物杂质含量低，化学纯度高，原料成本相对现有技术大大降低，同时避免了氨气、氰化钠等的使用，减轻了对环境的危害，避免了生产过程中的危险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1的成品L-2-氨基丁酰胺盐酸盐液相图谱；
图2为本发明实施例2的成品L-2-氨基丁酰胺盐酸盐液相图谱；
图3为本发明实施例3的成品L-2-氨基丁酰胺盐酸盐液相图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
本发明中L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的检测条件为：
色谱柱：ODS-3V C18(4.6×250mm，5μm)；
缓冲液：称取3.45g磷酸二氢铵和2.88g十二烷基硫酸钠于1L水中，加入1mL磷酸，过滤，备用；
流动相：缓冲液:乙腈＝60:40；
流速：1.0mL/min；
检测器：UV 210nm；
采集时间：20min；
进样体积：20μL；
稀释剂：流动相；
样品溶液的配置：精确称取100mg的样品于10mL的容量瓶中，加流动相溶解稀释，定量后待用。
实施例1
将102g DL-氨基丁酰胺溶于500ml正丁酸中，并依次加入0.9ml正丁醛，300gL-酒石酸，以及1.1ml醋酐做催化剂，温度115℃，反应8小时，得到L-氨基丁酰胺酒石酸复盐；将L-氨基丁酰胺酒石酸复盐在500ml正丙醇中，通入108g氯化氢气体，保持温度20℃反应4小时，过滤得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(得到产品L-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量为131.85g，纯度为99.841％，收率为94.73％)。
实施例2
将102g DL-氨基丁酰胺溶于500ml乙酸中，并依次加入1.8ml正丁醛，345gL-酒石酸，以及2.2ml醋酐做催化剂，温度125℃，反应10小时，得到L-氨基丁酰胺酒石酸复盐；将L-氨基丁酰胺酒石酸复盐在500ml丙醇中，通入144g氯化氢气体，保持温度30℃反应4小时，过滤得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(得到产品L-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量为132.51g，纯度为99.249％，收率为95.11％)。
实施例3
将102g DL-氨基丁酰胺溶于500ml丙酸中，并依次加入2.7ml正丁醛，375gL-酒石酸，以及3.3ml醋酐做催化剂，温度120℃，反应9小时，得到L-氨基丁酰胺酒石酸复盐；将L-氨基丁酰胺酒石酸复盐在500ml乙醇中，通入180g氯化氢气体，保持温度25℃反应4小时，过滤得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐(得到产品L-2-氨基丁酰胺盐酸盐质量为132.39g，纯度为99.256％，收率为95.25％)。

Claims (8)

1.一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于，方法步骤如下：
1)制备L-氨基丁酰胺酒石酸复盐：将DL-氨基丁酰胺溶于溶剂中，并依次加入消旋剂正丁醛，L-酒石酸，以及少量的醋酐，在反应条件下，得到L-氨基丁酰胺酒石酸复盐；
2)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备：将L-氨基丁酰胺酒石酸复盐溶解在溶剂中，通入氯化氢气体，在反应条件下，过滤得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1)中DL-氨基丁酰胺、正丁醛、L-酒石酸和醋酐的摩尔比值为1:0.01-0.03：1:0.01-0.03。
3.根据权利要求1所述的一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应条件为：反应温度115-125℃，反应时间8-10小时。
4.根据权利要求1所述的一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤2)中L-氨基丁酰胺酒石酸复盐和氯化氢的摩尔比值为1：3-5。
5.根据权利要求1所述的一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂为乙酸、丙酸、正丁酸其中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，，其特征在于，步骤2)的反应条件为：保持温度20-30℃反应4小时。
7.根据权利要求1所述的一种不对称转化合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法，，其特征在于，步骤2)所述溶剂为乙醇、丙醇、正丙醇其中的一种。
8.如权利要求1-7方法制备的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113582903A (zh) * 2021-08-25 2021-11-02 沧州那瑞化学科技有限公司 用l-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090318708A1 (en) * 2005-09-15 2009-12-24 Ates Celal 2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives, Processes For Preparing Them And Their Uses
CN102584622A (zh) * 2012-02-15 2012-07-18 苏州雅本化学股份有限公司 一种l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法
EP2524910A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 DSM IP Assets B.V. Process for the resolution of aminobutyramide
CN103012190A (zh) * 2012-12-05 2013-04-03 江苏拜克新材料有限公司 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
CN103288630A (zh) * 2012-02-27 2013-09-11 上海交通大学 一种丹参素钠的合成方法
CN109503408A (zh) * 2019-01-07 2019-03-22 宁波赜军医药科技有限公司 一种（s）-（+）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090318708A1 (en) * 2005-09-15 2009-12-24 Ates Celal 2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives, Processes For Preparing Them And Their Uses
EP2524910A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 DSM IP Assets B.V. Process for the resolution of aminobutyramide
CN102584622A (zh) * 2012-02-15 2012-07-18 苏州雅本化学股份有限公司 一种l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法
CN103288630A (zh) * 2012-02-27 2013-09-11 上海交通大学 一种丹参素钠的合成方法
CN103012190A (zh) * 2012-12-05 2013-04-03 江苏拜克新材料有限公司 一种s-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成方法
CN109503408A (zh) * 2019-01-07 2019-03-22 宁波赜军医药科技有限公司 一种（s）-（+）-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
卢飞: "手性α-氨基酰胺的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）工程科技I辑》 *
顾准: "《化学原料药开发试验》", 30 September 2018, 科学技术文献出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113582903A (zh) * 2021-08-25 2021-11-02 沧州那瑞化学科技有限公司 用l-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法

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Pledgor: NANJING REDWOOD FINE CHEMICAL Co.,Ltd.

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