CN101955457A

CN101955457A - 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法

Info

Publication number: CN101955457A
Application number: CN2010102890989A
Authority: CN
Inventors: 杨登贵; 邱小龙; 桑大永; 邹平
Original assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-09-21
Filing date: 2010-09-21
Publication date: 2011-01-26

Abstract

本发明涉及一种以具有光学活性的化合物为起始原料制备光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的通用制备方法。这些化合物可简化地表达为如下的分子结构：其中，n为1或2或3；R₁或R₂可独立地代表为氢或是氨基的保护基团；*代表具有光学活性的手性中心，可为R构型或S构型。具有光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物在药物的研发和生产中通常被用于合成手性药物或农药。本发明原材料价廉易得、工艺操作简便、安全性高、成本低、对环境污染少，适合工业化生产。

Description

光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法

技术领域

本发明涉及手性药物及其光学活性中间体的制备技术领域，尤其涉及到一种具有光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其它们的衍生物的通用制备方法。

背景技术

具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是合成手性药物或农药的关键中间体。例如，专利WO2004013097中介绍了它们在合成乙烯吡咯烷酮头孢菌素(Vinylpyrrolidone-Cephaloridine)类药物中的应用。这些化合物具有高效的抗菌活性，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的抗菌性。在专利US4854418中，它们被用做合成喹诺酮类抗菌药的重要中间体，而喹诺酮类化合物是众所周知的对革兰阴性菌(Gram-negative bacterium)有很强的抗菌性。

具有光学活性的3-氨基哌啶烷及其衍生物也是合成手性药物或农药的关键中间体。例如，专利WO2002068420、WO2003004496和WO2007035629以及期刊Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2297-2300中，都提到了它们是合成抑制剂二肽基肽酶IV(DPP-4)的中间体。

有关3-氨基吡咯烷及其衍生物的合成方法在各种专利和期刊中均有过报道。例如，在专利US4851418和Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 1764-1773中，报道了以下的合成路线：

Figure 2010102890989100002DEST_PATH_IMAGE001

该路线虽然步骤少，但起始原料(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇价格很高，而且最终产物的光学纯度只有92% e.e., 并不是很高。同时，合成工艺中使用了叠氮化钠，具有一定的危险性，用此化合物对操作设备以及操作人员的安全性、三废处理及环保等要求较高，工业化生产成本较高。

另外一篇专利CN101239937A中提到了从3-(N-乙氧羰基亚甲氨基)丙酸乙酯出发来制备消旋的衍生物。然后对消旋的衍生物进行手性拆分得到光学活性的3-氨基吡咯烷的衍生物。以下为报道的合成路线：

Figure 2010102890989100002DEST_PATH_IMAGE002

该方法从价廉易得的原材料出发，合成步骤少，最终产物光学纯度高(99% e.e.)。但该方法在最后的操作中涉及到手性拆分，最多只能得到50%的理想产物，对产品的浪费极大。

另一篇专利WO2004013097报道了以下的合成路线：

Figure 2010102890989100002DEST_PATH_IMAGE003

该方法是用盐酸羟胺来关环，用雷尼镍还原，操作上比较繁琐。

有关3-氨基哌啶烷及其衍生物的合成方法在各种专利和期刊中也有过报道。例如，在专利WO2007112368中描述了一种制备光学活性3-氨基哌啶盐酸盐的方法，合成路线如下：

该方法中用到了氢化锂铝，危险性大，不适合放大操作和工业化大生产。

另一篇专利WO2008102720中也提到了光学活性3-氨基哌啶盐酸盐的制备，合成路线如下：

Figure 2010102890989100002DEST_PATH_IMAGE005

该方法第一步就涉及到了动力学拆分，浪费了大量的起始原料。

综上所述，在现有的合成3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的方法中，存在着各种各样的不足之处，如原料价格昂贵、反应条件苛刻、最终产物产率偏低等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法中的各种不足之处，设计一条成本低、工艺简便的通用的制备光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的方法。

本发明提供了一种以具有光学活性的化合物为起始原料，制备光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的通用方法。

本发明的合成路线如下：

其中n为1或2或3;

X为保护的羟基基团或卤代基团;

* 代表具有光学活性的手性中心，可为R型或S型;

Z₁、Z₂和Z₃分别为不同的氨基保护基。

本发明的技术特征如下：

1、本发明的反应步骤为：

(1) 化合物I在适当的溶剂中，或在无溶剂的情况下，与苄胺发生关环反应，生成五元环或六元环的化合物II;

(2) 化合物II在酸性条件下，发生氨基保护基的去保护反应，脱去保护基Z₁，生成带有自由氨基的化合物III;

(3) 化合物III在适当的条件下，发生自由氨基的保护反应，加上保护基Z₂，生成化合物IV，保护基Z₂在下一步的催化加氢反应条件下稳定;

(4) 化合物IV在催化加氢的条件下脱去苄基，生成化合物V;

(5) 化合物V在适当的条件下可脱去保护基Z₂，生成光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷或其相应的二盐酸盐(VI);

(6) 化合物V在适当的条件下还可与其它的化合物发生反应，生成化合物VII，其中Z₃为氨基保护基;

(7) 化合物VII在适当的条件下可脱去保护基Z₂，生成化合物VIII或其相应的盐酸盐。

2、本发明中所提到的保护的羟基基团(X)为磺酸基，例如甲基磺酸基、对甲苯磺酸基、对溴苯磺酸基、对硝基苯磺酸基; 或为卤代基团，例如Cl、Br、I。在有苄胺的条件下能够选择性地被取代离去。

3、本发明中所提到的氨基保护基(Z₁、Z₂和Z₃)包括但不限于以下基团：烷烃基、苄基、烯烃基、芳香烃基、烷氧羰基、烯氧羰基、苄氧羰基等。其中叔丁氧羰基和苄氧羰基为最适合的。

4、步骤(1)中的溶剂可为有机的质子或非质子溶剂，例如，C₁～C₄的低碳醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，或在无溶剂的情况下，化合物I与苄胺反应，反应时间4～48个小时，反应温度20～60℃。反应完毕后，分别用水或饱和食盐水洗涤，经过浓缩、过滤和干燥等后处理步骤，得到化合物II。

5、步骤(2)中的酸可为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等。在酸性条件下，将保护基Z₁脱去，反应时间为4～12个小时，反应温度80～110℃，反应完毕后可用碱性溶剂调至碱性，再用有机溶剂萃取，干燥，减压浓缩，得到化合物III。

6、步骤(3)中，化合物III在碱的作用下，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶等，与碳酸二酯或氯甲酸烷基酯反应。反应的溶剂为水、C₁～C₄的低碳醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。反应完毕后可用有机溶剂萃取，经过酸洗或碱洗，干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物IV。

7、步骤(4)中，化合物IV在催化加氢的条件下，生成化合物V。其中的催化剂可为Pd/C，溶剂为C₁～C₄的低碳醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。反应时间为24～96个小时，反应温度20～60℃，压力为3～8个大气压，反应完毕后过滤滤掉Pd/C催化剂，减压浓缩，得到化合物V。

8、步骤(5)中，化合物V在适当的条件下脱去保护基Z₂可得化合物VI。化合物VI可为自由胺的状态，也可直接做成相应的二盐酸盐，以便于保存和使用。

9、步骤(6)中，化合物V在碱的作用下，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶等，与碳酸二酯或氯甲酸烷基酯反应。反应的溶剂为水、C₁～C₄的低碳醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等。反应完毕后可用有机溶剂萃取，经过酸洗或碱洗，干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物VII。

10、步骤(7)中，化合物VII在适当的条件下脱去保护基Z₂可得化合物VIII。化合物VIII可为自由胺的状态，也可直接做成相应的盐酸盐，以便于保存和使用。

11、本发明制得的各种3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物，经结构确定(如¹H-NMR，¹³C-NMR，LC/MS，手性HPLC等)与标准品一致。

本发明提供的方法与现有的方法相比，有以下优点：

1、采用通用的方法制备具有光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物，所得到的各类化合物，化学纯度高(≥98%)，光学纯度高(≥99% e.e.)。

2、各步的原材料价格较低，在市场上均可大量采购，从而降低了成本。

3、各步单元操作简单，设备要求低，安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例

1、制备(R)-1-苄基3-(苄氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)

500mL烧瓶中，加入47.5g苄胺，通氮气保护，加热至35～55℃，慢慢加入50.0g (R)-1,4-二甲基磺酸基-2-(苄氧羰基-氨基)-丁烷(1)，加完后保持温度20～60℃反应4～48个小时，HPLC检测反应合格后，加入40mL甲醇和200mL水，搅拌2～4个小时，过滤，滤饼用200mL水搅拌洗涤2～4个小时，过滤，得 (R)-1-苄基3-(苄氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)湿品55.2g。

2、制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3)

500mL烧瓶中，加入55.2g (R)-1-苄基3-(苄氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)湿品、44mL浓盐酸和23mL水，加热至80～110℃反应4～12个小时，GC检测反应合格后，降至室温，加入90mL×3甲苯萃取除杂，分层，下层水层用30%的氢氧化钠水溶液调至pH=11～14，再加入140mL叔丁基甲基醚萃取，分层，下层水层再用40mL叔丁基甲基醚萃取，分层，合并有机相，减压浓缩，得粗品，经高真空蒸馏得纯品 (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3)16.6g，化学纯度98.1%，收率74.1%。

¹H-NMR (300MHz，CDCl₃，ppm)：δ1.46-1.49 (m，1H)，2.16-2.19 (m，1H)，2.28-2.33 (m，1H)，2.42-2.46 (m，1H)，2.66-2.71 (m，2H)，3.46-3.50 (m，1H)，3.58-3.59(q，2H)，7.22-7.31 (m，5H)。

3、制备(R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)

250mL烧瓶中，加入16.6g (R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(3)和100mL甲醇，搅拌，慢慢滴加22.6g二碳酸二叔丁酯，加完，反应4～9个小时，GC检测合格后，加入1.0g Pd/C，通入氢气，保持压力3atm～8atm，加热至20～60℃, 反应24～96个小时，GC检测合格后，过滤，滤液减压浓缩至干，得 (R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)16.8g，收率95.8%。

4、制备(R)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(5)

100mL烧瓶中，加入5.0g (R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)和20mL甲醇，搅拌至完全溶解，降温至15～20℃，滴加4.5g 氯化亚砜，滴完常温下反应6～9个小时，TLC跟踪，反应完毕后，加入20mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，干燥，得 (R)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(5)3.9g，化学纯度99.7%，光学纯度99.8% e.e.，收率91.9%。

¹H-NMR (300MHz，D₂O，ppm)：δ1.82-2.02 (m，1H)，2.19-2.21 (m，1H)，3.11-3.28 (m，2H)，3.28-3.41 (m，1H)，3.50-3.63 (m，1H)，3.79-4.05 (m，1H)。

5、制备(R)- 1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷盐酸盐(7)

250mL烧瓶中，加入10.0g (R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷（4）、30mL水、40mL二氯甲烷和3.0g 碳酸钠，开搅拌，降温至10～15℃，滴加7.0g氯甲酸苄酯，滴完回温至常温下反应1～3个小时，TLC跟踪，反应完毕后，分层，上层水层用10mL二氯甲烷萃取，分层，合并有机层，加入15mL水洗涤，分层，下层有机层减压浓缩至干得粗品，加入25mL乙酸乙酯做重结晶，得纯品(6)，加入50mL甲醇，搅拌，降温至10～15℃，滴加10.7g乙酰氯，滴完回温至常温下反应2～4个小时，HPLC跟踪，反应完毕后，加入40mL甲醇，加热至完全溶解，减压脱去部分溶剂，降至常温，加入18mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，干燥，得 (R)- 1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷盐酸盐(7)10.5g，化学纯度99.6%，光学纯度99.8% e.e.，收率75.7%。

¹H-NMR (300MHz，D₂O，ppm)：δ1.85-2.02 (m，1H)，2.17-2.21 (m，1H)，3.33-3.46 (m，3H)，3.53-3.61 (m，1H)，3.82-3.83 (m，1H)，4.92-5.08 (q，2H)，7.17-7.39 (m，5H)。

6、制备(S)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基-氨基)-哌啶烷(9)

250mL烧瓶中，加入10.0g苄胺，通氮气保护，加热至20～50℃，将10.0g (S)-1,5-二甲基磺酸基-2-(叔丁氧羰基-氨基)-戊烷(8)溶于少量乙二醇二甲醚中，滴加入烧瓶中，加完后保持温度20～60℃, 反应4～48个小时，TLC跟踪，反应完毕后，加入60mL水，搅拌1～2个小时，有固体析出，过滤，滤饼用40mL×2水搅拌洗涤，过滤，干燥，得 (S)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基-氨基)-哌啶烷(9)5.2g，收率67.2%。

7、制备(S)-3-氨基哌啶二盐酸盐(10)

将(S)-1-苄基-3-(叔丁氧羰基-氨基)-哌啶烷(9)5.2g溶于20mL乙醇中，加入0.4g Pd/C，通入氢气，保持压力3atm～8atm，加热至20～60℃, 反应24～96个小时，TLC跟踪，反应完毕后，过滤，滤液加入到100mL烧瓶中，降温至15～20℃，滴加3.0g氯化亚砜，滴完回温至室温，搅拌，渐渐有固体析出，TLC跟踪，反应完毕后，加入30mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，干燥，得 (S)-3-氨基哌啶二盐酸盐(10)2.3g，化学纯度99.8%，光学纯度99.7% e.e.，收率74.2%。

¹H-NMR (300MHz，D₂O，ppm)：δ1.65-1.82 (m，2H)，2.04-2.10 (m，1H)，2.20-2.25 (m，1H)，2.96-3.08 (m，2H)， 3.40-3.50 (m，1H)，3.60-3.68 (m，2H)。

8、制备(R)-1-苄基-3-(苄氧羰基-氨基)-哌啶烷(12)

500mL烧瓶中，加入47.5g苄胺，通氮气保护，加热至35～55℃，慢慢加入50.0g (R)-1,5-二甲基磺酸基-2-(苄氧羰基-氨基)-戊烷(11)，加完后保持温度20～60℃, 反应4～48个小时, HPLC检测反应合格后，加入300mL水，搅拌2～4个小时, 过滤, 滤饼用200mL水搅拌洗涤2～4个小时, 过滤，得 (R)-1-苄基-3-(苄氧羰基-氨基)-哌啶烷(12)湿品53.5g。

9、制备(R)-1-苄基-3-氨基哌啶烷(13)

500mL烧瓶中，加入53.5g (R)-1-苄基-3-(苄氧羰基-氨基)-哌啶烷(12)湿品、46mL浓盐酸和26mL水，加热至80～110℃, 反应4～12个小时，GC检测反应合格后，降至室温，加入100mL×3甲苯萃取除杂，分层，下层水层用30%的氢氧化钠水溶液调至pH=11～14，再加入150mL叔丁基甲基醚萃取，分层，下层水层再用50mL叔丁基甲基醚萃取，分层，合并有机相，减压浓缩，得粗品，经高真空蒸馏得纯品 (R)-1-苄基-3-氨基哌啶烷(13)18.3g，化学纯度98.5%，收率78.8%。

¹H-NMR (300MHz，CDCl₃，ppm)：δ1.14-1.17 (m，1H)，1.50-1.55 (m，1H)，1.64-1.80 (m，2H)，1.92 (m，1H)，2.08 (m，1H)，2.17-2.24 (m，2H)，2.52-2.55 (m，1H)，2.69-2.72 (m，1H)，2.89-2.92 (m，1H)，3.42-3.47 (q，2H)，7.20-7.29 (m，5H)。

10、制备(R)-3-氨基哌啶烷二盐酸盐(14)

250mL烧瓶中，加入18.3g (R)-1-苄基-3-氨基哌啶烷(13)和50mL甲醇，搅拌，慢慢滴加23.1g二碳酸二叔丁酯，加完，反应4～9个小时，GC检测合格后，加入1.1g Pd/C，通入氢气，保持压力3atm～8atm，加热至20～60℃, 反应24～96个小时，GC检测合格后，过滤，滤液降温至15～20℃，滴加16.0g 氯化亚砜，滴完常温下反应6～9个小时，TLC跟踪，反应完毕后，加入80mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，过滤，干燥，得 (R)-3-氨基哌啶烷二盐酸盐(14)13.5g，化学纯度99.9%，光学纯度99.8% e.e.，收率81.1%。

¹H-NMR (300MHz，D₂O，ppm)：δ1.65-1.82 (m，2H)，2.04-2.10 (m，1H)，2.20-2.25 (m，1H), 2.96-3.08 (m，2H), 3.40-3.50 (m，1H)，3.60-3.68 (m，2H)。

11、制备(R)-N-Cbz-2-氨基-1,6-己二醇 (16)

向三口瓶中加入D-2-氨基己二酸(15)（29.3g，181.8mmol）和甲醇（150mL）。冰水浴冷却至10^oC以下。通过滴液漏斗逐滴加入SOCl₂(32mL)。滴加完毕后体系自然升温至室温搅拌过夜。减压除去低沸点的物质，残余物用油泵抽干得白色固体(39.79g)。向三口瓶中加入上述所得白色固体(36.49g，161.7mmol)，碳酸钠(12.0g，113.2mmol)和乙酸乙酯（60mL），浴冷却下逐滴滴加CbzCl(25mL)，滴毕继续搅拌5min，随后逐滴滴加水(50mL)。加完后用碳酸钠调节pH值至7~8，自然升温至室温，搅拌过夜。过滤，滤液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残余物通过柱层析纯化，得40.7g产物（125.87mmol）。向一个装配有机械搅拌、加料漏斗和温度计的500ml三口瓶中加入上述产物（32.0g，98.9mmol）和乙醇（240mL）。向反应体系中缓慢加入硼氢化钠(15g，396.5mmol，4eq），控制反应体系内温在30-40^oC之间，搅拌过夜。用乙酸淬灭未反应完的原料，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩，得到18.1g产物16。收率51.5%。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.31 (s, 5H), 5.06(s, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 5H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 1.60 - 1.30 (m, 6H).

12、制备(R)-N-Cbz-2-氨基-1,6-二甲磺酰氧基己烷 (17)

将MsCl(19.3g，17mmol)滴加到二醇(16) (18g，67.3mmol)和三乙胺(20.4g，20.2mmol，3.0eq)的二氯甲烷溶液（180mL）中，冰水浴冷却至内温不超过10 oC，搅拌过夜自然升温至室温。用水稀释，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状产物(17) 20.1g，产率70%。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.33 (s, 5H), 5.08 (s, 2H), 5.00 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.75 - 4.35 (m, 4H), 3.8 - 3.65(m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.82-1.44 (m, 6H).

13、制备(R)-1-苄基-3-(苄氧羰基-氨基)-氮杂环庚烷(18)

圆底烧瓶中放入苄胺(3.045g，28.46mmol，3.5eq)，烧瓶放入油浴中加热至20～60℃,搅拌，分批加入化合物(17)产物（3.439g，8.12mmol）。反应搅拌24～120小时,。将粘稠状的反应体系用水（200mL）稀释，水相用有机溶剂萃取。有机相合并，用水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，残余物柱层析分离得化合物(18) 1.93g，产率70.2%。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.40 - 7.19 (m, 10 H), 5.08 (s, 2 H), 3.80 - 3.70 (m, 3 H), 2.63 - 2.53 (m, 2 H), 2.30 - 1.80 (m, 3 H), 1.55 - 1.20 (m, 6 H).

Claims

1.一种制备具有光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的方法，所述方法包括：

(1)起始原料I在苄胺存在的条件下关环，得到化合物II;

(2)化合物II在酸性条件下脱去保护基Z₁，得到化合物III;

(3)化合物III在适当的条件下，发生自由氨基的保护反应，加上保护基Z₂，生成化合物IV;

(4)化合物IV在催化氢化的条件下被还原为化合物V;

(5)化合物V在适当的条件下可脱去保护基Z₂，生成光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷或其相应的二盐酸盐VI;

(6)化合物V在适当的条件下还可与其它的化合物发生反应，生成化合物VII，其中Z₃为氨基保护基;

(7)化合物VII在适当的条件下可脱去保护基Z₂，生成化合物VIII或其相应的盐酸盐；

其反应式如下：

Figure 2010102890989100001DEST_PATH_IMAGE001

其中 n可为1或2或3;

* 代表具有光学活性（可为R或S）的手性中心;

Z₁、 Z₂ 和Z₃分别为不同的氨基保护基;

X 为保护的羟基基团或卤代物（Cl、Br或I）。

2.根据权利要求1所述的制备方法，在起始原料I中的手性中心可为R型或S型。

3.根据权利要求1和2，起始原料I中的X可为甲基磺酸基、对甲苯磺酸基、对溴苯磺酸基、对硝基苯磺酸基，或是氯、溴、碘。

4.根据权利要求1～3，起始原料I中的Z₁可为苄氧羰基、叔丁氧羰基和在酸性条件下可除去的其它氨基保护基。

5.根据权利要求1～4，起始原料I在有机溶剂或无溶剂的条件下与苄胺反应；

其中的溶剂可为有机的质子或非质子溶剂，例如，C₁～C₄的低碳醇（如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等）、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧甲烷、1,2-二氯乙烷等。

6.根据权利要求1～5，化合物II在酸性条件下脱去氨基保护基Z₁。

7.根据权利要求1～6，化合物III与具有氨基保护特性的保护基Z₂反应生成化合物IV，其中Z₂是氨基保护基且在催化加氢的条件下稳定。

8.根据权利要求1～7，化合物IV中的苄基可在催化加氢的条件下除去，生成化合物V。

9.根据权利要求1～8，化合物V在适当条件下，氨基保护基Z₂可被脱去，生成化合物VI或其二盐酸盐。

10.根据权利要求1～8，化合物V在适当条件下其二级胺可与具有胺基保护性质的保护基Z₃反应生成化合物VII。

11.根据权利要求1～8和10，化合物VII中的保护基Z₂可被选择性地脱去，生成化合物VIII或其盐酸盐。