CN108440361A - 一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法 - Google Patents

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周太勇
王凯
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

本发明公开了一种一锅法制备3‑氨基吡咯烷盐酸盐的方法，冰水浴条件下，吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双（三苯基磷）硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含3‑硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；将得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到3‑氨基吡咯烷粗品；向3‑氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到3‑氨基吡咯烷盐酸盐；本发明实验路线简短，原料廉价易得，反应条件温和。

Description

一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法。
背景技术
3-氨基吡咯烷是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药及医药合成，具有良好的市场前景。国内3-氨基吡咯烷主要用于制药方面，通过3-氨基吡咯烷可以合成具有杀菌效果的诺氟沙星、克林沙星、ABT-719等喹诺酮类抗菌药。
目前其合成方法主要有五种：
1.以丙烯酸酯为原料，N-乙氧羰基甘氨酸乙酯加成生双酯、Diechmann环合反应生成N-乙氧羰基-4-乙氧羰基-3-吡咯烷酮、盐酸羟胺肟化、硼氢化钠还原、酸性条件下水解脱羧得3-氨基吡咯烷。(中国医药工艺杂志，1998，29:429-431)该路线反应步骤繁琐。
2.以1，4-二氯丁烯为原料，经苄氨取代并缩合得到环合物N-苄基-3-环丁烯、硼氢化氧化反应、氯化亚砜氯代羟基、Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷、钯碳催化氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷(中国医药工业杂志.1995(02))。该路线采用乙硼烷进行硼氢化，乙硼烷在空气中自燃温度为40～50℃，对工业上安全生产存在巨大威胁。
3.以2-羟基丁二酸为原料，与苄胺经行酰胺化反应，氢化铝锂还原，Gabriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷、钯碳催化氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷(高校化学工程学报.2003(04))。该路线采用氢化铝锂做还原剂，原料昂贵，造成生产成本较高，且工艺步骤繁琐。
4.以丙烯腈为原料，与N-苄基乙醇胺加成，在乙醇钠做环合试剂条件下环合得N-苄基-3-腈基吡咯烷，水解，Hofmann重排，水解脱羧，钯炭氢解脱苄基得3-氨基吡咯烷。(四川化工.2012，2:12-15)该路线采用氢化铝锂做还原剂，原料昂贵，造成生产成本较高。
5、以1，2，4-三溴丁烷为原料，1，2，4-三溴丁烷与苄胺发生氨解，同时进行杂环缩合反应，钯炭催化氢解得3-氨基吡咯烷。该路线原料的合成路线最短，但原料1，2，4-三溴丁烷在国内没有工业化生产，价格昂贵且来源不方便。
发明内容
本发明提供了一种一锅法制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，反应原料廉价易得，反应路线简短，反应条件温和，反应废液易处理，反应转化完全，收率高。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是这样的，一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，包括如下步骤：
1)冰水浴条件下，将如式(1)所示吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双(三苯基磷)硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含如式(2)所示3-硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；
2)将步骤1)得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到如式(3)所示3-氨基吡咯烷粗品；
3)向步骤2)得到的如式(3)所示3-氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到如式(4)所示3-氨基吡咯烷盐酸盐；
涉及到的具体反应式如下：
优选地，步骤1)中，吡咯与硝酸的摩尔比为1:1.3-1.5；吡咯与双(三苯基磷)硝酸铜的摩尔比为1:0.001-0.002；吡咯与乙腈的摩尔比为1：0.6-1:0.8，反应温度为0-10℃，反应时间为1-2h。
步骤2)中，通入氢气与吡咯摩尔比为3-4:1，钯与吡咯的摩尔比为0.8-1.2:1；反应温度60-80℃，反应时间1.5-4h。
步骤3)中，通入HCl与吡咯的摩尔比为2.2-2.5：1，加入的乙酸乙酯与吡咯的摩尔比为1-2:1，反应温度为常温。
步骤3中)，未反应完的HCl循环利用于下一批次中。
有益效果：
1、本发明利用吡咯为原料，反应原料廉价易得，反应路线简短，反应条件温和，反应废液易处理，反应转化完全，收率高，
2、反应中间产物无需纯化，一锅法制得3-氨基吡咯烷盐酸盐。
3、本工艺最后一步采用HCl气体循环利用，未反应完的HCl进行循环利用于下一批次中增加了原料利用率，减少了尾气处理成本，降低了对环境的污染。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1 100ml烧瓶中称取6.70g吡咯，8.8g乙腈，双(三苯基磷)硝酸铜0.012g，冰水冷却后，缓慢滴加8mol/L浓硝酸16ml，反应1h，反应结束浓缩加入68g水，100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层置入250ml三颈烧瓶中，加入8.52gPd，用橡胶塞塞住瓶口，在橡胶塞上插入玻璃导管，进气端深入液面底部，出气端高于液面，油浴加热至80℃，缓慢通入氢气1.5h，通入的氢气总量为0.44mol。停止加热，冷却至室温，加入26.40g乙酸乙酯，将氢气源更换为HCl气体，继续通入HCl气体5min，流量为1L/min。反应结束，反应液加入适量水，洗涤。有机层蒸馏，除去77℃馏分，得产物14.06g，产率为89％；
实施例2称取6.70g吡咯，8.8g乙腈，双(三苯基磷)硝酸铜0.024g置入100ml烧瓶中，冰水浴冷却条件下缓慢滴加8mol/L浓硝酸18ml，磁力搅拌，反应1h，反应结束浓缩后加入68g水，100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层置入250ml三颈烧瓶中，加入9.58gPd，用橡胶塞塞住瓶口，在橡胶塞上插入玻璃导管，进气端深入液面底部，出气端高于液面，油浴加热至85℃，缓慢通入氢气1.5h。停止加热，冷却至室温，加入26.40g乙酸乙酯，将氢气源更换为HCl气体，继续通入HCl气体6min，流量为1L/min。反应结束，反应液加入适量水，洗涤。有机层蒸馏，除去77℃组分，得产物14.70g，产率为93％；
实施例3称取6.70g吡咯，8.8g乙腈，双(三苯基磷)硝酸铜0.024g置入100ml烧瓶中，冰水浴冷却条件下缓慢滴加8mol/L浓硝酸20ml，磁力搅拌，反应1h，反应结束浓缩后加入68g水，100毫升乙酸乙酯萃取，分离有机层。将有机层置入250ml三颈烧瓶中，加入9.58gPd，用橡胶塞塞住瓶口，在橡胶塞上插入玻璃导管，进气端深入液面底部，出气端高于液面，油浴加热至85℃，缓慢通入氢气1.5h。停止加热，冷却至室温，加入26.40g乙酸乙酯，将氢气源更换为HCl气体，继续通入HCl气体6min，流量为1L/min。反应结束，反应液加入适量水，洗涤。有机层蒸馏，除去77℃组分，得产物14.54g，产率为92％；
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：
1)冰水浴条件下，将如式(1)所示吡咯溶于乙腈，同时加入催化剂双(三苯基磷)硝酸铜后，缓慢滴加硝酸进行反应，生成含如式(2)所示3-硝基吡咯的反应液，反应液经水和乙酸乙酯的萃取，分离得到有机相；
2)将步骤1)得到的有机相在钯催化条件下,通入氢气还原,得到如式(3)所示3-氨基吡咯烷粗品；
3)向步骤2)得到的如式(3)所示3-氨基吡咯烷的粗品中加入溶剂乙酸乙酯，通入HCl气体，反应得到如式(4)所示3-氨基吡咯烷盐酸盐；
2.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤1)中，吡咯与硝酸的摩尔比为1:1.3-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤1)中，吡咯与双(三苯基磷)硝酸铜的摩尔比为1：0.001-0.002。
4.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤2)中，通入氢气与吡咯摩尔比为3-4:1，钯与吡咯的摩尔比为0.8-1.2:1。
5.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤2)反应温度60-80℃，反应时间1-2h。
6.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤3)中，通入HCl与吡咯的摩尔比为2.2-2.5:1。
7.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤3)中，加入的乙酸乙酯与吡咯的摩尔比为1-2:1。
8.根据权利要求1所述的一种制备3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法，其特征在于：步骤3中)，未反应完的HCl循环利用于下一批次中。
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