CN112574087A - 一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，包括：S1：化合物Ⅰ的制备；S2：化合物Ⅱ的制备；S3：化合物Ⅲ的制备；S4：化合物Ⅳ的制备；S5：目标产物的获得。该3‑氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法所使用的原料廉价易得，收率较高，降低了制备成本；本发明反应过程简单，反应条件比较温和，易于操作。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
3-氨基吡咯烷及其各类衍生物是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药、精细化学品的合成等，具有良好的市场前景。国内3-氨基吡咯烷主要用于制药方面。通过3-氨基吡咯烷可以合成具有杀菌作用的诺氟沙星、克林沙星、ABT-719等喹诺酮类抗菌药；具有光学活性的3-氨基吡咯烷乙酰化衍生物是生产农业化学品和药物活性物质(例如乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物)的重要中间体。
我国对氟喹诺酮类药物研究始于70年代中期，已经开始研究开发诺氟沙星，但未见工业化报道。克林沙星和ABT-719，这两种药物国内也开始研究与开发，目前试验用3-氨基毗咯烷依赖进口。因为喹诺酮类大多服用方便、口服吸收良好、生物利用度高、价格低廉、应用十分广泛。所以，研究喹诺酮类抗菌药的中间体3-氨基吡咯烷的合成具有重要的工业价值。
目前该类化合物的合成方法主要有以下路线：
(1)丙烯酸乙酯通过与苄胺的加成反应、氯乙酸乙酯的取代反应、Dieckmann环合反应以及水解脱羧反应制备N-苄基-3-吡咯烷酮，再与盐酸羟胺反应生成N-苄基-3-羟胺基吡咯烷、硼氢化钠还原羟胺基为氨基、钯炭催化氢解脱苄基等步骤合成3-氨基吡咯烷。具体反应过程如下：
该反应路线比较复杂，副产物较多，使用高压设备及易燃的雷氏镍，不适合工业化生产。
(2)以1，4-二氯丁烯为主要起始原料，先经苄氨取代并缩合得到环合物N-苄基-3-环丁烯，再经硼氢化-氧化反应得N-苄基-3-羟基吡咯烷，氯化亚砜氯代羟基得N-苄基-3-氯吡咯烷，再利用Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷，最后钯炭催化氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷。具体反应过程如下：
该反应路线的反应条件比较苛刻，使用了硼烷，双氧水、水合肼以及高压设备，不利于工业化生产。
(3)以2-羟基丁二酸为起始原料，先与苄胺进行酰胺化反应，生成环合物后，用氢化铝锂还原得到N-苄基-3-羟基吡咯烷，再按以上路线3的方法得到3-氨基吡咯烷。具体反应过程如下：
该反应路线的反应条件比较苛刻，使用了氢化锂铝，水合肼以及高压设备，生产成本较高。
(4)以1，2，4-丁三醇为起始原料，经卤化、氨解，最后合成3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐。具体反应过程如下：
该反应路线的原料较为昂贵，使用液氨及高压设备，反应条件比较苛刻，不适合工业生产。
(5)以丙烯腈为起始原料，N-苄基乙醇胺对丙烯腈加成，接着在乙醇钠作用下环合，再经水解、Hofmann重排、水解脱羧，最后钯碳催化氢解脱苄得3-氨基吡咯烷。具体反应过程如下：
该反应路线使用高压设备，反应条件比较苛刻，使用了昂贵的贵金属催化剂，生产成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其合成路线如下所示：
其中R1为烷基、芳基、芳烷基中的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基中的一种，二者可以相同，也可以不相同。
本发明的合成方法使用便宜易得的天冬氨酸二酯作为起始原料，先通过与取代磺酰氯反应保护氨基，再通过还原剂还原得到取代磺酰氨基丁二醇，继而通过卤代反应得到二卤代物，然后与对甲苯磺酰胺取代、环合，最后与盐酸脱保护并成盐得到所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐。本发明合成方法的合成步骤较少，操作简单，反应条件温和，并且原料便宜易得，因此可以有效地降低生产的成本。
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ的制备：将天冬氨酸二酯、取代磺酰氯与碱在有机溶剂中于0-100℃下反应，优选反应温度为20-40℃，反应时间为2-8h，其中天冬氨酸二酯与取代磺酰氯的摩尔比为1：1-2，优选为1：2，反应完成后，加入水，分液，取有机相用盐酸洗涤一次，再用碳酸氢钠溶液洗涤一次，通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干燥，得化合物Ⅰ；
S2：化合物Ⅱ的制备：将化合物Ⅰ与还原剂在有机溶剂中于0-100℃下反应，优选反应温度为10-30℃，反应时间为4-12h，反应完成后，滴加水，过滤，滤液减压蒸干，得化合物Ⅱ；
S3：化合物Ⅲ的制备：将化合物Ⅱ与卤代试剂在有机溶剂中于0-100℃下反应，优选反应温度为40-60℃，反应时间为1-6h，反应完成后，滴加水，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤一次，经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干燥，得化合物Ⅲ；
S4：化合物Ⅳ的制备：将化合物Ⅲ与对甲苯磺酰胺在有机溶剂中于0-100℃下反应，优选反应温度为40-60℃，反应时间为1-12h，化合物Ⅲ与对甲苯磺酰胺的摩尔比为1：1-3，优选为1：1.1，反应完成后，加入水，过滤，烘干，得化合物Ⅳ；
S5：目标产物的获得：将化合物Ⅳ与盐酸在有机溶剂中于0-100℃下反应，优选反应温度为50-80℃，反应时间为1-10h，反应完成后，减压蒸馏浓缩，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯与化合物Ⅳ的摩尔比为1-10：1，过滤，烘干，得目标产物化合物Ⅴ；
其中化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ以及化合物Ⅴ的结构式如下所示：
其中R1为烷基、芳基、芳烷基中的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基中的一种。
优选的是，在步骤S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯中的一种，且有机溶剂与天冬氨酸二酯的摩尔比为1-15:1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述碱为有机碱或无机碱，优选为为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠的一种或多种的组合，且天冬氨酸二酯与碱的摩尔比为1：1-5，优选为1：1.05。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇中的一种，且有机溶剂与化合物Ⅰ用量的摩尔比为1-15:1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、红铝、四氢铝钠、硼烷甲基硫醚中的一种或多种的组合，且化合物Ⅰ与还原剂的摩尔比为1：2-5，优选为1：4。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种，且有机溶剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1-10：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述卤代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种的组合，且化合物Ⅱ与卤代试剂的摩尔比为1：2-5，优选为1：2.5。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种，且有机溶剂与化合物Ⅲ的摩尔比为1-10：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种；有机溶剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1-10：1。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述化合物Ⅳ与盐酸的摩尔比为1：1-10，优选为1：4。
本发明的技术效果和优点：该3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法所使用的原料廉价易得，收率较高，降低了制备成本；
本发明反应过程简单，反应条件比较温和，易于操作。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：取天冬氨酸二乙酯(0.3mol，56.8g)和284mL二氯甲烷加到1000mL三颈烧瓶，加入三乙胺(0.6mol，60.7g)，待溶解后，滴加甲磺酰氯(0.315mol，36.1g)，在20-40℃下搅拌2h，GC监测，反应结束后，冷却，加入170.4g水，分液，有机相用2M盐酸洗涤一次，再用10％碳酸氢钠溶液洗涤一次。有机相减压浓缩干，得到黄色油状物，得75.5g甲磺酰氨基丁二酸乙酯，收率94.2％，纯度96.6％
S2：取甲磺酰氨基丁二酸乙酯(0.25mol，66.8g)和401mL无水乙醇加到1000mL三颈烧瓶，待溶解后，缓慢加入硼氢化钠(1mol，37.8g)，在15-30℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，缓慢滴加36g水，过滤，滤液减压浓缩干，得到无色油状物，得44.8g2-甲磺酰氨基-1,4-丁二醇，收率97.7％，纯度97.8％。
S3：取2-甲磺酰氨基-1,4-丁二醇(0.2mol，36.6g)和183mL甲苯加到500mL三颈烧瓶，冰浴下滴加氯化亚砜(0.6mol，71.4g)，滴完后，加热至50-60℃搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，加入90g水，分液，有机相减压浓缩干，得黄色粘稠物，得40.8g2-甲磺酰氨基-1,4-二氯丁烷，收率92.7％，纯度95.1％。
S4：取对甲苯磺酰胺(0.165mol，28.2g)溶于84.6mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钠(0.45mol，18g)，加热升温至45-50℃，搅拌1h，滴加22-甲磺酰氨基-1,4-二氯丁烷(0.15mol，33g)溶于100mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液，滴完后，在50-60℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂，蒸馏后的残液加入到444g冰水中，搅拌1h，过滤，得黄色固体，烘干得43.9g3-甲磺酰氨基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷，收率91.9％，纯度96.3％。
S5：取3-甲磺酰氨基-1-对甲苯磺酰基吡咯烷(0.1mol，31.8g)和159mL乙醇加到500mL三颈烧瓶，加入50g浓盐酸，加热升温至60-80℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，冷却，减压浓缩蒸去乙醇，冷却至10-20℃保温，加入318mL乙酸乙酯，搅拌2h，过滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，得到白色固体，烘干得14.7g3-氨基吡咯烷二盐酸盐，收率92.6％，纯度99.4％。
实施例2：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：取天冬氨酸二乙酯(0.3mol，56.8g)和284mL二氯甲烷加到1000mL三颈烧瓶，加入284g水和碳酸氢钠(0.6mol，50.4g)，加入对甲苯磺酰氯(0.315mol，60g)。在20-40℃下搅拌2h，GC监测。反应结束后，冷却，分液。有机相减压浓缩干，得到黄色油状物，得93.8g对甲苯磺酰氨基丁二酸乙酯，收率91.1％，纯度98.3％。
S2：取对甲苯磺酰氨基丁二酸乙酯(0.25mol，85.8g)和429mL无水乙醇加到1000mL三颈烧瓶，待溶解后，缓慢加入硼氢化钠(1mol，37.8g)。在15-30℃下搅拌2h，HPLC监测。反应结束后，缓慢滴加36g水，过滤。滤液减压浓缩干，得到无色油状物，得60g22-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-丁二醇，收率92.6％，纯度97.2％。
S3：取2-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-丁二醇0.2mol，51.9g)和259mL甲苯加到1000mL三颈烧瓶，冰浴下滴加氯化亚砜(0.6mol，71.4g)。滴完后，加热至50-60℃搅拌2h，HPLC监测。反应结束后，加入90g水。分液，有机相减压浓缩干，得黄色固体，得53.9g2-对甲苯磺酰氨基-1,4-二氯丁烷，收率91％，纯度95.6％。
S4：取对甲苯磺酰胺(0.165mol，28.2g)溶于84.6mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钠(0.45mol，18g)，加热升温至45-50℃，搅拌1h，滴加2-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-二氯丁烷(0.15mol，44.4g)溶于222mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液。滴完后，在50-60℃下搅拌2h，HPLC监测。反应结束后，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂，蒸馏后的残液加入到444g冰水中，搅拌1h，过滤，得黄色固体，烘干得55.6gN，1-二(4’-甲基苯磺酰)吡咯烷-3-胺，收率93.9％，纯度96.1％。
S5：取N，1-二(4’-甲基苯磺酰)吡咯烷-3-胺(0.1mol，39.4g)和197mL乙醇加到500mL三颈烧瓶，加入50g浓盐酸，加热升温至60-80℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，冷却，减压浓缩蒸去乙醇，冷却至10-20℃保温，加入315mL乙酸乙酯，搅拌2h，过滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，得到白色固体，烘干得14.5g3-氨基吡咯烷二盐酸盐，收率91.2％，纯度99.1％。
实施例3：
一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：取天冬氨酸二乙酯(0.3mol，56.8g)和284mL二氯甲烷加到1000mL三颈烧瓶，加入284g水和碳酸氢钠(0.6mol，50.4g)，加入对甲苯磺酰氯(0.315mol，60g)，在20-40℃下搅拌2h，GC监测，反应结束后，冷却，分液，有机相减压浓缩干，得到黄色油状物，得95.5g对甲苯磺酰氨基丁二酸乙酯，收率92.7％，纯度98.1％。
S2：取对甲苯磺酰氨基丁二酸乙酯(0.25mol，85.8g)和429mL无水乙醇加到1000mL三颈烧瓶，待溶解后，缓慢加入硼氢化钾(1mol，53.9g)，在15-30℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，缓慢滴加36g水，过滤，滤液减压浓缩干，得到无色油状物，得60.4g2-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-丁二醇，收率93.1％，纯度97.4％。
S3：取2-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-丁二醇(0.2mol，51.9g)和259mL甲苯加到1000mL三颈烧瓶，冰浴下滴加三氯化磷(0.3mol，41.2g)，滴完后，加热至50-60℃搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，降温至0-10℃，滴加180g水，分液，有机相减压浓缩干，得黄色固体，得52.5g2-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-二氯丁烷，收率88.7％，纯度93.4％。
S4：取对甲苯磺酰胺(0.165mol，28.2g)溶于84.6mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入乙醇钠(0.3mol，20.4g)，加热升温至45-50℃，搅拌1h，滴加2-(4’-甲基苯磺酰)氨基-1,4-二氯丁烷(0.15mol，44.4g)溶于222mLN，N-二甲基甲酰胺的溶液，滴完后，在50-60℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂，蒸馏后的残液加入到444g冰水中，搅拌1h，过滤，得黄色固体，烘干得56.3gN，1-二(4’-甲基苯磺酰)吡咯烷-3-胺，收率95.1％，纯度96.7％。
S5：取N，1-二(4’-甲基苯磺酰)吡咯烷-3-胺(0.1mol，39.4g)和197mL乙酸加到500mL三颈烧瓶，加入50g浓盐酸，加热升温至60-80℃下搅拌2h，HPLC监测，反应结束后，冷却，减压浓缩蒸去乙酸，冷却至10-20℃保温，加入315mL乙酸乙酯，搅拌2h，过滤，乙酸乙酯淋洗滤饼，得到白色固体，烘干得14.7g3-氨基吡咯烷二盐酸盐，收率92.2％，纯度99.2％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：化合物Ⅰ的制备：将天冬氨酸二酯、取代磺酰氯与碱在有机溶剂中于0-100℃下反应，反应时间为2-8h，其中天冬氨酸二酯与取代磺酰氯的摩尔比为1：1-2，反应完成后，加入水，分液，取有机相用盐酸洗涤一次，再用碳酸氢钠溶液洗涤一次，通过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干燥，得化合物Ⅰ；
S2：化合物Ⅱ的制备：将化合物Ⅰ与还原剂在有机溶剂中于0-100℃下反应，反应时间为4-12h，反应完成后，滴加水，过滤，滤液减压蒸干，得化合物Ⅱ；
S3：化合物Ⅲ的制备：将化合物Ⅱ与卤代试剂在有机溶剂中于0-100℃下反应，反应时间为1-6h，反应完成后，滴加水，分液，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤一次，经过无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干燥，得化合物Ⅲ；
S4：化合物Ⅳ的制备：将化合物Ⅲ与对甲苯磺酰胺在有机溶剂中于0-100℃下反应，反应时间为1-12h，化合物Ⅲ与对甲苯磺酰胺的摩尔比为1：1-3，反应完成后，加入水，过滤，烘干，得化合物Ⅳ；
S5：目标产物的获得：将化合物Ⅳ与盐酸在有机溶剂中于0-100℃下反应，反应时间为1-10h，反应完成后，减压蒸馏浓缩，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯与化合物Ⅳ的摩尔比为1-10：1，过滤，烘干，得目标产物化合物Ⅴ；
其中化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ以及化合物Ⅴ的结构式如下所示：
其中R1为烷基、芳基、芳烷基中的一种，R2为烷基、芳基、芳烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯中的一种，且有机溶剂与天冬氨酸二酯的摩尔比为1-15:1。
3.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S1中，所述碱为有机碱或无机碱，且天冬氨酸二酯与碱的摩尔比为1：1-5。
4.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇中的一种，且有机溶剂与化合物Ⅰ用量的摩尔比为1-15:1。
5.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、红铝、四氢铝钠、硼烷甲基硫醚中的一种或多种的组合，且化合物Ⅰ与还原剂的摩尔比为1：2-5。
6.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S3中，所述有机溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种，且有机溶剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1-10：1。
7.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S3中，所述卤代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或多种的组合，且化合物Ⅱ与卤代试剂的摩尔比为1：2-5。
8.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S4中，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种，且有机溶剂与化合物Ⅲ的摩尔比为1-10：1。
9.根据权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S5中，所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸、乙腈、甲醇、乙醇中的一种；有机溶剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1-10：1。
10.根据权利要求1-9任一所述的一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：在步骤S5中，所述化合物Ⅳ与盐酸的摩尔比为1：1-10。
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2020
- 2020-12-21 CN CN202011514311.1A patent/CN112574087B/zh active Active
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