CN109836457A - 一种高位阻手性p,n,n配体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种高位阻手性p,n,n配体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种高位阻手性P,N,N配体类化合物及其制备方法和应用，该配体结构式如(S)‑L和(R)‑L所示，其制备方法包括(1)邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物；(2)N2保护下，将MeONa溶于甲醇中，滴加2‑氰基吡啶类化合物的甲苯溶液，室温反应1‑6h，加入HOAc，浓缩，DCM溶解，过滤，浓缩，所得溶液溶于甲苯，加入步骤(1)中制得的邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物，50‑80℃加热反应12‑24h，加水淬灭，EtOAc萃取，干燥，浓缩，柱层析，得到所需要的手性P,N,N‑配体化合物；此配体具有优异的催化活性，可广泛应用于各种催化反应当中。

Description

一种高位阻手性P,N,N配体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高位阻手性P,N,N配体及其制备方法和应用。
背景技术
手性P,N,N配体，作为近年来发展起来的一类三齿配体，在各种催化反应当中表现出了极大的潜力。
这类配体包含三个给电子原子，磷原子、亚胺、吡啶基，后两个原子增强了该体系的π键吸电子能力，该能力可稳定金属离子，配体结构的灵活性为金属提供了更深入、更好的“手性口袋”，金属与配体之间的络合角度易于变化，便于与不同氧化态的金属配位，提高了其配位能力[(a)Wehman,P.；Ru¨lke,R.E.；Kaasjager,V.E.；Elsevier,C.J.；Kooijman,H.；Spek,A.L.；Vrieze,K.；van Leeuwen,P.W.N.M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995,331；(b)Rauchfuss,T.B.J.Organomet.Chem.1978,162,C19；(c)Jeffery,J.C.；Rauchfuss,T.B.；Tucker,P.A.Inorg.Chem.1980,19,3306；(d)Rulke,R.E.；Kaasjager,V.E.；Wehman,P.；Elsevier,C.J.；Leeuwen,P.W.N.M.；Kees Vrieze,K.；Organometallics 1996,15,3022.]。手性P,N,N配体的这些特征，使其在不对称催化反应当中，表现出了独特的性能。
近年来，手性P,N,N配体，已成功地应用于各种不对称催化反应，如：Pd-催化不对称烯丙基烷基化[(a)Hu,X.；Chen,H.；Dai,H.；Zheng,Z.Tetrahedron Asymmetry 2003,14,3415-3421；(b)Hu,X.；Bai,C.；Dai,H.；Chen,H.；Zheng,Z.J.Mol.Catal.A-Chem.2004,218,107-112；(c)Castillo,M.R.；Castillon,S.；Claver,C.；Fraile,J.M.；Gual,A.；Martin,M.；Mayoral,J.A.；Sola,E.Tetrahedron,2011,67,5402-5408.]、钌催化不对称环丙烷化[Dai,H.；Hu,X.；Chen,H.；Bai,C.；Zheng,Z.J.Mol.Catal.A-Chem.2004,211,17-21.]、铜催化不对称炔丙基取代[(a)Zhang,C.；Wang,Y.-H.；Hu,X.-H.；Zheng,Z.；Xu,J.；Hu,X.-P.Adv.Synth.Catal.2012,354,2854-2858；(b)Han,F.-Z.；Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Zou,Y.；Hu,X.；Chen,S.；Hu,X.-P.Org.Lett.2014,16,588-591；(c)Zhang,D.-Y.；Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Hu,X.-H.；Chen,S.；Hou,C.-J.；Hu,X.-P.Chem.Commun.2014,50,14459-14462.]、铜催化不对称脱羧炔丙基取代[(a)Zhu,F.-L.；Zou,Y.；Zhang,D.-Y.；Wang,Y.-H.；Hu,X.-H.；Chen,S.；Xu,J.；Hu,X.-P.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1410-1414；(b)Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Zhang,D.-Y.；Hu,X.-H.；Chen,S.；Hou,C.-J.；Xu,J.；Hu,X.-P.Adv.Sythn.Catal.2014,356,3231-3236；(c)Zou,Y.；Zhu,F.-L.；Duan,Z.-C.；Wang,Y.-H.；Zhang,D.-Y.；Cao,Z.；Zheng,Z.；Hu,X.-P.Tetrahedron Lett.2014,55,2033-2036.]、铜催化不对称[3+3]环加成[Zhang,C.；Hu,X.-H.；Wang,Y.-H.；Zheng,Z.；Xu,J.；Hu,X.-P.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9585-9588.]和铜催化不对称[3+2]环加成[(a)Zhu,F.-L.；Wang,Y.-H.；Zhang,D.-Y.；Xu,J.；Hu,X.-P.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,10223-10227；(b)Zhang,D.-Y.；Shao,L.；Xu,J.；Hu,X.-P.ACS Catal.2015,5,5026-5030.]反应等。
然而，目前取得良好催化效果的P,N,N-配体种类依然有限，因此发展新型手性P,N,N-配体，拓展其在不对称催化反应中的应用，仍是一个急需解决的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种高位阻手性P,N,N配体的制备方法。
本发明提供的高位阻手性P,N,N配体，其结构如下式：
式中：
R1为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
R2，R3为氢、卤素、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
本发明提供的高位阻手性P,N,N配体，其制备方法如下：
(1)N2保护下，将手性苯甘氨醇溶于THF中，降至-20～-78℃，滴加正丁基锂搅拌30～90分钟，滴加叔丁基二甲基氯硅烷的THF溶液，升至室温，搅拌8～12h，通过旋蒸浓缩除去THF，将所得溶液溶解于Et2O，降温至-10～-40℃，滴加正丁基锂缓慢升至室温，室温搅拌1～3h；再次降至-10～-40℃，滴加R1 2PCl升至室温，搅拌6-12h；用饱和氯化铵溶液淬灭反应，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，将所得溶液溶于MeOH，加入浓盐酸，搅拌2-7h，浓缩除去甲醇，加水溶解，用EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得到所需要的邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物，反应式如下：
(2)N2保护下，将MeONa溶于甲醇中，滴加2-氰基吡啶类化合物的甲苯溶液，室温反应1-6h，加入HOAc，浓缩，DCM溶解，过滤，浓缩，所得溶液溶于甲苯，加入邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物，50-80℃加热反应12-24h，加水淬灭，EtOAc萃取，干燥浓缩，柱层析，得到所需要的手性P,N,N配体类化合物，反应式如下：
步骤(1)中，首次所用正丁基锂与手性苯甘氨醇的摩尔比范围2～3:1；
首次所用正丁基锂与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比范围1:1～3；
第二次所用正丁基锂与手性苯甘氨醇的摩尔比范围2～4:1；
第二次所用正丁基锂与二苯基氯化磷类化合物的摩尔比范围1:1～3；
浓盐酸与手性苯甘氨醇的摩尔比范围2～10:1；
柱层析参数为乙酸乙酯：甲醇＝10:1。
步骤(2)中，MeONa与邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的摩尔比范围2～5:1；
HOAc与邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的摩尔比范围2～5:1；
MeONa与HOAc的摩尔比为1:1；
2-氰基吡啶类化合物与邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的摩尔比范围1.1～1.5:1；
柱层析参数为石油醚：乙酸乙酯＝3:1。
所述邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的结构式如下：
其中，R1为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选苯基。
所述2-氰基吡啶类化合物的结构式如下：
其中，R2，R3为氢、卤素、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选氢。
一种高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，所述配体L-1可应用于铜催化的不对称炔丙基取代反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)将苯胺类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基芳基胺类化合物；
步骤(1)中所述铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001～1：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10：1；
所述苯胺类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1～2：1。
一种高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，所述配体L-1可应用于铱催化的不对称氢化反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将铱盐、手性P,N,N-配体、添加剂在反应介质中搅拌0.2～2小时制得手性铱催化剂；
(2)将亚胺类化合物溶于反应介质中，然后将该溶液加入到上述步骤(1)中制得的手性铱催化剂的溶液中，30-90bar H2条件下，-20～25℃搅拌反应1-24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性氢化产物；
步骤(1)中所述铱盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5-2:1；
步骤(2)中所述手性铱催化剂与亚胺类化合物的摩尔比为0.001-1：1。
一种高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，所述配体L-1可应用于铜催化的环丙烷化反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.2-5小时制得手性铜催化剂；
(2)将重氮类化合物溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，25～40℃条件下搅拌反应2-24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性三元环产物；
步骤(1)中所述铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性铜催化剂与重氮类化合物的摩尔比为0.001～1：1。
一种高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，所述配体L-1可应用于钯催化的[4+1]环加成反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将钯盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.2-2小时制得手性铜催化剂；
(2)将β,γ-不饱和-α-酮酸酯与Morita-Baylis-Hillman碳酸酯溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性钯催化剂的溶液中，25～82℃条件下搅拌反应2～24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性环加成产物。
步骤(1)中所述钯盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性钯催化剂与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的摩尔比为0.001～1：1；
所述Morita-Baylis-Hillman碳酸酯与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的摩尔比为1～2：1。
一种高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，所述配体L-1可应用于钴催化的硼氢化反应；反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将钴盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.2～2小时制得手性铜催化剂；
(2)将频那醇硼烷、烯烃类化合物、碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，0～50℃条件下搅拌反应1～12小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性硼氢化产物。
步骤(1)中所述钴盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性钴催化剂与烯烃类化合物的摩尔比为0.001～1：1；
所述碱添加剂与烯烃类化合物的摩尔比为0.5～10：1；
所述频那醇硼烷与烯烃类化合物的摩尔比为1～2：1。
本发明的有益效果和优势：
本发明所述的高位阻体现在具有烷基、环烷基、芳基等取代基，手性P,N,N配体较优的高位阻结构为P原子具有苯基取代基。
本发明所述的高位阻P,N,N配体可广泛应用于各种不对称催化反应当中。
附图说明
图1化合物Ⅰ的核磁氢谱图；
图2化合物Ⅰ的核磁碳谱图；
图3化合物Ⅰ的核磁磷谱图；
图4化合物L-1的核磁氢谱图；
图5化合物L-1的核磁碳谱图；
图6化合物L-1的核磁磷谱图；
图7化合物L-2的核磁氢谱图；
图8化合物L-2的核磁碳谱图；
图9化合物L-2的核磁磷谱图；
图10化合物L-3的核磁氢谱图；
图11化合物L-3的核磁碳谱图；
图12化合物L-3的核磁磷谱图；
图13化合物L-4的核磁氢谱图；
图14化合物L-4的核磁碳谱图；
图15化合物L-4的核磁磷谱图。
具体实施方式
下面的实施例将对本配体的合成及应用予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。
实施例1
N2保护下，将手性苯甘氨醇溶于THF中，降至-20℃，滴加正丁基锂搅拌30分钟，滴加叔丁基二甲基氯硅烷的THF溶液，升至室温，搅拌8h，通过旋蒸浓缩除去THF，将所得溶液溶解于Et2O，降温至-20℃，滴加正丁基锂缓慢升至室温，室温搅拌2h；再次降至-20℃，滴加二苯基氯化磷升至室温，搅拌6h；用饱和氯化铵溶液淬灭反应，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，将所得溶液溶于MeOH，加入浓盐酸，搅拌3h，浓缩除去甲醇，加水溶解，用EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得邻位磷取代的手性苯甘氨醇Ⅰ，用CH2Cl2与正己烷重结晶，得白色固体，收率78％。[α]D 31＝+20.6(c 1.00,CH2Cl2).M.p.97-98℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝7.5,4.2Hz,1H),7.48–7.18(m,11H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(dd,J＝7.6,4.3Hz,1H),4.83(d,J＝3.8Hz,1H),3.56–3.45(m,2H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.1,146.9,136.9,136.8,136.4,136.3,135.5,135.4,134.1,134.0,133.8,133.8,133.7,129.5,129.0,128.9,128.7,128.7,128.7,128.6,127.6,126.3,67.0,54.4,54.2.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-19.6.
Ⅰ的核磁氢谱、核磁碳谱和核磁磷谱分别如图1、图2、图3所示。
Ⅰ的结构如下：
实施例2
将实施例1中叔丁基二甲基氯硅烷改为三乙基氯硅烷，其余同实施例1，得手性化合物Ⅰ，收率52％。
实施例3
将实施例1中正丁基锂改为叔丁基锂，其余同实施例1，得手性化合物Ⅰ，收率64％。
实施例4
将实施例1中滴加正丁基锂时的温度由-20℃改为-30℃，其余同实施例1，得手性化合物Ⅰ，收率69％。
实施例5
N2保护下，将MeONa溶于甲醇中，滴加2-氰基吡啶的甲苯溶液，室温反应4h，加入HOAc，浓缩，DCM溶解，过滤，浓缩，所得溶液溶于甲苯，加入邻位磷取代的手性苯甘氨醇，室温反应16h，加水淬灭，EtOAc萃取，干燥，浓缩，柱层析，得到手性P,N,N配体L-1，用CH2Cl2与正己烷重结晶，得白色固体，收率78％。
[α]D 31＝+69.0(c 1.00,CH2Cl2).M.p.99-100℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝4.2Hz,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.29(m,13H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),6.94–6.91(m,1H),6.16–6.10(m,1H),4.63-4.58(m,1H),3.99(t,J＝8.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.3,149.8,146.7,146.5,136.7,136.1,136.0,135.9,135.8,134.8,134.6,134.5,134.3,133.8,133.6,133.4,129.7,129.2,128.8,128.8,128.7,128.7,128.6,127.8,126.7,126.6,125.7,124.2,75.5,75.4,68.2,67.9.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-15.0.
配体L-1的核磁氢谱、核磁碳谱和核磁磷谱分别如图4、图5、图6所示。
配体L-1的结构如下：
实施例6
将实施例5中MeONa改为EtONa，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L1，收率62％。
实施例7
将实施例5中溶剂甲苯改为对二甲苯，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L1，收率71％。
实施例8
将实施例5中溶剂甲醇改为乙醇，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L1，收率57％。
实施例9
将实施例5中65℃的反应温度改为80℃，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L1，收率69％。
实施例10
将实施例5反应时间由16h改为24h，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L1，收率76％。
实施例11
将2-氰基吡啶改为2-氰基-5-甲基吡啶，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L-2，用CH2Cl2与正己烷重结晶，得白色固体，收率75％。[α]D 30＝+79.0(c 1.00,CH2Cl2).M.p.102-104℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.37-7.34(m,6H),7.30-7.26(m,4H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.14-6.08(m,1H),4.61–4.56(m,1H),3.97(t,J＝8.8Hz,1H),2.40(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,150.2,146.9,146.6,144.1,137.1,136.1,136.0,136.0,135.9,135.9,134.7,134.6,134.5,134.3,133.8,133.6,133.4,129.7,129.2,128.8,128.7,128.7,128.7,128.6,127.7,126.7,126.6,123.8,75.4,75.3,68.1,67.8,18.6.31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-15.0.
配体L-2的核磁氢谱、核磁碳谱和核磁磷谱分别如图7、图8、图9所示。
配体L-2的结构如下：
实施例12
将2-氰基吡啶改为2-氰基-6-甲基吡啶，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L-3，无色油状物，收率72％。[α]D 30＝+65.9(c 1.00,CH2Cl2).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.26(m,13H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.14–6.08(m,1H),4.59-4.54(m,1H),3.97(t,J＝8.8Hz,1H),2.64(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.5,158.8,146.8,146.6,146.1,136.8,136.1,136.0,135.9,135.8,134.8,134.6,134.5,134.3,133.8,133.6,133.4,129.7,129.2,128.9,128.8,128.7,128.7,128.6,127.7,126.7,126.6,125.6,121.4,75.5,75.5,68.1,67.8,24.7.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-15.0.
配体L-3的核磁氢谱、核磁碳谱和核磁磷谱分别如图10、图11、图12所示。
配体L-3的结构如下：
实施例13
将2-氰基吡啶改为2-氰基-4-氯吡啶，其余同实施例5，得手性P,N,N配体L-4，用CH2Cl2与正己烷重结晶，得白色固体，收率72％。[α]D 30＝+65.9(c 1.00,CH2Cl2).M.p.82-84℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝5.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.5Hz,1H),7.42-7.35(m,9H),7.31–7.28(m,4H),7.20(t,J＝6.9Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),6.16-6.10(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.01(t,J＝8.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.4,150.6,148.0,146.4,146.2,144.9,136.0,135.9,135.9,135.8,134.8,134.7,134.5,134.3,133.8,133.6,133.5,129.7,129.2,128.9,128.8,128.7,128.7,128.7,127.9,126.6,126.6,126.0,124.6,75.7,75.6,68.2,68.0.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-15.0.
配体L-4的核磁氢谱、核磁碳谱和核磁磷谱分别如图13、图13、图15所示。
配体L-4的结构如下：
实施例14
在反应瓶中加入金属前体CuCl(0.015mmol,5mol％)及手性配体L-1(0.0165mmol,5.5mol％),氮气保护下加入1毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯Ⅳ-1(0.3mmol，1equiv)、胺Ⅴ-1(0.36mmol，1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mmol，1.2equiv)溶于2毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述催化剂溶液中，室温搅拌反应12小时。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得无色油状液体Ⅵ-1(57.0mg,86％)。HPLC分析Ⅵ-1的光学纯度为95％ee.HPLC条件:chiralcel OD-H,40℃,254nm,n-hexane/2-propanol＝95/5,flowrate＝0.8mLmin-1,major enantiomer:t1＝5.59min；minor enantiomer:t2＝6.37min.[α]D 20＝-11(c 0.7,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.29–7.18(m,5H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(t,J＝7.3Hz,1H),5.70(s,1H),2.60(s,3H),2.41–2.40(m,1H).
Ⅵ-1的结构如下：
实施例15
反应瓶中加入[Ir(COD)Cl]2(0.0025mmol，0.005equiv),及手性配体L-1(0.0055mmol，0.011equiv),KI(0.025mmol，0.05equiv)，氮气保护下加入1mL无水CH2Cl2，室温搅拌10分钟，将亚胺Ⅶ-1(0.5mmol,1equiv)溶于2mL无水CH2Cl2，加入到上述反应液中，20bar H2条件下，反应24h。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得无色油状液体Ⅷ-1(96.9mg,86％)。HPLC分析Ⅵ-1的光学纯度为93％ee.HPLC条件:chiralcel OJ-H,40℃,254nm,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mLmin-1,major enantiomer:t1＝5.9min；minor enantiomer:t2＝6.7min.[α]D 20＝-158.0(c 1.0,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54(d,J＝6.8Hz,3H),2.19(s,6H),3.22(br,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.25-7.27(m,1H),7.31-7.32(m,4H).
Ⅷ-1的结构如下：
实施例16
反应瓶中加入[Cu(CH3CN)4]ClO4(0.03mmol，0.1equiv),及手性配体L-1(0.036mmol，0.12equiv)，氮气保护下加入2mL无水CHCl3，室温搅拌4小时，重氮化合物Ⅸ-1(0.3mmol，1equiv)溶于2毫升无水CHCl3，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述催化剂溶液中，60℃反应12h，反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得白色固体Ⅹ-1(49.1mg,87％)。HPLC分析Ⅹ-1的光学纯度为92％ee.HPLC条件:Chiralpak AS-H,40℃,210nm,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝1.0mLmin-1,major enantiomer:t1＝10.7min；minorenantiomer:t2＝13.6min.[α]D 20＝106.6(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42–7.30(m,3H),7.25(dd,J＝6.7,1.6Hz,2H),4.35(d,J＝9.1Hz,1H),4.19(d,J＝9.1Hz,1H),1.61(d,J＝4.9Hz,1H),1.38(d,J＝4.9Hz,1H),1.16(s,3H).
Ⅹ-1的结构如下：
实施例17
反应瓶中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.015mmol，0.05equiv),及手性配体L-1(0.0165mmol，0.055equiv)，氮气保护下加入1mL无水MeCN，室温搅拌1小时，β,γ-不饱和-α-酸酯Ⅺ-1(0.3mmol，1equiv)，碳酸酯Ⅻ-1(0.36mmol，1.2equiv)溶于2毫升无水MeCN，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述催化剂溶液中，40℃反应24h，反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得无色油状物XIII-1(74.4mg,86％)。HPLC分析XIII-1的光学纯度为95％ee.HPLC条件:Chiralpak OD-H,40℃,254nm,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝1.0mLmin-1,major enantiomer:t1＝11.7min；minor enantiomer:t2＝12.6min.[α]D 20＝185.6(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,3H),6.36(s,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),5.90(s,1H),5.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.08-4.05(m,1H),3.87(s,3H),3.74(s,3H).
XIII-1的结构如下：
实施例18
在反应瓶中加入金属前体C℃l2(0.015mmol,5mol％)及手性配体L-1(0.0165mmol,5.5mol％),氮气保护下加入1毫升无水甲苯，室温搅拌1小时。将烯烃XIV-1(0.3mmol，1equiv)、频哪醇XV-1(0.6mmol，2equiv)和叔丁醇钾(0.36mmol，1.2equiv)溶于2毫升无水甲苯，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述催化剂溶液中，室温搅拌反应12小时。反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得无色油状物XVI-1(52.2mg,82％)。HPLC分析XV-1的光学纯度为94％ee.HPLC条件:Chiralpak OD-H,40℃,254nm,n-hexane/2-propanol＝99/1,flow rate＝0.5mLmin-1,major enantiomer:t1＝11.7min；minor enantiomer:t2＝12.9min.[α]D 20＝85.6(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.64–1.56(m,1H),1.51–1.44(m,1H),1.25(s,6H),1.24(s,6H),0.86–0.81(m,10H),0.61(dd,J＝15.0,10.0Hz,1H).
XVI-1的结构如下：

Claims (11)

1.一种高位阻手性P,N,N配体类化合物，其特征在于结构式如下：
式中：
R1为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基；
R2，R3为氢、卤素、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基。
2.根据权利要求1所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物，其特征在于：R1优选苯基，R2优选氢，R3优选氢，优选配体L-1的结构式如下：
3.一种如权利要求1或2所述高位阻手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：按照以下步骤进行：
(1)N2保护下，将手性苯甘氨醇溶于THF中，降至-20～-78℃，滴加正丁基锂搅拌30～90分钟，滴加叔丁基二甲基氯硅烷的THF溶液，升至室温，搅拌8～12h，通过旋蒸浓缩除去THF，将所得溶液溶解于Et2O，降温至-10～-40℃，滴加正丁基锂缓慢升至室温，室温搅拌1～3h；再次降至-10～-40℃，滴加R1 2PCl升至室温，搅拌6-12h；用饱和氯化铵溶液淬灭反应，EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，将所得溶液溶于MeOH，加入浓盐酸，搅拌2-7h，浓缩除去甲醇，加水溶解，用EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得到所需要的邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物，其结构式如下：
(2)N2保护下，将MeONa溶于甲醇中，滴加2-氰基吡啶类化合物的甲苯溶液，室温反应1～6h，加入HOAc，浓缩，DCM溶解，过滤，浓缩，所得溶液溶于甲苯，加入上述步骤(1)中制得的邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物，50～80℃加热反应12～24h，加水淬灭，EtOAc萃取，干燥，浓缩，柱层析，得到所需要的手性P,N,N-配体化合物，结构式如下：
4.根据权利要求3所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，首次所用正丁基锂与手性苯甘氨醇的摩尔比范围2～3:1；
首次所用正丁基锂与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比范围1:1～3；
第二次所用正丁基锂与手性苯甘氨醇的摩尔比范围2～4:1；
第二次所用正丁基锂与二苯基氯化磷类化合物的摩尔比范围1:1～3；
浓盐酸与手性苯甘氨醇的摩尔比范围2～10:1；
柱层析参数为乙酸乙酯：甲醇＝10:1；
步骤(2)中，MeONa与邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的摩尔比范围2～5:1；
HOAc与邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的摩尔比范围2～5:1；
MeONa与HOAc的摩尔比为1:1；
2-氰基吡啶类化合物与邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的摩尔比范围1.1～1.5:1；
柱层析参数为石油醚：乙酸乙酯＝3:1。
5.根据权利要求3所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：所述邻位磷取代的手性苯甘氨醇类化合物的结构式如下：
其中，R1为C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选苯基。
6.根据权利要求3所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的制备方法，其特征在于：所述2-氰基吡啶类化合物的结构式如下：
其中，R2，R3为氢、卤素、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、C1～C10内的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基,取代苯基上的取代基选自C1～C10内的烷基，优选氢。
7.根据权利要求2所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于：所述配体L-1可应用于铜催化的不对称炔丙基取代反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
(2)将苯胺类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基芳基胺类化合物；
步骤(1)中所述铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001～1：1；
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10：1；
所述苯胺类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1～2：1。
8.根据权利要求2所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于：所述配体L-1可应用于铱催化的不对称氢化反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将铱盐、手性P,N,N-配体、添加剂在反应介质中搅拌0.2～2小时制得手性铱催化剂；
(2)将亚胺类化合物溶于反应介质中，然后将该溶液加入到上述步骤(1)中制得的手性铱催化剂的溶液中，30-90bar H2条件下，-20～25℃搅拌反应1-24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性氢化产物；
步骤(1)中所述铱盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5-2:1；
步骤(2)中所述手性铱催化剂与亚胺类化合物的摩尔比为0.001-1：1。
9.根据权利要求2所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于：所述配体L-1可应用于铜催化的环丙烷化反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.2-5小时制得手性铜催化剂；
(2)将重氮类化合物溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，25～40℃条件下搅拌反应2-24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性三元环产物；
步骤(1)中所述铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性铜催化剂与重氮类化合物的摩尔比为0.001～1：1。
10.根据权利要求2所述的高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于：所述配体L-1可应用于钯催化的[4+1]环加成反应，反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将钯盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.2-2小时制得手性铜催化剂；
(2)将β,γ-不饱和-α-酮酸酯与Morita-Baylis-Hillman碳酸酯溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性钯催化剂的溶液中，25～82℃条件下搅拌反应2～24小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性环加成产物；
步骤(1)中所述钯盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性钯催化剂与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的摩尔比为0.001～1：1；
所述Morita-Baylis-Hillman碳酸酯与β,γ-不饱和-α-酮酸酯的摩尔比为1～2：1。
11.根据权利要求2所述高位阻手性P,N,N配体类化合物的应用，其特征在于：所述配体L-1可应用于钴催化的硼氢化反应；反应方程式如下：
具体步骤为：
(1)氮气保护下，将钴盐与手性P,N,N-配体在反应介质中搅拌0.2～2小时制得手性铜催化剂；
(2)将频那醇硼烷、烯烃类化合物、碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)中制得的手性铜催化剂的溶液中，0～50℃条件下搅拌反应1～12小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性硼氢化产物；
步骤(1)中所述钴盐与手性P,N,N-配体的摩尔比为0.5～2:1；
步骤(2)中所述手性钴催化剂与烯烃类化合物的摩尔比为0.001～1：1；
所述碱添加剂与烯烃类化合物的摩尔比为0.5～10：1；
所述频那醇硼烷与烯烃类化合物的摩尔比为1～2：1。
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