CN100363380C - 内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法 - Google Patents
内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100363380C CN100363380C CNB200410026315XA CN200410026315A CN100363380C CN 100363380 C CN100363380 C CN 100363380C CN B200410026315X A CNB200410026315X A CN B200410026315XA CN 200410026315 A CN200410026315 A CN 200410026315A CN 100363380 C CN100363380 C CN 100363380C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phe
- pro
- tyr
- peptide
- morphine peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
一种内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法。针对内吗啡肽的各氨基酸及肽链的不同特征,对氨基酸采用最小保护或不保护,并采用[2+2]多肽片段缩合法,以DCC-HOSu缩合法作为片段肽键生成方法,并以DCC-HOBt缩合法作为片段偶联方法进行全合成;中间产物采用析晶化纯化,终产物采用普通硅胶柱层析方法纯化,获得高纯度产物。本发明方法合成步骤少,产率高,纯化及生产操作简单,节约了生产成本,为内吗啡肽的实验室生产特别是工业化规模生产均提供了可靠的技术支持,并可极大的推动内吗啡肽及相关肽的开发及应用研究。
Description
技术领域
本发明涉及肽的制备,尤其是一种内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成方法。
背景材料
内吗啡肽(endomorphins,EMs)分为内吗啡肽-1(endomorphin-1,EM-1,Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2,酪氨酰脯氨酰色氨酰苯丙胺)和内吗啡肽-2(endomorphin-2,EM-2,Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2,酪氨酰脯氨酰苯丙氨酰苯丙酰胺),是μ阿片受体(mu-opioid receptor,MOR)的内源性激动剂,对MOR具有极高的亲和力和选择性,并具有广泛的生理、药理效应特别是强效的镇痛作用。
内吗啡肽的氨基酸组成及结构如下式所示:
研究表明,内吗啡肽不但在心血管系统、呼吸调节及细胞损伤保护等方面具有重要作用,同时具有强效的镇痛作用。脑室注射(icv.)、鞘内注射(it.)内吗啡肽均可产生与吗啡等效的镇痛作用[Zadina JE等,Nature,1997,386:499-502;Tseng LF等,JPharmacol Exp Ther,2000,292:576-583],但却不产生吗啡所具有的某些副作用[Carrigan K A等,Psychopharmacology,2000,151:299-305;Czapla M A等,Am.J.Respir.Crit.Care Med,2000,162:994-999]。更为特别的是内吗啡肽能剂量依赖性地对抗异常疼痛,特别是在神经源性痛的调节中,内吗啡肽比吗啡有更强的抑制作用,因此,内吗啡肽可能用于治疗当前比较棘手的神经性疼痛[Przewlocka B等,Eur J Pharmacol,1999,367(2-3):189-96]。同时,EMs对吗啡依赖的大鼠亦有镇痛作用,这一点对临床改进阿片类药物的研制、提高镇痛效果可能有重要的启示。
已有的大量研究发现,EMs尽管只由四个氨基酸残基组成,却蕴涵了丰富的生命信息,通过高亲和性、高选择性地与μ受体结合而介导许多生理功能,特别是其在痛觉感受和痛觉调节过程中的独特作用,丰富了人们对痛觉调节的认识,为多肽化学家及药学家研制开发强效、低毒的新型镇痛药提供了新思路,而且其构象的相对简单,为阿片领域的研究、阿片肽的化学模拟及新型高效的镇痛药的开发提供了更加便捷的模式,从而激起了广泛的研究热潮。同时,随着研究的深入,EMs及其模拟物的商业及临床应用将成为必然。因此,如何简单、高效、廉价而又能大规模的获得EMs,以用于研究需要及规模化生产,已十分重要。
现有文献中,前人多采用从生物材料中提取的方法或采用固相合成法合成的方法获得内吗啡肽,但数量有限,不适合规模化生产,且成本高。本发明提供了一种全新的内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成路线,在采用最小保护的策略下,我们对氨基酸的N-端采用苄氧羰基(Z-)保护,由于Z-保护的氨基酸及肽容易结晶,因此,极大的方便了中间产物的纯化;同时采用[2+2]片段缩合法,片段的合成采用DCC-HOSu(二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺)法进行,而片段偶联则采用DCC-HOBt(二环己基碳二亚胺/1-羟基苯骈三氮唑)法进行的组合缩合方式进行EMs的全合成,Z-保护基的脱除采用催化氢化进行,并采用普通硅胶柱层析方法直接得到高纯度的终产物,从而简化了合成步骤及纯化方法,方便了合成,大大的提高了产率,节约了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一条经过优化的内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成方法,具有操作简单,低成本、高纯度、高产率的简便高效特征,并能适用于规模化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
本发明技术方案是:针对各氨基酸或肽链的不同特征采用最小保护或不保护,并根据其特征采用不同的缩合方式,结合DCC-HOBt缩合法,DCC-HOSu活化酯法进行全合成;中间产物不必纯化或仅采用低温析晶法即可纯化,终产物用普通硅胶柱层析。
本发明采用[2+2]片段缩合法,以苄氧羰基酪氨酰脯氨酸(Z-Tyr-Pro)为第I片段,以苄氧羰基色氨酰苯丙酰胺(Z-Trp-Phe-NH2)或苄氧羰基苯丙氨酰苯丙酰胺(Z-Phe-Phe-NH2)作为第II片段,在采用最小保护的策略下,对氨基酸的N-端采用Z-保护,而C-端则采用简单Na+盐保护或不保护的策略;保护基的脱除分别采用钯碳(Pd/C)催化氢化或酸解进行,片段的合成采用DCC-HOSu法进行,而片段偶联则采用DCC-HOBt法进行。
苄氧羰基酪氨酰脯氨酸(Z-Tyr-Pro)片段的合成:Z-Tyr-OH与L-Pro-OH采用DCC-HOSu法,四氢呋喃(THF)或THF、NaHCO3/H2O混合溶液作为反应溶剂;接肽反应终止后,用盐酸酸化处理;常规后处理后采用低温石油醚结晶,得固体Z-Tyr-Pro-OH;
苄氧羰基色氨酰苯丙酰胺(Z-Trp-Phe-NH2)及苄氧羰基苯丙氨酰苯丙酰胺(Z-Phe-Phe-NH2)片段的合成:苄氧羰基色氨酸(Z-Trp-OH)与苯丙酰胺盐酸盐(Phe-NH2.HCl)采用DCC-HOSu法缩合,用NaHCO3水溶液中和盐酸盐,用THF/EA(1∶2,v/v)析晶得Z-Trp-Phe-NH2固体;Z-Phe-OH与Phe-NH2.HCl采用DCC-HOSu法缩合,NaHCO3水溶液中和盐酸盐,用乙酸乙酯(EA)析晶得Z-Phe-Phe-NH2晶体;
苄氧羰基酪氨酰脯氨酰色氨酰苯丙酰胺(Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)及苄氧羰基酪氨酰脯氨酰苯丙氨酰苯丙酰胺(Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)的合成:采用钯碳催化氢化脱保护,Z-Tyr-Pro-OH与H2N-Trp-Phe-NH2采用DCC-HOBt法缩合,EA/PE(1∶2,V/V)析晶得到Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2固体;Z-Tyr-Pro-OH与H2N-Phe-Phe-NH2采用DCC-HOBt法缩合,EA析晶得到Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2固体;
采用钯碳催化氢化脱去保护四肽Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2的Z-保护基,再经硅胶柱层析(EA∶MeOH∶浓NH3.H2O=50∶10∶1,v/v)纯化,得内吗啡肽-1(endomorphin-1,,H2N-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2,酪氨酰脯氨酰色氨酰苯丙酰胺),纯度≥98%;脱去保护四肽Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2的Z-保护基,再经硅胶柱层析(EA∶MeOH∶浓NH3.H2O=60∶12∶1,v/v)纯化,得内吗啡肽-2(endomorphin-2,H2N-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2,酪氨酰脯氨酰苯丙氨酰苯丙酰胺),纯度≥95%。
本发明的优点和产生的有益效果是:
1、本发明采用一条优化合成路线,针对各氨基酸及肽链的不同特性,采用片段缩合法的合成策略,对氨基酸采用最小保护或不保护及不同的缩合方法,片段的合成采用DCC-HOSu法进行,而片段偶联则采用DCC-HOBt法进行的组合缩合方式进行,对基团的保护及脱保护均简单高效,具有合成路线简单,步骤少,成本低的显著特征,特别适用于规模化生产或工业生产。
2、本发明的另一显著特征是纯化方法简单,中间产物不必纯化,或仅采用低温析晶法即可纯化;终产物不必经昂贵的HPLC纯化,仅用普通硅胶柱层析即可获得高纯度产物,从而简化了合成步骤及纯化方法,方便了合成,大大地提高了产率,节约了生产成本,使内吗啡肽推广生产成为可能。
3、本发明研究试验出的一套优良的内吗啡肽合成路线及方法,达到操作简化,纯化简单高效,生产方便可靠,生产成本低廉的目的,为内吗啡肽的工业化规模生产及实验室小量生产均提供了可靠的技术支持,并可极大地推动内吗啡肽的深入研究及作为多肽药物的开发及临床应用研究;同时,亦可为其他多肽及多肽药物的合成及规模化生产提供思路。
具体实施方式
下面以实施例的方式对本发明的技术方案再作进一步说明
实施例1:内吗啡肽-1的液相合成
(1)Z-Tyr-Pro-OH的合成:将等摩尔量的Z-Tyr与HOSu溶于无水THF中,在O℃冷却及充分搅拌下,缓慢滴加入溶解了等量DCC的预冷THF溶液,滴毕,再室温反应,过夜。抽滤,得Z-Tyr-OSu溶液。搅拌,然后将1.5倍量的L-Pro用NaHCO3溶液溶解后,滴加入Z-Tyr-OSu溶液中,室温反应约2d。反应结束后,缓慢滴加6mol/L HCl,至溶液PH为2。然后减压浓缩去THF,用乙酸乙酯萃取,再酸洗,然后用NaCl溶液洗至中性,加入无水硫酸钠干燥。滤掉无水硫酸钠,再减压浓缩去掉乙酸乙酯,得糖浆状物。经冰冷的石油醚研磨过滤、洗涤,得到淡黄色固体Z-Tyr-Pro-OH,收率68.2%,Rf=0.25(PE∶EA=1∶3(添加少量冰HAc),V/V)。质谱(ESI-MS)[M+H]+:413;与计算值:413一致。
(2)Z-Trp-Phe-NH2的合成:将等摩尔量的Z-Trp与HOSu溶于无水THF中,在0℃冷却及充分搅拌下,缓慢滴加入溶解了等量DCC的预冷THF溶液,滴毕,再室温反应,过夜。抽滤,滤去DCU,滤液抽滤至圆底烧瓶中,得Z-Trp-OSu溶液。搅拌,然后将1.2倍量的Phe-NH2.HCl用稍过量的NaHCO3溶液溶解中和后,滴加入Z-Trp-OSu溶液中,室温反应约2d。TLC检测原料点消失后,减压浓缩去THF,残留溶液用乙酸乙酯溶解,萃取。乙酸乙酯层合并,依次进行酸洗、饱和NaHCO3洗涤,最后再用NaCl溶液洗至中性。加入无水硫酸钠干燥,过夜。滤掉无水硫酸钠,减压浓缩去掉乙酸乙酯,得固体物。用THF/EA(1∶2,v/v)重结晶,干燥,得白色固体Z-Trp-Phe-NH2,收率86.1%,Rf=0.24(PE∶EA=1∶3,V/V)。质谱(ESI-MS)[M+H]+:485;与计算值:485一致。
(3)色氨酰苯丙酰胺(H2N-Trp-Phe-NH2)的合成:将Z-Trp-Phe-NH2溶于无水甲醇中,加入0.15倍量的10%的Pd/C,搅拌,通入氢气氢化3h,滤去催化剂,滤液减压浓缩至干(浴温不超过40℃),得H2N-Trp-Phe-NH2,作为氨基组分,直接进行下一步反应。
(4)Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2:将等摩尔量的Z-Tyr-Pro-OH及HOBt溶于无水DCM/DMF混合溶剂中,冰盐浴冷却搅拌下,缓慢滴加入溶解了等摩尔量DCC的预冷DCM溶液,再室温反应12h后,滤去DCU,得Z-Tyr-Pro-OBt溶液。冰盐浴,搅拌,加入上步所得的已溶于预冷无水DCM的H2N-Trp-Phe-NH2溶液,冰盐浴反应1h,然后恢复至室温反应。约30h后,减压浓缩去DCM,残留物用乙酸乙酯溶解后,依次进行酸洗、饱和NaHCO3洗涤,最后再用NaCl溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,得粗产物。用EA/PE(1∶2,V/V)重结晶,干燥,得Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2固体,收率91.6%,Rf=0.24(PE∶EA∶HAc=3∶30∶1,V/V)。质谱(ESI-MS)[M+H]+:745;与计算值:745相一致。
(5)内吗啡肽-1(H2N-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)的获得:将Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2溶于无水甲醇中,加入0.15倍量10%的Pd/C,搅拌,通入氢气氢化,5h后,滤去催化剂,滤液减压浓缩至干(浴温不超过40℃),得粗肽。采用普通硅胶柱层析(EA∶MeOH∶浓NH3.H2O=50∶10∶1,v/v)纯化,干燥,得纯肽H2N-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2(内吗啡肽-1,endomorphin-1),收率73.1%,纯度≥98%;Rf=0.39(EA∶MeOH∶浓NH3.H2O=50∶10∶1,v/v),Rf=0.45(CH3CN∶MeOH∶H2O=4∶1∶1,v/v);RP-HPLC分析(体系:35%乙腈/水(含0.1%TFA)):tR=7.1min;质谱(ESI-MS)[M+H]+:611;与计算值:611相一致。
实施例2:内吗啡肽-2的液相合成
(1)Z-Phe-Phe-NH2:操作步骤同内吗啡肽-1(2);等摩尔量的Z-Phe与HOSu、DCC反应过夜,得Z-Phe-OSu溶液;然后与用NaHCO3溶液溶解中和的等摩尔量的Phe-NH2.HCl反应约2d,后处理并干燥后,最后获得白色固体。用EA重结晶,干燥,得针状白色晶体,收率90.5%,Rf=0.65(PE∶EA=1∶3,V/V)。质谱(ESI-MS)[M+H]+446;与计算值:446一致。
(2)苯丙氨酰苯丙酰胺(H2N-Phe-Phe-NH2)的合成:操作步骤同内吗啡肽-1合成步骤(3)。将Z-Phe-Phe-NH2溶于无水甲醇中,加入0.15倍量10%的Pd/C,反应时间3h,得H2N-Phe-Phe-NH2,作为氨基组分,直接进行下一步反应。
(3)Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2:操作步骤同内吗啡肽-1合成步骤(4)。等摩尔量的Z-Tyr-Pro-OH、HOBt、DCC,反应12h,得Z-Tyr-Pro-OBt溶液。将上步所得氨基组分H2N-Phe-Phe-NH2加入,反应约30h,后处理并干燥后最后得粗产物。用EA重结晶,干燥,得Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2白色固体,收率81.4%;R1=0.27(PE∶EA∶HAc=3∶30∶1,V/V)。质谱(ESI-MS)[M+H]+:706;与计算值:706相一致。
(4)内吗啡肽-2(H2N-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)的获得:操作步骤同内吗啡肽-1合成步骤(5)。将Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2溶于无水甲醇中,加入10%Pd/C0.15倍量,反应时间5h,最后抽干得粗肽。采用普通硅胶柱层析(EA∶MeOH∶浓NH3.H2O=60∶12∶1,v/v)纯化,干燥,得纯肽(内吗啡肽-2,endomorphin-2),收率84.0%,纯度≥95%;Rf=0.30(EA∶MeOH∶浓NH3.H2O=60∶12∶1,V/V),Rf=0.43(CH3CN∶MeOH∶H2O=4∶1∶1,v/v);RP-HPLC分析(体系:35%乙腈/水(含0.1%TFA)):tR=6.5min;质谱(ESI-MS)[M+H]+:572;与计算值:572相一致。
Claims (4)
1.一种内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法,其特征是:针对各氨基酸或肽链的不同特征,对氨基酸采用最小保护或不保护及不同的缩合方式,并以DCC-HOSu法(二环己基碳二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺法)或DCC-HOBt法(二环己基碳二亚胺/1-羟基苯骈三氮唑法)为肽键生成方法,采用[2+2]多肽片段缩合法进行全合成;保护基的脱除分别采用催化氢化或酸解脱除;根据不同的中间产物Z-Tyr-Pro-OH、Z-Trp-Phe-NH2、、Z-Phe-Phe-NH2的特性,对中间产物采取不必纯化或仅采用低温析晶法方法纯化;而最终产物内吗啡肽-1或内吗啡肽-2分别由Z-保护四肽Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2及Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2采用普通硅胶柱层析法纯化。
2.根据权利要求1所述的一种内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法,其特征是:以苄氧羰基酪氨酰脯氨酸(Z-Tyr-Pro)为第I片段,以苄氧羰基色氨酰苯丙酰胺(Z-Trp-Phe-NH2)或苄氧羰基苯丙氨酰苯丙酰胺(Z-Phe-Phe-NH2)作为第II片段,片段I、II的合成采用DCC-HOSu法进行,并用NaHCO3水溶液中和盐酸盐,而片段I、II的偶联则采用DCC-HOBt法进行;对作为羧基组分的氨基酸N-端采用Z-(苄氧羰基-)保护,而对作为氨基组分的脯氨酸(Pro)的C-端则采用Na+盐保护,对作为氨基组分的苯丙酰胺盐酸盐(Phe-NH2.HCl)用稍过量的NaHCO3溶液或氢氧化钠溶解中和;Z-保护基的脱除采用钯/碳(Pd/C)或氢氧化钯/碳(Pd(OH)2/C)催化氢化,Na+盐保护的脱除采用盐酸酸化。
3.根据权利要求1所述的一种内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法,其特征是:中间产物Z-Tyr-Pro-OH经冰冷的石油醚研磨析晶得到,中间产物Z-Trp-Phe-NH2用四氢呋喃/乙酸乙酯析晶得到,中间产物Z-Phe-Phe-NH2用乙酸乙酯析晶得到,Z-保护四肽Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2用乙酸乙酯/石油醚析晶得到,Z-保护四肽Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2用乙酸乙酯析晶得到。
4.根据权利要求1至3任一项所述的一种内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法,其特征是:最终产物内吗啡肽-1及内吗啡肽-2分别由Z-保护四肽Z-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2及Z-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2,经Pd/C或Pd(OH)2催化氢化脱Z-保护得到,并采用以乙酸乙酯、甲醇、浓氨水构成的体系作为流动相的硅胶柱层析法纯化。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB200410026315XA CN100363380C (zh) | 2004-07-03 | 2004-07-03 | 内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB200410026315XA CN100363380C (zh) | 2004-07-03 | 2004-07-03 | 内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1715295A CN1715295A (zh) | 2006-01-04 |
CN100363380C true CN100363380C (zh) | 2008-01-23 |
Family
ID=35821488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB200410026315XA Expired - Fee Related CN100363380C (zh) | 2004-07-03 | 2004-07-03 | 内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100363380C (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101134774B (zh) * | 2006-08-31 | 2010-09-08 | 兰州大学 | 组合化学修饰的内吗啡肽-1及其制备方法 |
CN104109189B (zh) * | 2013-04-18 | 2019-05-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Thr-Pro-Pro-Thr四肽的液相合成方法 |
CA3025438A1 (en) * | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Ruey J. Yu | Endomorphin-2, tetrapeptide derivatives thereof, and uses thereof |
CN107857799B (zh) * | 2017-11-20 | 2021-06-04 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种四肽-21的液相合成方法 |
CN107722108B (zh) * | 2017-11-20 | 2021-05-04 | 陕西慧康生物科技有限责任公司 | 一种乙酰基四肽-9的液相合成方法 |
CN113896761A (zh) * | 2021-09-15 | 2022-01-07 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种l-酪氨酰-l-脯氨酸的合成方法 |
-
2004
- 2004-07-03 CN CNB200410026315XA patent/CN100363380C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
内吗啡肽-1及其类似物的合成及与阿片受体结合作用. 霍笑风等.高等学校化学学报,第22卷第7期. 2001 * |
镇痛多肽-内吗啡肽-1的人工合成及活性研究. 吴黎明等.中国生物化学与分子生物学报,第17卷第2期. 2001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1715295A (zh) | 2006-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102428097B (zh) | 地加瑞克的制造方法 | |
CN103180335B (zh) | 用于制备地加瑞克及其中间体的方法 | |
EP3156413B1 (en) | Ganirelix precursor and method for preparing ganirelix acetate by using anirelix precursor | |
CN101747412A (zh) | 一种依替非巴肽的合成制备工艺 | |
CN102241739A (zh) | 肽的生产和纯化方法 | |
US5977302A (en) | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides | |
CN106188231B (zh) | 帕西瑞肽五肽中间体的合成与应用 | |
DK148904B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af analgetisk virksomme enkephalin-analoge pentapeptidamider eller farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske syreadditionssalte deraf | |
CN100363380C (zh) | 内吗啡肽-1及内吗啡肽-2的液相合成法 | |
CN101838308B (zh) | 依替巴肽的固相合成方法 | |
CN101857629A (zh) | 布雷默浪丹的固相合成方法 | |
DK149231B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af enkephalin-analoge tetrapeptidamider eller syreadditionssalte deraf | |
KR20170020808A (ko) | 합성 펜타펩티드의 제조법 | |
CN102260327A (zh) | 一种美拉诺坦ⅱ的制备方法 | |
CN108440653A (zh) | 一种布舍瑞林化合物的合成方法 | |
CN109879936B (zh) | 一种利用微通道模块化反应装置合成棕榈酰六肽的方法 | |
CN106084015A (zh) | 一种合成卡贝缩宫素的方法 | |
CN106146614A (zh) | 一种rgd三肽的制备方法 | |
CN111285921B (zh) | Bdk辅助基团及基于bdk辅助基团的普卡那肽及类似物的液相全合成方法 | |
WO2021103458A1 (zh) | 一种地加瑞克的固相合成方法 | |
Xie et al. | Application of an organophosphorus reagent DEPBT for synthesis of cycloheptapeptide | |
CN107778350A (zh) | 一种合成罗米地辛的方法 | |
CN111269261A (zh) | Tsbp辅助基团及基团辅助的脑啡肽及其衍生物的液相全合成方法 | |
EP0175323B1 (en) | Biologically active peptides, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
CN116332810B (zh) | 一种Fmoc-His(Trt)-Abe-OH的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080123 Termination date: 20140703 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |