CN113896761A - 一种l-酪氨酰-l-脯氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法以L‑酪氨酸和L‑脯氨酸为起始原料，经过L‑酪氨酸保护和L‑脯氨酸保护，接肽，脱保护和精制，最终得到高纯度（纯度达99%）的L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸。该方法具有起始原料便宜易得，反应路线短，条件温和，收率高（摩尔收率达60%）等优点，为L‑酪氨酰‑L‑脯氨酸的工艺研究提供了一条可行方案。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法。
背景技术
L-酪氨酰-L-脯氨酸是一种优秀的降血压类的二肽类氨基酸，具有易吸收，药效持久，安全，毒副作用小等优点，具有比较广阔的市场前景。但是目前关于L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成路线报道较少，以L-酪氨酸等廉价原材料为起始原料的合成路线更是未见报道。因此开发一种成本廉价、路线较短、反应条件条件温和，收率高的合成L-酪氨酰-L-脯氨酸的工业化方法是目前迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明提供了一种L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，反应路线如下：
其中，L-酪氨酸在碱A和0-50℃条件下与Boc酸酐反应得到化合物Ⅰ可同时对烃基和 氨基进行保护，L-酪氨酸、碱A与Boc酸酐的摩尔比为1：2-5：2-4。化合物Ⅲ在酸和25-60℃ 条件下脱保护得到化合物Ⅳ可同时去除三个保护基团，化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1：3.5-10。
其中，本发明实施例提供的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法包括：
(1)在溶剂A中，L-酪氨酸与碱A于0-50℃下反应得到化合物Ⅰ，L-酪氨酸、碱A与Boc酸酐的摩尔比为1：2-5：2-4。
(2)在溶剂B中加入L-脯氨酸和甲醇，滴加二氯亚砜，于10-60℃下反应得到化合物Ⅱ， L-脯氨酸、甲醇与二氯亚砜的摩尔比为1：1-10：1-3。
(3)在溶剂C中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、缩合剂、DMAP和碱B于0-50℃下反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、缩合剂、DMAP与碱B的摩尔比为1：1-1.5：1-2：0.01-0.1：1.1-3。
(4)在溶剂D中加入化合物Ⅲ，滴加酸，于25-60℃下反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1：3.5-10。
其中，本实施例中的溶剂A选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或四氢呋喃等，优选为水或异丙醇；碱A选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选为碳酸钾或氢氧化钠。
其中，本实施例中的溶剂B选自甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或甲苯等，优选为甲醇或二氯甲烷。
其中，本实施例中的溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环等，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺等，优选为二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；碱B选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选为三乙胺或吡啶。
其中，本实施例中的溶剂D选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环等，优选为丙酮或乙腈；酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等，优选为盐酸或三氟乙酸。
进一步地，在步骤(1)中，反应完成后加入盐酸调整pH=2-3，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物Ⅰ。加酸让双Boc酪氨酸的羧基游离出来，否则以羧酸钠盐的形式存在的话产物是溶于水的，无法用有机溶剂提取，干燥。下一步用缩合剂反应是不能有水的，不利于反应。
进一步地，在步骤(4)中，反应完成后加碱（如氨水）调节pH=5-6，减压浓缩至干后重结晶得到化合物Ⅳ，所述后重结晶为水与甲醇的混合溶剂。
该方法以L-酪氨酸和L-脯氨酸为起始原料，经过L-酪氨酸保护和L-脯氨酸保护，接肽，脱保护和精制，最终得到高纯度（纯度达99%）的L-酪氨酰-L-脯氨酸。该方法具有起始原料便宜易得，反应路线短，条件温和，收率高（摩尔收率达60%）等优点，为L-酪氨酰-L-脯氨酸的工艺研究提供了一条可行方案。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
本发明所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成路线如下：
本发明的保护范围不局限于以下实施例，本领域技术人员可以对某一步或几步进行调整， 这些均未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
（一）化合物Ⅰ的合成
1.1于500ml的反应瓶中加入L-酪氨酸（18.19g，0.1mol）、Boc酸酐（50.20g，0.23mol）和50ml异丙醇，搅拌，分散均匀，氢氧化钠（12g，0.3mol）溶于100ml水中，控温10-25℃滴加入上述体系，滴完后保温反应2-3小时，反应完毕。用盐酸调节反应体系pH=2-3，减压浓缩蒸出异丙醇，用乙酸乙酯提取，洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到淡黄色油状化合物Ⅰ，直接用于下一步反应。收率以100%计。
1.2于500ml反应瓶中加入L-酪氨酸（18.19g，0.1mol）、Boc酸酐（40.02g，0.22mol）和50ml水，搅拌分散均匀，碳酸钾（41.46g，0.3mol）溶于100ml水中，控温10-25℃滴加入上述体系，滴完后保温反应2-3小时，反应完毕。用盐酸调节反应体系pH=2-3，用乙酸乙酯提取，洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶，得到淡黄色油状化合物Ⅰ，直接用于下一步反应。收率以100%计。
（二）化合物Ⅱ的合成
2.1于500ml反应瓶中加入L-脯氨酸（11.5g，0.1mol）、50ml的二氯甲烷和甲醇（9.61g，0.3mol），于10-30℃下滴加二氯亚砜（17.85g，0.15mol），滴完室温反应3-5小时，反应完毕。60℃以下减压浓缩至干，得到橙黄色油状化合物Ⅱ，直接用于下一步反应。收率以100%计。
2.2于500ml反应瓶中加入L-脯氨酸（11.5g，0.1mol）和50ml甲醇，于10-30℃下滴加二氯亚砜（23.8g，0.2mol），滴完室温反应3-5小时，反应完毕后60℃以下减压浓缩至干，得到橙黄色油状化合物Ⅱ，直接用于下一步反应。收率以100%计。
（三）化合物Ⅲ的合成
3.1于500ml的反应瓶中加入化合物Ⅰ（0.1mol），50ml的二氯甲烷和化合物Ⅱ（0.1mol）,搅拌均匀后加入DMAP（0.61g，0.005mol）和三乙胺（15.18g，0.15mol），二环己基碳二亚胺(24.76g，0.12mol）溶于60ml的二氯甲烷，于10-25℃滴加入上述体系，滴完后保温反应4-5小时，反应完毕，降温至5-15℃，过滤，水洗，40℃以下浓缩至干，得到化合物Ⅲ，直接用于下一步反应。收率以100%计。
3.2于500ml反应瓶中加入化合物Ⅰ（0.1mol）、100ml的氯仿和化合物Ⅱ（0.1mol）,搅拌均匀后加入DMAP（1.22g，0.01mol）和吡啶（11.86g，0.15mol），分多批加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺（18.63g，0.12mol），于15-35℃反应3-5小时，反应完毕，水洗，40℃以下浓缩至干，得到化合物Ⅲ，直接用于下一步反应。收率以100%计。
（四）化合物Ⅳ的合成
4.1于500ml的反应瓶中加入化合物Ⅲ和100ml的丙酮，搅拌，分散均匀，滴加30%的盐酸（48.67g，0.4mol），滴完后50-60℃反应5-6小时，反应完毕后用25%的氨水调节PH=5-6，60℃以下减压浓缩至干后加入60g水和140g甲醇重结晶，得到化合物Ⅳ，总摩尔收率63%，纯度≥99%。
4.2于500ml的反应瓶中加入化合物Ⅲ和120ml的乙腈，搅拌，分散均匀，滴加三氟乙酸（57.01，0.5mol），滴完后50-60℃反应5-6小时，反应完毕后调节PH=5-6，60℃以下减压浓缩至干后加入60g水和140g甲醇重结晶，得到化合物Ⅳ，总摩尔收率60%，纯度≥99%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
其中，L-酪氨酸在碱A和0-50℃条件下与Boc酸酐反应得到化合物Ⅰ，所述L-酪氨酸、碱A与Boc酸酐的摩尔比为1：2-5：2-4；化合物Ⅲ在酸和25-60℃条件下脱保护得到化合物Ⅳ，所述化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1：3.5-10。
2.根据权利要求1所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)在溶剂A中，L-酪氨酸与碱A于0-50℃下反应得到化合物Ⅰ，所述L-酪氨酸、碱A与Boc酸酐的摩尔比为1：2-5：2-4；
(2)在溶剂B中加入L-脯氨酸和甲醇，滴加二氯亚砜，于10-60℃下反应得到化合物Ⅱ，所述L-脯氨酸、甲醇与二氯亚砜的摩尔比为1：1-10：1-3；
(3)在溶剂C中，化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、缩合剂、DMAP和碱B于0-50℃下反应得到化合物Ⅲ，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、缩合剂、DMAP与碱B的摩尔比为1：1-1.5：1-2：0.01-0.1：1.1-3；
(4)在溶剂D中加入化合物Ⅲ，滴加酸，于25-60℃下反应得到化合物Ⅳ，所述化合物Ⅲ与酸的摩尔比为1：3.5-10。
3.根据权利要求2所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂A选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮或四氢呋喃，所述碱A选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
4.根据权利要求2所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂B选自甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或甲苯。
5.根据权利要求2所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，所述碱B选自三乙胺、吡啶、DBU、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。
6.根据权利要求2所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂D选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
7.根据权利要求2所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应完成后加入盐酸调整pH=2-3，用乙酸乙酯提取，洗涤，干燥，减压浓缩得到化合物Ⅰ。
8.根据权利要求2所述的L-酪氨酰-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，反应完成后调节pH5-6，减压浓缩至干后重结晶得到化合物Ⅳ，所述后重结晶为水与甲醇的混合溶剂。
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