SI21506A

SI21506A - Postopek za pripravo perindoprila

Info

Publication number: SI21506A
Application number: SI200300118A
Authority: SI
Inventors: Rudolf Ru�man
Original assignee: LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority date: 2003-05-08
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2004-12-31
Also published as: ES2287725T3; DE602004007265D1; PL1628995T3; RU2005138050A; DE602004007265T2; RU2363695C2; SI1628995T1; WO2004099236A1; ATE365745T1; EP1628995A1; EP1628995B1; US20070173637A1

Abstract

Predloženi izum obravnava sintezo ACE inhibitorja perindoprila izhajajoč iz stereospecifične amino kisline N-/1-(S)-etoksikarbonil-butil/-(S) alanina, ki jo aktiviramo s tetrametiluronijevo soljo v prisotnosti terciarne organske baze tako, da nato reagira z (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karbonsko kislino ali njenim estrom in po končani presnovi estersko zaščitno skupino odstranimo s hidrogeniranjem, fazno transfernim prenosom vodika ali z ekstrakcijo.ŕ

Description

POSTOPEK ZA PRIPRAVO PERINDOPRILA

Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na postopek za pripravo ACE inhibitorja perindoprila.

Obstajala je potreba po enostavnem in lahko izvedljivem postopku za pripravo perindoprila, ki je uporaben v industrijskem merilu s tem, da so vse izhodne snovi in reagenti tržno dosegljivi.

Sinteza perindoprila je bila prvič opisana v EP-A-0049658, kjer s štiristopenjsko sintezo nastane zmes stereoizomer, ki se mora na koncu ločevati s komliciranimi postopki.Kot reagent za kondenzacijo ključnih intermediatov se uporablja dicikloheksilkarbodiimid.

Patent EP 0308 339 BI obravnava pripravo ključne izhodne snovi za sintezo perindoprila, to je (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2-karbonske kisline.

Sintezo iste izhodne snovi opisuje tudi ameriški patent 4,914.214 in sicer s hidrogeniranjem (S)-2-karboksiindolina. Ta intermediat se nato kondenzira z N-/l-(S)-etoksikarbonil-butil/-(S)-alaninom z uporabo dicikloheksilkarbodiimida in 1-hidroksi-benzotriazola kot pomožnega nukleofilnega reagenta. Nedostatek te metode je v hkratnem nastanku dicikloheksilsečnine, ki se zelo težko odstranjuje iz reakcijske zmesi.

Postopek za sintezo perindoprila je opisan tudi v EP 1,279.665 A2. V prvi fazi se N-/l-(S)-etoksikarbonil-buti 1/-(S)-alanin aktivira s fozgenom ali polimernim fozgenom tako, da nastane ustrezen oksazolidin, ki naprej reagira z (2S, 3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsko kislino.

Kot druga možnost jev istem patentu,- navedena tudi kondenzacija z uporabo Ν,Ν’-karbonildiimidazola. Zanimivo je, da se po tem postopku ne zaščiti stranske karboksilne skupine. Iz peptidne kemije je sicer znano, da se na ta način poveča možnost stranskih reakcij.

V smislu predloženega izuma pripravimo perindoprii s formulo I:

ch₃

I.

tako, da karboksilno skupino stereospecifične amino kisline N-/1-(S)etoksikarbonil-butil/-(S)-alanina s formulo II:

C2H5OOC ch₃

CH

H

COOH

II.

najprej aktiviramo s tetrametiluronijevo soljo s formulo III:

III.

kjer;. Y'pomeni aromatski C ali N atom, X pomeni kislinski anion, ki je lahko tetrafluoroborat, heksafluorofosfat ali halogen, in tako aktivirano amino kislino presnovimo z (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsko kislino ali njenim estrom s formulo IV:

COOR

IV.

-3kjer R pomeni vodik, benzilno skupino, terc. butilno skupino ali trimetilsililno skupino.

Najprimernejši tetrametiluronijevi reagenti za aktivacijo, ki so tržno lahko dosegljivi,so naslednji:

0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronijev heksafluorofosfat, okraj šano: HBTU,

0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N'N’-tetrametiluronijev tetrafluoroborat, okraj šano: TBTU,

0—(7-aza-benzotriazol-l-il)-N, N, N ’ N ’-tetrametiluronij ev heksafluorofosfat, okr.: HATU.

Navedeni reagenti so znani iz literature (G.A.Grant, Synthetic Peptides, Oxford University Press, 1992, 119) predvsem kot odlični reagenti za sintezo peptidov, ker ne povzročajo stranske reakcije izomerizacije na kiralnih centrih. To je v našem primeru tudi velika prednost pred ostalimi znanimi postopki. Dodatna prednost je tudi v tem, da iskani reakcijski proizvod, to je perindopril, v vodi ni topen, vsi stranski produkti in reaktanti pa so topni in jih pri postopku izolacije lahko odstranimo z vodo.

Bistvenega pomena za dober potek sinteze je tudi dodatek dveh molov terciarne organske baze - amina - k ekvimolekularni mešanici tetrametiluronijevega reagenta in kislinske komponente s formulo II. v stopnji aktivacije.

Literaturni viri navajajo (Aldrichimica Acta, Vol. 29,No.2,1996,str.9), da pri tej reakciji aktivacije nastane zelo reaktiven intermediat s formulo V:

N N

H I R2N---O

RiC=O ki se z aminsko komponento - n.pr. z (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2karbonsko kislino (estrom) naprej pretvori v dipeptid.

Primerni terciarni amini so na primer: trietilamin, piridin, lutidin, zlasti pa Ν,Ν-diizopropiletilamin. Lahko pa reakcijo izvajamo v topilu, ki že samo učinkuje bazično, na primer v 1-metilimidazolu. Kot topilo za reakcijo sicer uporabljamo N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metilpirolidon, diklormetan ali mešanico navedenih topil.

Prednost te sinteze je, da po končani reakciji dodamo diklormetan ali etilacetat in vse ostale komponente, razen perindoprila, odstranimo z enostavno ekstrakcijo z vodnimi raztopinami. Raztopino perindoprila v organski fazi nato osušimo z odparjenjem topila v vakuumu.

V kolikor pri sintezi uporabljamo (2S, 3aS, 7aS)-oktahidroindol-2karbonsko kislino z estersko zaščiteno karboksilno skupino, moramo to zaščitno skupino na koncu odstraniti. Benzilno skupino odstranimo s hidrogeniranjem. Zelo praktično to lahko izvršimo z metodo faznega transferja vodika (CTH,) s paladijevim katalizatorjem na aktivnem oglju in z dodatkom protonskega donatorja kot na primer amonijevega formiata. Uporaba plinastega vodika v tem primeru ni potrebna, kar pri industrijskem izvajanju procesa močno zmanjša nevarnost vžiga in eksplozije.

Terc. butilno skupino lahko odstranimo v fazi izolacije z·ekstrakcijo organske faze z raztopino klorvodikove kisline. Trimetilsililna skupina se brez problemov odstrani že pri ekstraktivni izolaciji produkta s samim kontaktom z vodno fazo.

Perindopril dobimo kot brezbarvno viskozno olje, ki se strdi v hladu.

V končni farmacevtski proizvod, to je v perindopril erbumin, ga lahko pretvorimo s kristalizacijo po dodatku terc. butilamina iz etilacetata ali acetonitrila na znan način.

Izvedbeni primeri

Primer 1. Sinteza benzil-perindoprila

N-/l-(S)-etoksikarbonil-butil/ -(S)-alanin (7,2 g, 33 mmolov) in TBTU (11,8 g, 36,7 mmolov) suspendiramo v mešanici 40 ml N,N-dimetilformamida in 10 ml diklormetana. Med mešanjem dodamo Ν,Ν-diizopropiletilamin (12,5 ml,73 mmolov). Raztopino mešamo 10 min, da se zbistri.

V to raztopino pri sobni temperaturi in ob intenzivnem mešanju dodamo raztopino (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonske kisline benzil estra (8,63 g, 33 mmolov) v 30 ml diklormetana.

V dušikovi atmosferi mešamo pri sobni temperaturi 4 ure.

Reakcijo lahko zasledujemo s HPLC kromatografijo v naslednjih pogojih: kolona Kromasil 100, C18, 5μ, 150 x 4,6 mm, mobilna faza A: 20% acetonitril/80% vodni pufer 0,1% trietilamina/fosforna kislina, pH 3,2. mobilna faza B: 60% acetonitril/40% zg. vodni pufer gradient: od 100% mob. faze A do 50% mob. faze B v 20 min. pretok: 1 ml/min detekcija: UV pri 215 nm.

Retenzijski časi: benzil-perindopril - 5,7 min perindopril -------11,7 min

Mešanici po končani reakciji dodamo 300 ml diklormetana in jo ekstrahiramo z: 2 x 400 ml 5% slanice, 300 ml 2% HCI, 300 ml vode, x 300 ml nasičene raztopine natr. hidrogen karbonata, 300 ml vode. Preostalo diklormetansko raztopino osušimo z magnezijevim sulfatom_;ter nato po odparjenju topila v vakuumu pri največ 50°C dobimo benzil-perindopril kot rahlo rumenkasto oljnato snov (13,5 g, 98%).

Primer 2. Perindopril

a.) Hidrogeniranje s faznim transferjem vodika (CTH)

Benzil-perindopril iz primera 1 (13,5 g) raztopimo v 300 ml metanola, dodamo 1,35 g katalizatorja (10%-ni paladij na aktivnem oglju) in l,35g amonijevega formiata. Pri sobni temperaturi raztopino mešamo 30 min. Odfiltriramo katalizator in ga speremo s 5o ml metanola. To raztopino nato uparimo v vakuumu pri 50°C. Preostanek raztopimo v 100 ml diklormetana in ga ekstrahiramo z: 100 ml 5% slanice, 2 x 100 ml vode. Diklormetansko fazo nato osušimo z magnezijevim sulfatom, nato pa v vakuumu pri 50°C odparimo diklormetan. Preostanek se strdi v bistro in brezbarvno snov - perindopril (9,8 g, 90%). Spojina je identična s standardom perindoprila (HPLC, IR, MS spekter).

b.) Klasično hidrogeniranje z vodikom

Benzil-perindopril (13,5 g) raztopimo v 300 ml metanola, dodamo 1,35 g katalizatorja (10%-ni paladij na aktivnem oglju), mešamo in pri sobni temperaturi uvajamo zmeren tok vodika 5 ur. Nato odfiltriramo katalizator , speremo s 50 ml metanola in raztopino posušimo v vakuumu pri 50°C z odparjenjem topila. Preostanek je bistra, brezbarvna snov oljnatega izgleda, ki se strdi v hladnem in je identična s perindoprilom (10,2 g, 94%).

Primer 3. Perindopril

N-/l-(S)-etoksikarbonil-butil/-(S)-alanin (7,2 g,33 mmolov) in HATU (13,95 g, 36,7 mmol) suspendiramo v 25 ml suhega N-metilpirolidona in 25 ml suhega diklormetana, ter med mešanjem dodamo trietilamin (10,2 ml, 73 mmolov, sušen z NaOH in predestiliran v prisotnosti ninhidrina). Mešamo 10 min, nato dodamo raztopino (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2karbonske kisline trimetilsilil estra (8,0 g, 33 mmolov) v 30 ml brezvodnega diklormetana. Mešamo 4 ure pri sobni temperaturi, Nato to reakcijsko mešanico razredčimo z 250ml diklormetana in jo ekstrahiramo z: 2 x 400 ml 5% slanice,2 x 300 ml 2% vodne HCI, 300 ml vode, 300 ml nasičene ledeno mrzle raztopine natrijevega hidrogenkarbonata in 300 ml ledene vode. Diklormetansko fazo osušimo z magnezijevim sulfatom in posušimo z odparjenjem topila v vakuumu pri 50°C. Dobimo 9 g (83%) bistrega, brezbarvnega olja, ki se strdi in odgovarja perindoprilu

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za sintezo perindoprila s formulo Ii da karboksilno skupino stereospecifične amino kisline N-/1-(S)~ etoksikarbonil-butil/-(S)-alanina s formulo II:

C2H5OOC

CH3

II.

ch₃ !

br^^COOH

H s formulo III:

X

III.

kjer Y pomeni aromatski C ali N atom, X pomeni kislinski anion, prednostno tetrafluoroborat ali heksafluorofosfat, ter tako aktivirano amino kislino presnovimo z (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsko kislino ali njenim estrom s formulo IV:

Η

COOR

Η

IV.
2.

2.

kjer R pomeni vodik, benzilno skupino, terc. butilno skupino ali trimetilsililno skupino, in po končani presnovi zaščitno skupino R odstranimo s hidrogeniranjem ali ekstrakcijo.

Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da pri aktivaciji karboksilne skupine s tetrametiluronijevo soljo uporabimo terciarno organsko bazo, prednostno N,N-diizopropiletilamin ali trietilamin.

Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da benzilno zaščitno skupino odstranimo s fazno transfernim hidrogeniranjem brez uporabe plinastega vodika.