CN101759620A - 3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，以3-羟基吡咯烷为主要起始原料，先胺基保护反应，继而磺酸酯化反应，再亚胺化反应，再肼解反应，最后脱保护并成盐反应。本发明的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，工艺简单、成本低、收率高、污染少，产品纯度和e.e.值高，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成方法，尤其涉及一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，属于有机合成制备化学领域。
背景技术
3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法主要有三种：(一)以N-乙氧羰基甘氨酸乙酯和对丙烯酸乙酯为原料加成，接着进行Dieckmann环合，之后选择性水解并脱羧得吡咯烷酮，吡咯烷酮依次经肟化、还原和酸性水解并脱羧得3-氨基吡咯烷(日本公开特许1986：575799)。(二)以N-苄基乙醇胺和丙烯腈为原料加成，接着进行环合、水解，Hofmann重排、水解、脱羧并氢化得3-氨基吡咯烷(日本公开特许1988：51370)。(三)以1，2，4-三溴丁烷与苄胺为原料环合得N-苄基-3-苄氨基吡咯烷，再氢化得3-氨基吡咯烷(专利EP0218249)。
以上合成方法中存在如下问题：1.第一种和第二种方法总收率较低，污染排放较大；2.第一种方法涉及至强碱条件下的二羰基化合物的Dieckmann环合反应，其收率不高；3.第三种方法涉及到保护基N-苄基的脱除，一般需要贵金属催化下的高压加氢，条件苛刻。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种原料易得、操作方便、适于大规模工业化生产实现制备N-取代基-3-氨基吡咯烷的方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，特点是：以3-羟基吡咯烷为主要起始原料，包括以下步骤：
①胺基保护：3-羟基吡咯烷、卤化物和碱在有机溶剂中进行胺基保护反应，反应温度为-10～20℃，反应时间0.5～3h，所述卤化物中卤原子和3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.8～3.0∶1，所述碱与3-羟基吡咯烷的摩尔比为1.0～3.0∶1；反应完毕后，加入有机溶剂，再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂，得到N-保护基-3-羟基吡咯烷；
②磺酸酯化：N-保护基-3-羟基吡咯烷、磺酰氯化剂、碱和催化剂在溶剂中进行磺酸酯化反应，反应温度为20～50℃，反应时间0.5～3h，所述磺酰氯化剂与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.8～3.0∶1，所述碱与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为1.0～3.0∶1，所述催化剂与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.01～0.30∶1；反应完毕后，在-5～5℃下滴加冰水淬灭反应，再依次进行分液、酸洗、碱洗、盐洗，干燥、过滤、脱溶剂，得到N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷；
③亚胺化：N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷、邻苯二甲酰亚胺和碱在有机溶剂中进行亚胺化反应，反应温度为25～95℃，反应时间1.0～6h，所述邻苯二甲酰亚胺和N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷的摩尔比为0.8～2.0∶1；所述碱与N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷的摩尔比为0.8～4.0∶1；反应完毕后，冷却至室温，慢慢滴加冰水析出固体，再依次经过滤、水洗、干燥，得到N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷；
④肼解：N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷、水合肼在溶剂中进行肼解反应，反应温度为25～95℃，反应时间0.1～2h，所述N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷与水合肼的摩尔比为0.8～3.0∶1；反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、溶剂洗、脱溶剂，得到N-保护基-3-氨基吡咯烷；
⑤脱保护并成盐：N-保护基-3-氨基吡咯烷、氢化剂和盐酸在有机溶剂中进行高压催化氢化反应，反应温度为25～95℃，反应压力为0.5～10MPa，反应时间为1～8h，所述N-保护基-3-氨基吡咯烷和氢化剂的重量比为1∶0.1％～30％，反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、溶剂洗、脱溶剂，再用有机溶剂进行重结晶，得3-氨基吡咯烷盐酸盐。
进一步地，上述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，步骤①胺基保护反应中，所述卤化物为CBZ-Cl、(BOC)2O、氯苄或溴苄，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
更进一步地，上述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，步骤②磺酸酯化反应中，所述磺酰氯化剂为甲基磺酰氯、对氯苯磺酰氯和对甲苯磺酰氯，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物，所述催化剂为DMAP或NMP。
更进一步地，上述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，步骤③亚胺化反应中，所述有机溶剂为DMF、DMSO、DMA、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种的混合物；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
再进一步地，上述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，步骤④肼解反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
再进一步地，上述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，步骤⑤脱保护并成盐反应中，所述氢化剂为Pd/C、Pt/C或Raney-Ni，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
本发明3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，工艺简单、成本低、收率高、污染少，产品纯度和e.e.值高，易于工业化。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：本发明的反应路线示意图。
具体实施方式
如图1所示，3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，以3-羟基吡咯烷为主要起始原料，具体包括以下步骤：
①胺基保护：3-羟基吡咯烷、卤化物和碱在有机溶剂中进行胺基保护反应，反应温度为-10～20℃，反应时间0.5～3h，所述卤化物中卤原子和3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.8～3.0∶1，所述碱与3-羟基吡咯烷的摩尔比为1.0～3.0∶1；反应完毕后，加入有机溶剂，再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂，得到N-保护基-3-羟基吡咯烷；
②磺酸酯化：N-保护基-3-羟基吡咯烷、磺酰氯化剂、碱和催化剂在溶剂中进行磺酸酯化反应，反应温度为20～50℃，反应时间0.5～3h，所述磺酰氯化剂与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.8～3.0∶1，所述碱与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为1.0～3.0∶1，所述催化剂与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.01～0.30∶1；反应完毕后，在-5～5℃下滴加冰水淬灭反应，再依次进行分液、酸洗、碱洗、盐洗，干燥、过滤、脱溶剂，得到N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷；
③亚胺化：N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷、邻苯二甲酰亚胺和碱在有机溶剂中进行亚胺化反应，反应温度为25～95℃，反应时间1.0～6h，所述邻苯二甲酰亚胺和N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷的摩尔比为0.8～2.0∶1；所述碱与N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷的摩尔比为0.8～4.0∶1；反应完毕后，冷却至室温，慢慢滴加冰水析出固体，再依次经过滤、水洗、干燥，得到N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷；
④肼解：N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷、水合肼在溶剂中进行肼解反应，反应温度为25～95℃，反应时间0.1～2h，所述N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷与水合肼的摩尔比为0.8～3.0∶1；反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、溶剂洗、脱溶剂，得到N-保护基-3-氨基吡咯烷；
⑤脱保护并成盐：N-保护基-3-氨基吡咯烷、氢化剂和盐酸在有机溶剂中进行高压催化氢化反应，反应温度为25～95℃，反应压力为0.5～10MPa，反应时间为1～8h，所述N-保护基-3-氨基吡咯烷和氢化剂的重量比为1∶0.1％～30％，反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、溶剂洗、脱溶剂，再用有机溶剂进行重结晶，得3-氨基吡咯烷盐酸盐。
其中，步骤①胺基保护反应中，所述卤化物为CBZ-Cl、(BOC)2O、氯苄或溴苄，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
步骤②磺酸酯化反应中，所述磺酰氯化剂为甲基磺酰氯、对氯苯磺酰氯和对甲苯磺酰氯，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物，所述催化剂为DMAP或NMP。
步骤③亚胺化反应中，所述有机溶剂为DMF、DMSO、DMA、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种的混合物；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
步骤④肼解反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
步骤⑤脱保护并成盐反应中，所述氢化剂为Pd/C、Pt/C或Raney-Ni，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
实施例1：N-Cbz-3-羟基吡咯烷的合成
(1)胺基保护反应：
5L四口瓶中把300g 3-羟基吡咯烷加入到990g碳酸钾和3000ml水配成的水溶液，开启搅拌，降温至10℃以下，滴加742.8g苄氧羰基氯，控制温度在10℃左右，滴毕，升至室温搅拌2h，加入1500ml乙酸乙酯萃取，有机相用500ml饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、脱溶剂，得509.7g N-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷，收率95.0％，HPLC，98.1％，e.e.99.85％。元素分析：理论值：C，65.14；H，6.83；O，21.69；N，6.33。实测值：C，65.15；H，6.81；O，21.70；N.6.32。
(2)磺酸酯化反应
在5L四口反应瓶中，加入540g N-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷，518.7g三乙胺，16.5g DMAP和3240ml二氯甲烷，开启搅拌，冷却降温至0℃，慢慢滴加463.7g甲磺酰氯和540ml二氯甲烷配成的溶液，控制制温度在10℃以下滴毕，升至室温搅拌1h，滴加1.4L冰水，分出有机相，水相再用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水500ml*2洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂即得765g N-苄氧羰基-3-甲磺酸酯基吡咯烷。收率＞100％，HPLC，96.3％，e.e.99.94％。元素分析：理论值：C，52.16；H，5.72；O，26.72；N，4.68；S，10.71。实测值：C，52.14；H，5.73；O，26.73；N，4.69；S，10.70。
(3)亚胺化反应
在5L四口反应瓶中，加入250g N-苄氧羰基-3-甲磺酸酯基吡咯烷、154.7g邻苯二甲酰亚胺和盐和2L DMF，开启搅拌，升温至85℃，反应2h，反应完毕，冷却至室温，慢慢滴加10L冰水，析出大量固体，过滤、水洗、干燥，得251.4g N-苄氧羰基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷，浅黄色固体。收率，86.0％；HPLC，95.2％；e.e.99.63。元素分析：理论值：C，68.56；H，5.18；O，18.27；N，8.00。实测值：C，68.57；H，5.17；O，18.25；N，8.01。
(4)肼解反应
在2L四口瓶中分别加入170g N-苄氧羰基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷、57.1g 85％水合肼和1700ml甲醇，开启搅拌升温至50℃，搅拌反应1h，冷却至室温，蒸除溶剂，加入450ml水和900ml乙酸乙酯，分出有机相，蒸除溶剂即得90.8g N-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷，无色液体。收率85.0％；HPLC，94.5％；e.e.99.52％。元素分析：理论值：C，65.43；H，7.32；O，14.53；N，12.72。实测值：C，65.45；H，7.30；O，14.52；N，12.73。
(5)脱保护并成盐
在2L的高压釜中加入220g N-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷、10gPd/C、30ml浓盐酸和1.2L乙醇，氮气置换两次，通入氢气置换两次，通氢气至压力为4.0MPa，升高温度至70℃，反应5h，反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、乙醇洗、干燥、脱溶剂，再用乙醇进行重结晶，得130.4g 3-氨基吡咯烷二盐酸盐，收率82.0％，HPLC，99.3％；e.e.99.56％。元素分析：理论值：C，30.20；H，7.60；Cl，44.58；N，17.61。实测值：C，30.22；H，7.61；Cl，44.56；N，17.60。
综上所述，本发明3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，工艺简单、成本低、收率高、污染少，产品纯度和e.e.值高，易于工业化。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：以3-羟基吡咯烷为主要起始原料，包括以下步骤：
①胺基保护：3-羟基吡咯烷、卤化物和碱在有机溶剂中进行胺基保护反应，反应温度为-10～20℃，反应时间0.5～3h，所述卤化物中卤原子和3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.8～3.0∶1，所述碱与3-羟基吡咯烷的摩尔比为1.0～3.0∶1；反应完毕后，加入有机溶剂，再依次进行分液、干燥、过滤、脱溶剂，得到N-保护基-3-羟基吡咯烷；
②磺酸酯化：N-保护基-3-羟基吡咯烷、磺酰氯化剂、碱和催化剂在溶剂中进行磺酸酯化反应，反应温度为20～50℃，反应时间0.5～3h，所述磺酰氯化剂与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.8～3.0∶1，所述碱与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为1.0～3.0∶1，所述催化剂与N-保护基-3-羟基吡咯烷的摩尔比为0.01～0.30∶1；反应完毕后，在-5～5℃下滴加冰水淬灭反应，再依次进行分液、酸洗、碱洗、盐洗，干燥、过滤、脱溶剂，得到N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷；
③亚胺化：N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷、邻苯二甲酰亚胺和碱在有机溶剂中进行亚胺化反应，反应温度为25～95℃，反应时间1.0～6h，所述邻苯二甲酰亚胺和N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷的摩尔比为0.8～2.0∶1；所述碱与N-保护基-3-磺酸酯基吡咯烷的摩尔比为0.8～4.0∶1；反应完毕后，冷却至室温，慢慢滴加冰水析出固体，再依次经过滤、水洗、干燥，得到N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷；
④肼解：N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷、水合肼在溶剂中进行肼解反应，反应温度为25～95℃，反应时间0.1～2h，所述N-保护基-3-邻苯二酰亚胺基吡咯烷与水合肼的摩尔比为0.8～3.0∶1；反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、溶剂洗、脱溶剂，得到N-保护基-3-氨基吡咯烷；
⑤脱保护并成盐：N-保护基-3-氨基吡咯烷、氢化剂和盐酸在有机溶剂中进行高压催化氢化反应，反应温度为25～95℃，反应压力为0.5～10MPa，反应时间为1～8h，所述N-保护基-3-氨基吡咯烷和氢化剂的重量比为1∶0.1％～30％，反应完毕后，冷却至室温，再依次进行过滤、溶剂洗、脱溶剂，再用有机溶剂进行重结晶，得3-氨基吡咯烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤①胺基保护反应中，所述卤化物为CBZ-Cl、(BOC)2O、氯苄或溴苄，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤②磺酸酯化反应中，所述磺酰氯化剂为甲基磺酰氯、对氯苯磺酰氯和对甲苯磺酰氯，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物，所述催化剂为DMAP或NMP。
4.根据权利要求1所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤③亚胺化反应中，所述有机溶剂为DMF、DMSO、DMA、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或几种的混合物；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤④肼解反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
6.根据权利要求1所述的3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤⑤脱保护并成盐反应中，所述氢化剂为Pd/C、Pt/C或Raney-Ni，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Application publication date: 20100630 Assignee: Shandong Tianan Chemical Co., Ltd. Assignor: Suzhou Tianma Fine Chemical Product Co., Ltd. Contract record no.: 2013370000303 Denomination of invention: Synthesizing method of 3-amino pyrrolidine hydrochloride Granted publication date: 20130828 License type: Exclusive License Record date: 20131231 |
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Address after: Town of Wuzhong District road Suzhou city Jiangsu province 215101 No. 199 Patentee after: Jinling huaruan Technology Co.,Ltd. Address before: Town of Wuzhong District road Suzhou city Jiangsu province 215101 No. 199 Patentee before: SUZHOU TIANMA SPECIALTY CHEMICALS Co.,Ltd. |