CN109970609A - 一种组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组合物及其应用。该组合物包含：1)巯基化合物和多乙烯多胺类化合物反应得到的产物；和2)巯基化合物和多乙烯多胺类化合物中的至少一种。经验证：不管是先将含有巯基的化合物与多乙烯多胺类化合物进行反应形成的酰胺类衍生物(组合物)还是直接加入含有巯基的化合物与多乙烯多胺类化合物都有对氨基化合物上的Fmoc保护基具有非常迅速的脱除速率，并且其能快速抓捕脱除的Fmoc保护基形成的二苯芴烯副产物，有效提高了对二苯芴烯的清除速率，同时该组合物与二苯芴烯形成的加成物具有非常好的水溶性，通过简单的水洗就可以将副产物去除，从而得到高纯度的氨基化合物。

Description

一种组合物及其应用
技术领域
本发明涉及氨基酸和多肽合成领域，尤其涉及一种组合物及其应用。
背景技术
Fmoc基团是应用广泛的氨基保护基团，特别是在多肽合成中作为重要的氨基酸保护基团和肽的氨基保护基团。在脱除Fmoc基团的过程中，脱下的Fmoc基团消除形成二苯芴烯。在氨基酸、多肽合成中通常使用碱去脱除Fmoc基团，当通过使用胺脱除Fmoc基团时，副产物二苯芴烯和胺会进一步反应形成加成物(芴烯-胺加成物)。当氨基酸或肽链继续合成中若体系中仍然存在二苯芴烯或芴烯-胺加成物时，容易发生诸如9-芴基甲基化的副反应。因此，当使用胺脱除Fmoc基团时，希望有效地除去副产物二苯芴烯或芴烯-胺加成物。
在氨基酸或多肽的液相合成法中生成的二苯芴烯或芴烯-胺加成物一般只能通过酸洗、结晶、过柱等方法除去，酸洗没有普适性，因为在酸性条件下氨基酸或多肽中裸露的氨基也会与酸成盐被洗去造成损耗，而结晶、过柱等操作复杂，费时费力。
WO2009014177A1报道了使用非极性溶剂与极性溶剂混合，通过多次液-液萃取洗涤除去副产物二苯芴烯或芴烯-胺加成物，但副产物二苯芴烯或芴烯-胺加成物去除率不高，很难彻底除干净。
James E.SheppeckⅡ等[1]报道了硫醇类化合物与碱配合使用，作为在脱除Fmoc基团期间产生的二苯芴烯的清除剂，再通过反复结晶、过柱等操作来分离芴烯-巯基加成物，可操作性差，收率不高。
US2014296483A1报道了硫基脂肪酸类化合物与碱配合使用，作为在脱除Fmoc基团期间产生的二苯芴烯的清除剂，再通过酸洗除去碱，碱水洗涤除去生成的芴烯-巯基加成物。在专利文献US9334302的实验中，使用巯基丙酸对二苯芴烯的清除率没有具体数据，使用硫代苹果酸与半胱氨酸对二苯芴烯的清除率并不高，没有彻底清除掉副产物二苯芴烯，反复的酸、碱洗涤操作繁琐，也不适合工业化。
参考文献：
[1]James E.Sheppeck Ⅱ et al.,A convenient and scaleable procedurefor removing the Fmoc group in solution.Tetrahedron Letter,41(2000):5329-5333.
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合物及其应用。该组合物可应用于脱除氨基上的Fmoc保护基团，在一锅反应中脱除Fmoc保护基团后又可以清除掉形成的二苯芴烯，生成的副产物芴烯加成物可通过简单的水洗涤除去，避免了使用过柱或重结晶除掉芴烯或芴烯加成物的复杂操作步骤。
多乙烯多胺类化合物是一类碱性较强、水溶性大的有机胺，可以用作脱除氨基上的Fmoc保护基，例如：二乙烯三胺，应用于脱除氨基上的Fmoc保护基就已经有较多文献报道，但本发明人发现：虽然使用多乙烯多胺类化合物脱除氨基上的Fmoc保护基的脱除速率非常快，且脱除后生成的二苯芴烯与多乙烯多胺类化合物进一步反应形成的芴烯-胺加成物水溶性也比较好，可以直接水洗除去，但二苯芴烯与多乙烯多胺类化合物反应速率比较慢，多乙烯多胺类化合物对二苯芴烯的清除率不高；本发明人进一步发现：当使用巯基羧酸或其羧酸活化酯类化合物与多乙烯多胺类化合物反应形成酰胺类衍生物后，此类多乙烯多胺类衍生物对氨基上的Fmoc保护基的脱除速率同样非常快，而且由于该衍生物还带有巯基，使得其捕抓二苯芴烯的速率大大提高，对二苯芴烯的清除率比较高，此类多乙烯多胺类衍生物与二苯芴烯形成的二苯芴烯-巯基加成物的水溶性非常好，可以直接使用水洗涤除去，得到纯度高的氨基化合物，同时，本发明人还发现：将巯基羧酸活化酯类化合物与多乙烯多胺类化合物直接加入脱Fmoc保护基体系也具有与巯基羧酸或其羧酸活化酯类化合物与多乙烯多胺类化合物反应形成酰胺类衍生物同样的效果。
具体如下：
本发明的目的之一在于提供一种组合物，该组合物包含：
1)化合物a和化合物b反应得到的产物；和
2)化合物a和化合物b；
中的至少一种；其中，化合物a和化合物b的结构式如下所示：
式(a)中，R选自OH、卤素、C1～C6的烷氧基、N-氧基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-氧基琥珀酰亚胺、苯氧基或取代苯氧基；
R1选自H、甲基、乙基、羧甲基；
R2选自H、甲基、乙基、羧基；
k选自0～4的整数；
式(b)中，n选自1～10的整数；
当R选自OH时，组合物2)中还包括缩合试剂。
优选地，R选自C1～C3的烷氧基、N-氧基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-氧基琥珀酰亚胺、苯氧基或取代苯氧基；更优选地，R选自C1～C3的烷氧基。
优选地，上述取代苯氧基选自对硝基苯氧基或五氟苯氧基。
优选地，上述k选自0～2的整数。
优选地，上述n选自3～5的整数；更优选地，上述n选自3或4。
优选地，上述式(a)选自如下结构式的化合物中的至少一种：
优选地，组合物2)中的化合物a和化合物b的摩尔比为1：0.5～1：5。
更优选地，组合物2)中的化合物a和化合物b的摩尔比为1：0.5～1：3。
优选地，组合物1)中的化合物a和化合物b反应得到的产物在隔绝氧气，温度为10～150℃，反应时间为0.5～24h的条件下制备得到。
更优选地，组合物1)中的化合物a和化合物b反应得到的产物在隔绝氧气，温度为25～100℃，反应时间为2～12h的条件下制备得到。
优选地，当R选自OH时，组合物2)中缩合试剂选自N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸中的至少一种。
优选地，当R选自OH时，组合物2)中缩合试剂与化合物a、化合物b的摩尔比为1：1：0.5～2：1：5；更优选为1.2：1：0.5～1.5：1：5。
优选地，组合物1)中还包括未反应完全的化合物b。
本发明的另一目的在于提供上述组合物在脱除Fmoc保护基中的应用。
本发明还提供了一种脱除Fmoc保护基的方法，将上述组合物与Fmoc保护的氨基化合物混合进行脱保护反应。
当上述组合物选自1)化合物a和化合物b反应得到的产物时，涉及如下反应过程：
过程1：
具体为：
化合物a和化合物b反应得到的产物(即包含但不限于上述式(c)和/或式(d)酰胺类衍生物)作为组合物，该组合物能迅速将氨基上的Fmoc保护基脱除，同时能够快速捕捉脱除的Fmoc形成的副产物二苯芴烯并且由此生成的副产物二苯芴烯-巯基加成物(式(c-1)和/或式(d-1))水溶性非常好，直接用水洗涤即可除去，得到纯度高的氨基化合物。
该脱除过程中，上述组合物1)中巯基与Fmoc保护的氨基化合物的摩尔比为1：2～10：1；更优选为1：1～5：1。
当上述组合物选自2)化合物a和化合物b时，在使用时可以先将化合物a和化合物b先进行反应，其得到的产物再加入体系中进行脱保护反应或者将化合物a和化合物b先加入体系中进行反应完后，直接加入Fmoc保护的氨基化合物进行脱保护反应，当选择这种使用模式，且当式a)中的R＝OH时，该组合物中还需包含缩合试剂，该使用模式的反应过程同过程1；也可以将化合物a和化合物b直接加入含有Fmoc保护的氨基化合物中进行脱保护反应(式a)中的R≠OH)，该使用模式涉及如下两个反应过程：
过程2：
过程3：
过程2：化合物a、化合物b和Fmoc保护的氨基化合物直接混合后，化合物a和化合物b先进行反应生成酰胺类衍生物，再进行如过程1的后续反应，过程3：化合物b先脱除Fmoc保护基，后化合物a抓捕脱除的Fmoc形成的副产物二苯芴烯，最后化合物b和式(a-1)的化合物进行反应得到二苯芴烯-巯基加成物。
该脱除过程中，Fmoc基团保护的氨基化合物与上述组合物2)中的化合物a、化合物b的摩尔比为1：1：0.5～1：10：50；更优选为1：2：1～1：5：10。
优选地，上述组合物与Fmoc保护的氨基化合物混合进行脱保护反应的温度为10～150℃；更优选为25～100℃。
优选地，上述组合物与Fmoc保护的氨基化合物混合进行脱保护反应的时间为0.5～24h；更优选为2～12h。
优选地，脱保护反应结束后使用水、水溶性极性有机溶剂或其组合进行洗涤。
优选地，上述水溶性极性有机溶剂选自醇类、酰胺类、腈类、砜类、亚砜类中的至少一种。
优选地，上述水溶性极性有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二乙基甲酰胺、乙腈、环丁砜、二甲基中的至少一种。
更优选地，脱保护反应结束后使用水进行洗涤。
本发明的有益效果是：
本发明发现不管是先将含有巯基的化合物与多乙烯多胺类化合物进行反应形成的酰胺类衍生物(组合物)还是直接加入含有巯基的化合物与多乙烯多胺类化合物都有对氨基化合物上的Fmoc保护基具有非常迅速的脱除速率，并且其能快速抓捕脱除的Fmoc保护基形成的二苯芴烯副产物，有效提高了对二苯芴烯的清除速率，同时该组合物与二苯芴烯形成的加成物具有非常好的水溶性，通过简单的水洗就可以将副产物去除，从而得到高纯度的氨基化合物。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
下述实施例所使用的Fmoc保护的氨基化合物的结构式如下：
其中，Fmoc为9-芴基甲氧羰基；
其合成方法包括但不限于下述：
将2-(2-(2-(3，4，5-三(异壬氧基)-苯甲酰胺基)-乙氧基)-乙氧基)苯甲醇(5g，6.7mmol)溶解在30mL DMF中，加入Fmoc-Ser(t-Bu)-OH(3.3g，8.7mmol)和DMAP(41mg，0.33mmol)，冰浴降温到5℃左右，再分批加入EDCI(1.9g，8.7mmol)，保温搅拌反应5h，加入100mL庚烷和30mL水进行萃取、分层，除去下层水相，旋干庚烷得到油状物为含Fmoc保护基团的氨基化合物(7.3g，收率：99％)，反应式如下：
实施例1
一种脱除Fmoc保护基的组合物：巯基乙酸甲酯、五乙烯六胺，其摩尔比为1：2。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
在100mL三口瓶中，将Fmoc保护的氨基化合物(26g，23.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，加入巯基乙酸甲酯(5g，47.1mmol)，再加入五乙烯六胺(21.9g，94.2mmol)，氮气保护下升温到40℃反应5h，反应完毕后，加入50mL水洗涤2次，旋干二氯甲烷得到氨基化合物2(20.6g，收率：99％，HPLC：95％)，其结构式如下：
实施例2
一种脱除Fmoc保护基的组合物：巯基丙酸甲酯、四乙烯五胺，其摩尔比为1：1。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
在100mL三口瓶中，将Fmoc保护的氨基化合物(26g，23.5mmol)溶解在50mL DMF中，加入巯基丙酸甲酯(11.2g，94mmol)，再加入四乙烯五胺(17.8g，94mmol)，氮气保护下升温到45℃反应5h，反应完毕后，加入100mL庚烷与50mL水进行萃取，分层，上层有机层再用50mL水洗涤1次，旋干庚烷得到氨基化合物2(20.5g，收率：98.5％，HPLC：98％)。
实施例3
一种脱除Fmoc保护基的组合物：巯基乙酸甲酯、五乙烯六胺，其摩尔比为1：2。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
在100mL三口瓶中，把Fmoc保护的氨基化合物(26g，23.5mmol)溶解在25mL DMF与150mL庚烷中，加入巯基乙酸甲酯(5g，47.1mmol)，再加入五乙烯六胺(21.9g，94.2mmol)，氮气保护下保温35℃反应6h，反应完毕后，加入50mL水洗涤2次，旋干庚烷得到氨基化合物2(20.6g，收率：99％，HPLC：99％)。
实施例4
一种脱除Fmoc保护基的组合物：硫代乳酸甲酯、五乙烯六胺，其摩尔比为1：1。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
在100mL三口瓶中，把Fmoc保护的氨基化合物(20g，18mmol)溶解在25mL DMF与150mL庚烷中，加入硫代乳酸甲酯(8.6g，72mmol)，再加入五乙烯六胺(16.7g，72mmol)，氮气保护下保温60℃反应3h，反应完毕后，降温到室温，加入100mL水洗涤2次，旋干庚烷得到氨基化合物2(20.6g，收率：99％，HPLC：98.7％)，
其中，上述的硫代乳酸甲酯通过以下方法制备：
将硫代乳酸(8g，75.2mmol)溶解在氯化氢/甲醇溶液(100mL，3mol/L)中，25℃下搅拌15h，旋干甲醇，加入100mL二氯甲烷进去溶解，再用50mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干二氯甲烷得到硫代乳酸甲酯(7.5g，收率：83.3％，GC：98.6％)。
实施例5
一种脱除Fmoc保护基的组合物：2-巯基异丁酸甲酯、五乙烯六胺，其摩尔比为1：1。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
在100mL三口瓶中，把Fmoc保护的氨基化合物(20g，18mmol)溶解在25mL DMF与150mL庚烷中，加入2-巯基异丁酸甲酯(14.5g，108mmol)，再加入五乙烯六胺(25.1g，108mmol)，氮气保护下保温60℃反应5h，反应完毕后，降温到室温，加入100mL水洗涤2次，旋干庚烷得到氨基化合物2(20.6g，收率：99％，HPLC：98.9％)，
其中，上述2-巯基异丁酸甲酯通过以下方法制备：
将2-巯基异丁酸(10g，75.2mmol)溶解在氯化氢/甲醇溶液(100mL，3mol/L)中，25℃下搅拌15h，旋干甲醇，加入100mL二氯甲烷进去溶解，再用50mL水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干二氯甲烷得到2-巯基异丁酸甲酯(7.3g，收率：72.8％，GC：98.8％)。
实施例6
一种脱除Fmoc保护基的组合物：巯基丙酸甲酯和五乙烯六胺反应得到的产物，其中，巯基丙酸甲酯和五乙烯六胺的摩尔比为1：1，溶解于DMF溶剂中80℃下氮气保护下反应5h制备得到。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
1)在100mL三口瓶中，加入巯基丙酸甲酯(11.2g，94mmol)，再加入五乙烯六胺(21.9g，94.2mmol)，氮气保护下升温到80℃反应5h，用气相检测巯基乙酸甲酯反应完全后；
2)降温到40℃，加入Fmoc保护的氨基化合物(26g，23.5mmol，溶解在50mL二氯甲烷中)，保温反应5h，再降温到室温，加入50mL水洗涤2次，旋干二氯甲烷得到氨基化合物2(20.6g，收率：99％，HPLC：95.7％)。
实施例7
一种脱除Fmoc保护基的组合物：巯基丙酸甲酯和四乙烯五胺反应得到的产物，其中，巯基丙酸甲酯和四乙烯五胺的摩尔比为1：1，溶解于DMF溶剂中80℃下氮气保护下反应5h制备得到。
一种脱除Fmoc保护基的方法，包括如下步骤：
1)在100mL三口瓶中，把巯基丙酸甲酯(11.2g，94mmol)溶解在25mL DMF中，再加入四乙烯五胺(17.8g，94mmol)，氮气保护下升温到80℃反应5h，使用气相检测巯基丙酸甲酯反应完毕后；
2)降温到40℃，加入Fmoc保护的氨基化合物(26g，23.5mmol，溶解在50mL二氯甲烷中)，保温反应5h，再降温到室温，加入100mL庚烷与50mL水进行萃取、分层，上层有机层再用50mL水洗涤1次，旋干庚烷得到氨基化合物2(20.5g，收率：98.5％，HPLC：98.4％)。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于：所述组合物包含：
1)化合物a和化合物b反应得到的产物；和
2)化合物a和化合物b；
中的至少一种；
其中，化合物a和化合物b的结构式如下所示：
式(a)中，R选自OH、卤素、C1～C6的烷氧基、N-氧基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-氧基琥珀酰亚胺、苯氧基或取代苯氧基；
R1选自H、甲基、乙基、羧甲基；
R2选自H、甲基、乙基、羧基；
k选自0～4的整数；
式(b)中，n选自1～10的整数；
当R选自OH时，组合物2)中还包括缩合试剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述R选自C1～C3的烷氧基、N-氧基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺、N-氧基琥珀酰亚胺、苯氧基或取代苯氧基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述k选自0～2的整数；优选地，所述n选自3～5的整数；所述取代苯氧基选自对硝基苯氧基或五氟苯氧基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述式(a)选自如下结构式的化合物中的至少一种：
5.根据权利要求1～4任意一项所述的组合物，其特征在于：组合物2)中所述化合物a和化合物b的摩尔比为1：0.5～1：5；优选地，组合物1)中所述化合物a和化合物b反应得到的产物在隔绝氧气，温度为10～150℃，反应时间为0.5～24h的条件下制备得到。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：当R选自OH时，组合物2)中缩合试剂选自N,N'-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸中的至少一种；优选地，当R选自OH时，组合物2)中缩合试剂与化合物a、化合物b的摩尔比为1：1：0.5～1.5：1：5。
7.权利要求1～6任意一项所述的组合物在脱除Fmoc保护基中的应用。
8.一种脱除Fmoc保护基的方法，其特征在于：将权利要求1～6任意一项所述的组合物与Fmoc保护的氨基化合物混合进行脱保护反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述组合物与Fmoc保护的氨基化合物混合进行脱保护反应的温度为-10～150℃；优选地，脱保护反应的时间为0.5～24h。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：脱保护反应结束后使用水、水溶性极性有机溶剂或其组合进行洗涤；优选地，所述水溶性极性有机溶剂选自醇类、酰胺类、腈类、砜类、亚砜类中的至少一种。
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