ES2287725T3 - Un proceso para la preparacion de perindopril utilizando las sales de tetrametiluronio como reactivos de acoplamiento. - Google Patents

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Abstract

Un proceso para la preparación del perindopril de la fórmula I: caracterizado en que el grupo carboxi del aminoácido estereoespecífico N-/1-(S)-etoxicarbonil-butil/-(S)-alanina de la fórmula II: se activa con la sal de tetrametiluronio de la fórmula III: en donde Y es un átomo aromático de C o N, X- es un anión como el tetrafluoroborato, hexafluorofosfato o un halógeno, y luego el aminoácido activado obtenido de la fórmula II se hace reaccionar con el ácido (2S, 3aS, 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico o éster de este, de la fórmula IV: en donde R es un hidrógeno, un grupo bencílico, un grupo butílico terciario o un grupo trimetilsilil, y después de finalizar la reacción el grupo protector R se elimina por hidrogenación, hidrogenación por transferencia de fase o extracción.

Description

Un proceso para la preparación del perindopril utilizando las sales de tetrametiluronio como reactivos de acoplamiento.
Campo de la invención
La presente invención pertenece al campo de la síntesis de química orgánica y se relaciona con un proceso para la preparación del inhibidor de ACE, perindopril. En particular, la presente invención se relaciona con el proceso simple y altamente selectivo para la preparación del perindopril, útil también para la producción industrial utilizando reactivos y materias primas disponibles comercialmente.
Arte previo
El perindopril se produjo por un proceso descrito en EP-A-0049658, en donde se revela, un proceso de cuatro etapas, el cual conduce a la formación de estereoisómeros que tienen que ser separados por métodos complejos. El reactivo para la condensación de ambos intermedios cruciales fue la diciclohexilcarbodiimida. La Patente EP-0308339 B1 se relaciona con la preparación de la materia prima inicial crucial para la síntesis del perindopril, que es el ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico.
US 4,914,214 describe el proceso para la preparación de la misma materia prima inicial por hidrogenación de la (S)-2-carboxiindolina. El compuesto obtenido por hidrogenación luego se condensa con la N-/1-(S)-etoxicarbonil-
butil/-(S)-alanina utilizando la diciclohexilcarbodiimida como un reactivo para la condensación y el 1-hidroxibenzotriazol como un reactivo nucleofílico auxiliar. El inconveniente de este proceso es la formación de diciclohexilurea la cual es difícil de eliminar a partir de la mezcla de reacción.
Un proceso alternativo para la preparación del perindopril se describe en la patente EP-1279665 A2. En la primera etapa del proceso la N-/1-(S)-etoxicarbonil-butil/-(S)-alanina se activa con el fosgeno o fosgeno polimérico que forma la correspondiente oxazolidina que además reacciona con el ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindolo-2-carboxílico. Un aspecto adicional de la invención es la condensación utilizando N,N'-carbonildiimidazol. Es de interés que en este proceso el grupo lateral carboxi es desprotegido. Es, de otra manera, bien conocido de la química del péptido que la condensación de aminoácidos con los grupos laterales desprotegidos incrementa el potencial para las reacciones secundarias.
El propósito de esta invención es preparar el perindopril y las sales farmacéuticamente aceptables de estos, tal como la sal t-butilamina, de una manera nueva y simple, en donde el perindopril se obtiene en una alta producción de alta pureza.
Descripción detallada de la invención
La primera modalidad de la presente invención es el proceso para la preparación del perindopril de la fórmula I:
1
caracterizado en que el grupo carboxi del aminoácido estereoespecífico N-/1-(S)-etoxicarbonil-butil/-(S)-alanina de la fórmula II:
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se activa con la sal del tetrametiluronio de la fórmula III:
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en donde Y es un átomo aromático de C o N, X- es un anión como el tetrafluoroborato, hexafluorofosfato o halógeno, y luego el aminoácido activado obtenido de la fórmula II se hace reaccionar con el ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindolo-2-carboxílico o éster de este, de la fórmula IV:
4
en donde R es un hidrógeno, un grupo bencílico, un grupo butílico terciario o un grupo trimetilsilil.
Una sal de tetrametiluronio se puede seleccionar del grupo que consiste de:
Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, abreviado: HBTU;
Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, abreviado: TBTU; y
Hexafluorofosfato O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, abreviado: HATU,
los cuales son disponibles comercialmente.
Estos reactivos son conocidos de la literatura (G.A.Grant, Synthetic Peptides, Oxford University Press, 1992, 119) como reactivos apropiados para la síntesis de péptidos sin reacciones secuendarias de isomerización en los centros quirales.
En la segunda modalidad de la presente invención el proceso para la preparación del perindopril se caracteriza en que en la etapa de activación del aminoácido, se adiciona la base orgánica terciaria de la fórmula II. Dos moles de la base orgánica terciaria se adicionaron a 1 mol de la mezcla equimolar del reactivo de tetrametiluronio y un compuesto ácido de la fórmula II.
La reacción de activación se revela en literatura (Aldrichimica Acta, Vol.29, No.2, 1996, p.9) y comprende la formación del intermediario altamente reactivo de la fórmula V:
5 
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el cual reacciona con un compuesto amino, por ejemplo con el ácido (2S, 3aS,7aS)-octahidroindolo-2-carboxílico o un éster de este, y se convierte en un dipéptido, por ejemplo perindopril.
La base orgánica terciaria de acuerdo con la presente invención puede ser una amina terciaria seleccionada del grupo que consiste de trietilamina, piridina, lutidina y N,N-diisopropiletilamina. Preferiblemente, una amina terciaria es la N,N-diisopropiletilamina.
En una tercera modalidad de la presente invención el proceso para la preparación del perindopril se caracteriza en que en la etapa de activación del aminoácido de la fórmula II, se puede utilizar un solvente de reacción básico, por ejemplo el 1-metilimidazol.
Por otra parte, el solvente para el proceso de preparación del perindopril de acuerdo con la presente invención se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona, diclorometano o una mezcla de estos.
El perindopril se puede aislar a partir de la mezcla de reacción final mediante la extracción con diclorometano o acetato de etilo. Todos los productos secundarios y reactivos son solubles en agua y se pueden retirar de la mezcla de reacción por extracción simple con soluciones de agua. Finalmente, la fase orgánica resultante que contiene el perindopril se seca por evaporación del solvente en vacío.
Cuando en el proceso de la presente invención, se utilizan los ésteres del ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindolo-2-carboxílico para la reacción con un aminoácido activo, el grupo éster protector se pueden eliminar en el final del proceso. El grupo protector bencílico se puede retirar por hidrogenación utilizando el método de transferencia de fase hidrógeno/catalizador (CTH) con un catalizador de paladio en carbón vegetal y la adición de un protón donante, por ejemplo formato de amonio. En este caso, el uso de hidrógeno gaseoso se puede evitar disminuyendo así la posibilidad de ignición o explosión en un proceso industrial. El grupo protector butil terciario se puede eliminar en la fase de aislamiento por extracción con ácido clorhídrico. El grupo protector trimetilsilil se pueden eliminar en la fase de extracción en contacto con el agua.
El perindopril se obtiene como un aceite viscoso incoloro que solidifica en frío. El perindopril se puede convertir en perindopril erbumine por cristalización después de la adición de la t-butilamina del acetato de etilo o acetonitrilo de acuerdo con el método conocido.
La invención se ilustra pero no de ninguna manera se limita por los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1 Preparación del benzil-perindopril
N-/1-(S)-etoxicarbonil-butil/-(S)-alanina (7.2 g, 33 mmoles) y TBTU (11.8 g, 36.7 mmoles) se suspendieron en un mezcla de solventes de 40 ml de N,N-dimetilformamida y 10 ml de diclorometano. Se adicionó N,N-di-isopropiletilamina (12.5 ml, 73 mmoles) con agitación y la mezcla se agitó continuamente durante 10 min hasta completar la disolución. Con agitación vigorosa continua a temperatura ambiente, se adicionaron 30 ml de una solución de ácido (3S, 3aS,7aS)-octahidroindolo-2-carboxílico benzil éster (8.63 g, 33 mmoles) en diclorometano a la mezcla de reacción. La agitación en atmósfera de nitrógeno se continúo por 4 horas más.
La reacción se puede monitorear por cromatografía de HPLC utilizando los siguientes parámetros:
Columna: Kromasil 100, C18, 5P, 150 x 4.6 mm.
Fase móvil:
A
- 20% acetonitrilo/80% solución reguladora con 0.1% de trietilamina/ácido fosfórico, pH 3.2
B
- 60% acetonitrilo/40% solución reguladora con 0.1% de trietilamina/ácido fosfórico, pH 3.2.
Gradiente: de 100% A a 50% A en 20 min.
Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Detección: UV, 215 nm.
Tiempos de retención: benzil-perindopril: 5.7 min; perindopril: 11.7 min.
Después de la finalización de la reacción, se adicionaron 300 ml de diclorometano a la mezcla de reacción final. La mezcla obtenida se extrajo con dos porciones de 400-ml de solución salina al 5%, 300 ml de ácido clorhídrico 2% en agua, 300 ml de agua, dos porciones de 300-ml de hidrógenocarbonato de sodio saturado y finalmente con 300 ml de agua. La fase de diclorometano luego se trató con sulfato de magnesio, se filtró y secó por evaporación del solvente a máximo 50ºC en vacío para obtener el benzil-perindopril como un aceite ligeramente amarillento (13.5 g, 98% teórico).
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Ejemplo 2 Preparación del perindopril a.) Hidrogenación con hidrógeno de transferencia de fase (CTH)
El Benzil-perindopril a partir del ejemplo 1 (13.5 g) se disolvió en 300 ml de metanol, se adicionaron a la solución 1.35 g del catalizador (10% de paladio en carbón vegetal) y 1.35 g de formato de amonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego el catalizador se filtró completamente y se lavó con 50 ml de metanol. La solución resultante se evaporó en vacío a 50ºC. El residuo seco se disolvió en 100 ml de diclorometano y se extrajo con: dos porciones de 100-ml de 5% de solución salina, dos porciones de 100-ml de agua. La fase de diclorometano luego se trató con sulfato de magnesio, se filtró y secó por evaporación del diclorometano a 50ºC en vacío. El residuo consistió de un aceite crudo, claro e incoloro el cual solidifico en frío - perindopril (9.8 g, 90%). La sustancia obtenida fue idéntica con el compuesto estándar - perindopril (HPLC, espectro IR y MS).
b.) Hidrogenación clásica con hidrógeno gaseoso
El benzil-perindopril a partir del ejemplo 1 (13.5 g) se disolvió en 300 ml de metanol, se le adicionaron a la solución 1.35 g del catalizador (10% de paladio en carbón vegetal). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un flujo moderado de hidrógeno por 5 horas adicionales. El catalizador luego se filtró completamente, se lavó con 50 ml de metanol y la solución se evaporó a 50ºC en vacío. El residuo fue un compuesto aceitoso claro, incoloro el cual se solidifica en frío y fue idéntico con la muestra del perindopril (10.2 g, 94% teórico).
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Ejemplo 3 Preparación del perindopril
N-/1-(S)-etoxicarbonil-butil/-(S)-alanina (7.2 g, 33 mmoles) y HATU (13.95 g, 36.7 mmoles) se suspendieron en 25 ml de N-metilpirrolidona seco y 25ml de diclorometano seco. A la mezcla se le adicionó trietilamina (10.2 ml, 73 mmoles, previamente se secó con NaOH y se destiló en presencia de ninhidrina) con agitación continua. Después de 10 min de agitación, se adicionó, la solución de ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindolo-2-carboxílico trimetilsilil éster (8.0 g, 33 mmoles) en 30 ml de diclorometano seco. La solución se agitó por 4 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con 250 ml de diclorometano y se extrajo con: dos porciones de 400-ml de solución salina al 5%, dos porciones de 300-ml de ácido clorhídrico 2% en agua, 300 ml de agua, 300 ml de hidrógenocarbonato de sodio saturado congelado y finalmente 300 ml de agua congelada. La fase de diclorometano obtenida se trató con sulfato de magnesio, se filtró y secó por evaporación del solvente a 50ºC en vacío. Se obtuvieron 9 g (83% teórico) de un aceite claro, incoloro el cual se solidificó en frío, idéntico con perindopril (HPLC,
IR, MS).
Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aún cuando se ha tomado gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad en este respeto. Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet EP 0049658 A
\bullet EP 0308339 B1
\bullet US 4914214 A
\bullet EP 1279665 A2.
Literatura no-patente citada en la descripción
\bullet G.A. GRANT. Synthetic Peptides. Oxford University Press, 1992, 119
\bulletAldrichimica Acta, 1996, vol. 29 (2), 9.

Claims (6)

1. Un proceso para la preparación del perindopril de la fórmula I:
6
caracterizado en que el grupo carboxi del aminoácido estereoespecífico N-/1-(S)-etoxicarbonil-butil/-(S)-alanina de la fórmula II:
7
se activa con la sal de tetrametiluronio de la fórmula III:
8
en donde Y es un átomo aromático de C o N, X- es un anión como el tetrafluoroborato, hexafluorofosfato o un halógeno, y luego el aminoácido activado obtenido de la fórmula II se hace reaccionar con el ácido (2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico o éster de este, de la fórmula IV:
9
en donde R es un hidrógeno, un grupo bencílico, un grupo butílico terciario o un grupo trimetilsilil,
y después de finalizar la reacción el grupo protector R se elimina por hidrogenación, hidrogenación por transferencia de fase o extracción.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que la sal de tetrametiluronio se selecciona del grupo que consiste de
hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
tetrafluoroborato de O-(benzotriazo)-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y
hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
3. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado en que la activación del grupo carboxílico con las sales de tetrametiluronio se promueve por el uso de una base orgánica terciaria.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado en que la base orgánica terciaria se selecciona del grupo que consiste de N,N-diisopropil-etilamina y trietilamina.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que el grupo protector R es un grupo bencílico.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado en que el grupo protector bencílico se elimina por hidrogenación por transferencia de fase sin el uso de hidrógeno gaseoso.
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