CN109627173A - 一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法。本发明在温和的条件下，以腈类化合物(包括芳香腈类衍生物，链状和环状脂肪腈类衍生物等)为原料，以噁唑硼烷为氢转移试剂，以廉价的铜、铁金属盐为催化剂，碱作为添加剂，催化腈类化合物进行氢转移反应，从而制备出对应的仲胺产物。其中，噁唑硼烷是由氨基醇与硼烷的四氢呋喃络合物反应得到的。本发明的优点是：反应条件简单、温和，只需廉价铜盐作为催化剂，碱作为添加剂，腈类与氢转移试剂即可实现还原反应，且还原产物仅为仲胺，选择性好，产率高，氢转移试剂，添加剂和催化剂均廉价易得，绿色环保，操作安全，重现性强，为以后工业化生产提供了有效方案。
Description
技术领域：
本发明属于有机合成包括医药中间体的合成及相关化学技术领域，涉及一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法。
背景技术：
胺基类化合物广泛的分布在自然界中，具有各种生理活性。胺类化合物是医药、农药、染料等许多化学品的重要原料和中间体。胺基是现代药物的关键活性基团。[张惠欣,李万亮,冯磊,等.胺的合成方法及研究进展[J].安徽农业科学,2009,37(35):17309-17311.]。特别是仲胺也是合成化学中重要的中间体和配体。仲胺的合成主要有N-烷基化法，腈类还原法，三相反应法等。[凌青,李欣,沈竞康.仲胺的合成方法新进展[J].合成化学,2007,(03):247-253.]。其中腈类还原法是一种高原子经济性制备仲胺的方法。因此，此方法一直是关注的热点。
目前的腈类还原法存在一定的限制，通常使用氢气或者价格昂贵的氨硼烷作为氢源，使用价格昂贵的如铼，钯等贵金属作为催化剂。[Shao Z,Fu S,Wei M,et al.Mild andSelective Cobalt-Catalyzed Chemodivergent Transfer Hydrogenation of Nitriles[J].Angewandte Chemie International Edition,2016,55(47):14653-14657.Chatterjee M,Kawanami H,Sato M,et al.Hydrogenation of nitrile insupercritical carbon dioxide:a tunable approach to amine selectivity[J].GreenChemistry,2010,12(1):87-93.Nait Ajjou A,Robichaud A.Chemoselectivehydrogenation of nitriles to secondary or tertiary amines catalyzed byaqueous-phase catalysts supported on hexagonal mesoporous silica[J].AppliedOrganometallic Chemistry,2018,32(12):e4547.]。腈类还原一般同时生成伯胺和仲胺，还原选择性控制较难，还存在一些烷基化等副反应的发生。
发明内容：
本发明的目的是提供一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法。该方法以廉价易得的金属盐作为反应的催化剂，碱作为添加剂，用简单且高活性的噁唑硼烷作为氢转移试剂，与腈类化合物进行氢转移还原反应，可以选择性还原腈类得到仲胺产物。该方法的反应原料和试剂廉价易得，反应条件温和，收率高，重现性强，应用范围广。
本发明的具体技术方案概述如下：
一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，包括如下步骤：
(1)向氨基醇中加入硼烷的四氢呋喃络合物，反应后可得到噁唑硼烷，除去有机溶剂后直接用于下一步反应；合成路线为：
(2)向噁唑硼烷中加入腈类化合物，溶剂，催化剂或添加剂；反应过程中用薄层色谱法进行跟踪来决定具体的反应时间；
合成路线为：
(3)反应结束后，将步骤(2)中有机溶剂旋干，用硅胶或碱性氧化铝进行纯化得到氢转移还原产物仲胺，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。
其中：反应温度与时间：步骤(1)反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5h～24h；
步骤(2)反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5h～36h。
其中：本发明所述腈类包括芳香腈，链状或环状结构的脂肪腈等。
其中：R1和R2选自氢、C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基、苄基、苯基、取代的苯基、羟基、氨基的一种；R1和R2相同或不同。
其中：n为0，1，2，3，4，5，6。
其中：Ar为苯基、取代苯基、萘基、杂芳基；所述取代苯基中，取代基的取代位置为邻位、间位和对位中的任意一个或两个，取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、或溴原子；所述芳杂基指的是包含一个或多个N、O、S等杂原子的芳香环，如呋喃基或吡啶基等。
其中：R3为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基。
其中：腈类化合物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～10 mmol/mL。
其中：水作为反应溶剂。
其中：反应的催化剂为廉价的金属盐，包括六水合高氯酸铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氢氧化铜，五水合硫酸铜等铜催化剂；六水合氯化铁、四水合氯化亚铁等铁催化剂，以及其他廉价金属催化剂；催化剂的用量为1％～50％；添加剂为碱或者盐类，包括叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯等，添加剂的用量为0～200％。
其中：反应中氢转移试剂为噁唑硼烷，制备方法为氨基醇(包括乙醇胺及乙醇胺类衍生物)与硼烷的四氢呋喃络合物反应生成噁唑硼烷，氨基醇与硼烷的摩尔比为1～1:4；噁唑硼烷进一步参与反应，腈类化合物与噁唑硼烷的摩尔比为1～1:5。
处理及纯化方法：先将反应后的溶剂旋干，进一步用柱层析法纯化分离；柱层析可以选择200～300目碱化过的硅胶或碱性氧化铝作为固定相，展开剂一般选择石油醚和乙酸乙酯的混合体系，体积比例为1:2～20:1。
本发明的优点是：反应条件简单、温和，只需廉价铜盐作为催化剂，碱作为添加剂，腈类与氢转移试剂即可实现还原反应，且还原产物仅为仲胺，选择性好，产率高，氢转移试剂,催化剂和添加剂均廉价易得，绿色环保，操作安全，重现性强。
具体实施方式：
本发明所运用的方法，制备出的仲胺选择性好，收率高，反应条件简单、温和，原料普遍适用性好，催化剂，添加剂和氢转移试剂廉价易得，扩大量反应仍然能表现出好的重现性，为以后工业化生产提供了有效方案。
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案进一步的说明和描述。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：二苄胺的制备称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入对苯甲腈(51.6mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，六水合高氯酸铜(9.3mg，0.05equiv)。室温搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到对二苄胺(40.5mg)，产率82％。
二苄胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(8H,m),7.31-7.28(2H,m),3.85(4H,s),1.72(1H,s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.8,128.8,128.6,127.4,53.6.
实施例2：二苄胺的制备称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入对苯甲腈(51.6mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，六水合高氯酸铜(9.3mg，0.05equiv)，60℃搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到对二苄胺(44.8mg)，产率91％。
二苄胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(8H,m),7.31-7.28(2H,m),3.85(4H,s),1.72(1H,s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.8,128.8,128.6,127.4,53.6.
实施例3：二苄胺的制备
称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入对苯甲腈(51.6mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，叔丁醇钾(112.2mg,2.0equiv)，五水硫酸铜(6.24mg，0.05equiv)，室温搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到对二苄胺(36.5mg)，产率74％。
二苄胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(8H,m),7.31-7.28(2H,m),3.85(4H,s),1.72(1H,s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.8,128.8,128.6,127.4,53.6.
实施例4：对甲基二苄胺的制备
称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入对甲基苯甲腈(58.6mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，叔丁醇钾(112.2mg,2.0equiv)，五水合硫酸铜(6.24mg，0.05equiv)。室温搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到对甲基二苄胺(49.9mg)，产率89％。
对甲基二苄胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.20(m,4H),7.14-7.12(m,4H),3.75(s,4H),2.33(s,6H),1.57(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.3,136.4,129.0,128.1,52.8,21.1
实施例5：3-甲基二苄胺的制备
称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入3-甲基苯甲腈(58.6mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，叔丁醇钾(112.2mg,2.0equiv)，五水合硫酸铜(6.24mg，0.05equiv)。室温搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到3-甲基二苄胺(34.2mg)，产率61％。
3-甲基二苄胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.01(m,8H),3.81(s,4H),2.38(s,6H),2.02(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.1,138.0,128.9,128.2,127.7,125.2,53.2,21.4.
实施例6：对氯二苄胺的制备
称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入对氯苯甲腈(68.9mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，叔丁醇钾(112.2mg,2.0equiv)，五水合硫酸铜(6.24mg，0.05equiv)。室温搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到对氯二苄胺(64.2mg)，产率96％。
对氯二苄胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,8H),3.73(s,4H),1.56(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.6,132.6,129.4,128.5,52.3.
实施例7：二苯乙胺的制备称取乙醇胺(61.08mg，1.0mmol)加入史莱克管中，在惰性气体保护下，冷却至0℃，加入硼烷的四氢呋喃络合物(1M，2.0mmol)，室温搅拌反应24h，将溶剂真空下抽干得到的噁唑硼烷直接用于下一步。在装有噁唑硼烷的史莱克管中仍然在惰性气体保护下加入苯乙腈(58.6mg，0.5mmol)，水(1.0mL)，叔丁醇钾(112.2mg,2.0equiv)，五水合硫酸铜(6.24mg，0.05equiv)。室温搅拌反应24h。所得反应物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1)纯化得到二苯乙胺(44.1mg)，产率78％。
二苯乙胺
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.25(m,4H),7.21-7.15(m,6H),2.89(t,J＝7.1Hz,4H),2.78(t,J＝7.2Hz,4H),1.26(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.0,128.6,128.4,126.1,51.1,36.3.
Claims (9)
1.一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)向氨基醇中加入硼烷四氢呋喃络合物，反应后可得到噁唑硼烷，除去有机溶剂后直接用于下一步反应；合成路线为：
(2)向噁唑硼烷中加入腈类化合物，溶剂，催化剂或添加剂；反应过程中用薄层色谱法进行跟踪来决定具体的反应时间；
合成路线为：
(3)反应结束后，将步骤(2)中有机溶剂旋干，用硅胶或碱性氧化铝进行纯化得到氢转移还原产物仲胺，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液。
2.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：
步骤(1)反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5h～24h；步骤(2)反应温度为0℃～100℃，反应时间为0.5h～36h。
3.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：腈类化合物为包括芳香腈类衍生物，链状和环状脂肪腈类衍生物等。
4.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：R1和R2选自氢、C1～C6烷基、羟基取代C1～C6烷基、苄基、苯基、取代的苯基、羟基、氨基的一种；R1和R2相同或不同；n为0，1，2，3，4，5，6；Ar为苯基、取代苯基、萘基、杂芳基；所述取代苯基中，取代基的取代位置为邻位、间位和对位中的任意一个或两个，取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子、或溴原子；所述芳杂基指的是包含一个或多个N、O、S等杂原子的芳香环，如呋喃基或吡啶基等；R3为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基。
5.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：腈类化合物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～10mmol/mL。
6.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：水作为反应溶剂。
7.如权利要求1所述的一种腈化合物氢转移选择性还原为仲胺的方法，其特征在于：反应的催化剂为廉价的金属盐，包括六水合高氯酸铜，三氟甲磺酸铜，醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化亚铜、氢氧化铜，五水合硫酸铜等铜催化剂；六水合氯化铁、四水合氯化亚铁等铁催化剂，以及其他廉价金属催化剂，催化剂的用量为1％～50％；添加剂为碱或者盐类，包括叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯等，添加剂的用量为0～200％。。
8.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：反应中氢转移试剂为噁唑硼烷，制备方法为氨基醇(包括乙醇胺及乙醇胺类衍生物)与硼烷的四氢呋喃络合物反应生成噁唑硼烷，氨基醇与硼烷的摩尔比为1～1:4；噁唑硼烷进一步参与反应，含氮杂环化合物与噁唑硼烷的摩尔比为1～1:5。
9.如权利要求1所述的一种氢转移选择性还原腈类制备仲胺的方法，其特征在于：处理及纯化方法：先将反应后的溶剂旋干，进一步用柱层析法纯化分离；柱层析可以选择200～300目碱化过的硅胶或碱性氧化铝作为固定相，展开剂一般选择石油醚和乙酸乙酯的混合体系，体积比例为1:2～20:1。
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