CN103980186A - 氨基保护的(r)-3-氨基哌啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法，包括步骤：（1）在第一溶剂存在下或无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物；（2）在第二溶剂存在下，式Ⅵ化合物经催化氢化反应，脱去苄基，得到氨基保护的(R)-3-氨基哌啶。本发明避免了使用昂贵的金属催化剂、使用高压氢化以及各种拆分合成手性氨基哌啶环的缺点，同时，合成路线短，工艺简单，产率高，适用于工业化大生产。

Description

氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法
技术领域
本发明涉及光学活性中间体的制备方法，特别是涉及一种具有光学活性的氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法。
背景技术
哌啶衍生物在医药领域被广泛应用，目前此类化合物作为中间体合成的药物种类繁多，有些药物应用广、疗效快、毒副作用小，广泛应用于临床治疗中，具有其他药物不可替代的作用。具有光学活性的(R)-3-氨基哌啶是一种重要的化工及医药药物合成中间体，尤其是合成手性药物或农药的关键中间体，主要用来合成二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂。(R)-3-氨基哌啶尽管产量不大，但其价格高昂，附加值非常可观。目前在许多精细化学合成中引入氨基哌啶已经成为开发新产品的重要手段之一。
关于(R)-3-氨基哌啶的合成，以往合成方法一般是经过合成外消旋3-氨基哌啶进行拆分或者通过手性原料直接合成（R）-3-氨基哌啶。
在专利申请WO2007075630、WO2011160037和WO2006048427中记载了经过合成外消旋3-氨基哌啶进行拆分的合成路线（路线一）。上述方法在氢化反应中均用到了贵金属催化，成本高，另外采用拆分的方法得到产物，产率较低。专利申请WO2008028654中使用酶拆分外消旋3-氨基哌啶得到（R）-3-氨基哌啶，这种方法的缺点是产率低。
路线一
期刊Adv.Synth.Catal.2008,350(6):807-812和中国专利CN101565397B中描述了通过霍夫曼降解、拆分、脱保护基得到（R）-3-氨基哌啶的方法（路线二）。这种方法同样用到了拆分的方法，影响产率，不利于工业化生产。专利申请WO2008102720中描述了外消旋的N-苄基-3-哌啶甲酰胺通过酶拆分、霍夫曼重排、氢解脱苄得到（R）-3-氨基哌啶。这种路线用到了酶拆分的方法，影响产率，不利于工业化生产，而且原料市场供应量较少，价格昂贵。
路线二
在期刊Bioorgan.Med.Chem.2006,14(12):4158-4181和Bioorgan.Med.Chem.2006,14(7):2131-2150中记载了通过手性原料直接合成（R）-3-氨基哌啶的方法。该方法是以D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，酰化、环化、还原、成盐得到（R）-3-氨基哌啶双盐酸盐（合成路线三）。该方法反应过程是在低温条件下进行，并且通过强碱性阴离子交换树脂合成其中间产物，从而增加了其工业化生产成本。此外，合成路线中用到了氢化锂铝，危险性大，不适合方法操作和工业化生产。
路线三
在专利申请WO2007112368中，描述了一种制备光学活性3-氨基哌啶的方法（合成路线四），合成路线中用到了氢化锂铝，危险性大，不适合方法操作和工业化生产。
路线四
中国专利申请CN101955457A中公开的制备3-氨基哌啶的方法（路线五），采用的原材料价格低，安全性高，后处理及纯化操作简单，但是这种方法步骤较长，不适于工业化生产。
路线五
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法。本发明避免了使用昂贵的金属催化剂、使用高压氢化以及各种拆分合成手性氨基哌啶环的缺点，同时，合成路线短，工艺简单，产率高，适用于工业化大生产。
本发明提供了一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
（1）在第一溶剂存在下或无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物（关环式Ⅵ化合物）；
其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
式Ⅴ和式Ⅵ化合物中的PG表示保护基团，包括叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；
另外，以下结构式中涉及的PG含义，如上所述；
（2）在第二溶剂存在下，式Ⅵ化合物经催化氢化反应，脱去苄基，得到氨基保护的(R)-3-氨基哌啶（式I化合物）。
所述步骤（1）中，第一溶剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲叔醚、异丙醚中的一种或多种；第一溶剂的用量为式V化合物质量的3-10倍；其中，本发明优选为不使用任何溶剂，直接苄胺与式Ⅴ化合物反应；苄胺的用量为式Ⅴ化合物用量的1.2～10当量，优选为5～8当量；反应温度为20～60℃，优选35～50℃，反应时间为0.5～8小时，优选3～6小时。
所述步骤（2）中，第二溶剂包括：甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种，优选甲醇；第二溶剂的用量为式Ⅵ化合物质量的2～6倍；催化氢化反应中，反应的催化剂包括钯碳，催化剂（如钯碳）的量为式Ⅵ化合物质量的0.5～10%，优选4～8%；反应中的氢源包括氢气，氢气的压力为1～10bar；反应温度为25～50℃；反应时间为1～6小时，优选1～4小时。
对于上述式Ⅴ化合物，本发明还提供了一种式Ⅴ化合物的合成方法，包括以下步骤：
1）在第三溶剂存在下，通过保护试剂将起始原料式II化合物（D-谷氨酸）的氨基进行保护反应，得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物中的PG表示保护基团，包括：叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；
2）在第四溶剂存在下，式Ⅲ化合物经还原剂还原，得到式Ⅳ化合物；
3）式Ⅳ化合物的两个羟基经与试剂反应，转化为离去基团，得到式Ⅴ化合物。
其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
所述步骤1）中，第三溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺和水的任意比的混合溶剂，第三溶剂的用量为式II化合物质量的5～12倍；所述保护试剂包括：邻苯二甲酸酐或二碳酸二叔丁酯，优选为二碳酸二叔丁酯，保护试剂的用量为式II化合物用量的1.05～1.2当量；反应温度为0～40℃，优选20～30℃，反应时间为0.5～5小时，优选1～3小时。
所述步骤2）中，第四溶剂包括：四氢呋喃、甲叔醚、二氧六环中的一种或多种，优选四氢呋喃；第四溶剂的用量为式III化合物质量的3～10倍；还原剂包括：硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、四氢铝锂中的一种或多种，优选硼烷二甲硫醚；还原剂的用量为式III化合物当量的2～3.5倍；反应温度为-10～70℃，优选40～60℃，反应时间为3～20小时，优选8～12小时。
所述步骤3）中，试剂包括：甲磺酰氯、二氯亚砜、三溴化膦、三苯基膦/液溴、对甲苯磺酰氯中的一种或多种，优选甲磺酰氯；反应温度为-10～30℃，优选15～25℃，反应时间为0.5～5小时，优选1～3小时。
通过本发明的方法，能制备光学纯度高的(R)-3-氨基哌啶，其ee值达到98%以上。该手性碳是通过原料易得的氨基酸引入，避免了以往方法中使用昂贵的金属催化剂、生产难度相对较大的高压氢化反应、拆分得到手性碳产率低等缺点；另外，本发明中，省去了对羧基进行保护，把路线缩短到5步，总收率达到35%；本发明制备的氨基保护的(R)-3-氨基哌啶可用于制备原料药利拉利汀。总的来说，本发明原料易得，工艺步骤简洁，产率高，产品光学纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
实施例1制备(R)-2-(叔丁氧羰基)戊二酸（一种式Ⅲ化合物）
3升三口瓶，向其中量入DMF/H2O(体积比3:2)混合溶剂1.55升，搅拌状态下，慢慢向体系中加入D-谷氨酸142克，搅拌10分钟至体系澄清，保持体系20℃至30℃，滴加二碳酸二叔丁酯161克，滴完搅拌1小时。55℃左右旋转蒸馏除去大部分溶剂，向其中加入1升乙酸乙酯，分液，用1摩尔每升的盐酸溶液200毫升洗有机相，水相用200毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用300毫升水洗，再用300毫升饱和食盐水洗，分出有机相，用适量无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液旋干，得到(R)-2-(叔丁氧羰基)戊二酸，称重为157克，产率90%。
实施例2制备(R)-2-(邻苯二甲酰基)氨基戊二酸（一种式Ⅲ化合物）
3升三口瓶，向其中量入DMF/H2O(体积比3:2)混合溶剂1.55升，搅拌状态下，慢慢向体系中加入D-谷氨酸147克，搅拌10分钟至体系澄清，保持体系15℃至20℃，滴加邻苯二甲酸酐178克，滴完搅拌2小时。55℃左右旋转蒸馏除去大部分溶剂，向其中加入1升乙酸乙酯，分液，用1摩尔每升的盐酸溶液200毫升洗有机相，水相用200毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用300毫升水洗，再用300毫升饱和食盐水洗，分出有机相，用适量无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液旋干，得到(R)-2-(邻苯二甲酰基)氨基戊二酸，称重为235克，产率85%。
实施例3制备(R)-2-叔丁基氧羰基氨基-1,5-戊二醇（一种式Ⅳ化合物）
5升三口瓶，氮气置换体系三次，向其中加入干燥四氢呋喃2升，边搅拌边加入200克实施例1制备的(R)-2-(叔丁氧羰基)戊二酸，降温至-5℃左右，向其中滴加硼烷二甲硫醚197克(摩尔浓度为10摩尔每升)，保持体系温度不超过0℃，滴完升至50℃左右，搅拌10小时。降温至10℃以下，慢慢滴加甲醇200毫升，滴完后，将体系转移至旋蒸蒸馏，旋干后，向体系加入乙酸乙酯1升，用0.5摩尔每升的氢氧化钠水溶液200毫升洗有机相，再用200毫升饱和食盐水洗有机相，分出有机相，用适量无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液旋干得到(R)-2-叔丁基氧羰基氨基-1,5-戊二醇，称重为151克，产率85%。
实施例4制备(R)-2-邻苯二甲酰基氨基-1,5-戊二醇(一种式Ⅳ化合物)
5升三口瓶，氮气置换体系三次，向其中加入干燥四氢呋喃2升，边搅拌边加入139克实施例2制备的(R)-2-邻苯二甲酰基氨基戊二酸，降温至-5℃左右，向其中滴加硼烷四氢呋喃1.25升(1摩尔每升的硼烷-四氢呋喃溶液)，保持体系温度不超过0℃，滴完升至50℃左右，搅拌10小时。降温至10℃以下，慢慢滴加甲醇250毫升，滴完后，将体系转移至旋蒸蒸馏，旋干后，向体系加入乙酸乙酯1升，用0.5摩尔每升的氢氧化钠水溶液200毫升洗有机相，再用200毫升饱和食盐水洗有机相，分出有机相，用适量无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液旋干得到(R)-2-邻苯二甲酰基氨基-1,5-戊二醇，称重为112克，产率90%。
实施例5制备(R)-2-叔丁基氧羰基氨基-1,5-戊二甲磺酸酯（一种式Ⅴ化合物）
3升三口瓶，氮气置换体系三次，向其中加入二氯甲烷900毫升，边搅拌边加入180克实施例2制备的(R)-2-叔丁基氧羰基氨基-1,5-戊二醇，降温至10℃左右，滴加三乙胺265克，控制温度不超过15℃，降温至0℃以下，滴加甲磺酰氯254克，控制温度不超过0℃，滴加完毕后，升温至20℃，搅拌1小时。向体系中加入500毫升水，搅拌15分钟，分出有机相，用200毫升水洗有机相，分出有机相，用200毫升饱和食盐水洗有机相，有机相用适量无水硫酸钠干燥1小时，过滤，滤液旋干得油状物，边搅拌边向油状物滴加甲叔醚400毫升，保持体系5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用100毫升甲叔醚淋洗，滤饼真空干燥得到(R)-2-叔丁基氧羰基氨基-1,5-戊二甲磺酸酯，称重191克，产率62%。
实施例6制备(R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-苄基哌啶（一种式Ⅵ化合物）
3升三口瓶，向其中加入苄胺411克，加热至45℃左右，向体系中分批加入200克实施例3制备的(R)-2-叔丁基氧羰基氨基-1,5-戊二甲磺酸酯，约共用4小时，加完后，搅拌0.5小时，向体系一次性加入水1.4升，搅拌0.5小时，降温至10℃左右搅拌1小时，过滤，滤饼用1升水淋洗，滤饼烘干，得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-苄基哌啶，称重136克，产率88%。
实施例7制备(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶（一种式I化合物）
2升氢化釜，氮气置换体系三次，向其中加入750毫升甲醇，边搅拌边加入250克实施例4制备的(R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-苄基哌啶，加入10克钯碳（钯含量质量分数10%，含水率53%），装好釜盖后，氢气置换体系三次，保持体系压力1.5个大气压左右，温度45℃，反应2小时，用氮气置换体系三次，反应液用适量硅藻土过滤，滤液旋干，得到(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，称重146克，产率85%。
(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的GC（色谱仪：Agilent7820A，FID检测器；色谱柱：HP-5；分析条件：柱温180℃，以10℃/分钟升温至280℃，保持2分钟；进样口：230℃，检测器250℃；流速：1.0毫升/分钟）纯度为98.3%，熔点116～120℃，旋光度为[α]20 D=10.16，ee值98.8%。
(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.63(d,J=8Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.72-2.69(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.37(s,9H),1.33-1.19(m,2H)。
该(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶可用于制备原料药利拉利汀。

Claims (13)

1.一种氨基保护的(R)-3-氨基哌啶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（1）在第一溶剂存在下或无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物；
其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
式Ⅴ和式Ⅵ化合物中的PG表示保护基团，包括：叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；
（2）在第二溶剂存在下，式Ⅵ化合物经催化氢化反应，脱去苄基，得到氨基保护的(R)-3-氨基哌啶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）为在无溶剂存在下，式Ⅴ化合物和苄胺反应，得到式Ⅵ化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，第一溶剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲叔醚、异丙醚中的一种或多种；第一溶剂的用量为式Ⅴ化合物质量的3-10倍；
苄胺的用量为式Ⅴ化合物用量的1.2～10当量；
反应温度为20～60℃，反应时间为0.5～8小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，所述苄胺的用量为式Ⅴ化合物用量的5～8当量；
反应温度为35～50℃，反应时间为3～6小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，第二溶剂包括：甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；第二溶剂的用量为式Ⅵ化合物质量的2～6倍；
催化氢化反应中，反应的催化剂包括钯碳，其中，催化剂的量为式Ⅵ化合物质量的0.5%～10%；反应中的氢源包括氢气；
反应温度为25～50℃，反应时间为1～6小时。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述第二溶剂为甲醇；
钯碳的量为式Ⅵ化合物质量的4%～8%；
氢气的压力为1～10bar；
反应时间为1～4小时。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式Ⅴ化合物的合成方法，包括以下步骤：
1）在第三溶剂存在下，通过保护试剂将式II化合物的氨基进行保护反应，得到式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅲ化合物中的PG表示保护基团，包括：叔丁氧羰基或邻苯二甲酰基；
2）在第四溶剂存在下，式Ⅲ化合物经还原剂还原，得到式Ⅳ化合物；
3）式Ⅳ化合物的两个羟基经与试剂反应，转化为离去基团，得到式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅴ化合物中的LG表示离去基团，包括：溴、氯、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤1）中，第三溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、水中的一种或多种；第三溶剂的用量为式II化合物质量的5～12倍；
保护试剂包括：邻苯二甲酸酐或二碳酸二叔丁酯；保护试剂的用量为式II化合物用量的1.05～1.2当量；
反应温度为0～40℃，反应时间为0.5～5小时。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和水的任意比的混合溶剂；
保护试剂为二碳酸二叔丁酯；
反应温度为20～30℃，反应时间为1～3小时。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤2）中，第四溶剂包括：四氢呋喃、甲叔醚、二氧六环中的一种或多种；第四溶剂的用量为式III化合物质量的3～10倍；
还原剂包括：硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、四氢铝锂中的一种或多种；还原剂的用量为式III化合物当量的2～3.5倍；
反应温度为-10～70℃，反应时间为3～20小时。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述第四溶剂为四氢呋喃；
还原剂为硼烷二甲硫醚；
反应温度为40～60℃，反应时间为8～12小时。
12.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤3）中，试剂包括：甲磺酰氯、二氯亚砜、三溴化膦、三苯基膦/液溴、对甲苯磺酰氯中的一种或多种；
反应温度为-10～30℃，反应时间为0.5～5小时。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述试剂为甲磺酰氯；
反应温度为15～25℃，反应时间为1～3小时。
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