CN111116709B - 一种培哚普利制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，尤其涉及一种培哚普利制备方法，包括如下步骤：向反应容器中加入第一溶剂、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至第一预设温度；向所述反应容器中加入有水钯碳，控制反应容器中的溶液温度在第二预设温度进行回流反应；将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物；向所述中间物中加入第二溶剂，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。本发明以苄酯培哚普利为原料，采用钯碳和甲酸铵对苄酯培哚普利进行还原，以制备培哚普利，整个过程中无需用到氢气，也无需高压，即可实现工业化生产培哚普利，极大提高了生产过程的安全性和可操作性。

Description

一种培哚普利制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种培哚普利制备方法。
背景技术
培哚普利的化学名称为(2S，3aS，7As)-1-[2-[l-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基]-(S)-氧代丙基]-八氢吲哚-2-羧酸，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0002348680330000011
培哚普利的主要特性在于抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，一方面能够防止十肽血管紧张素I转化为八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面也能够防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。这两种作用有利于培哚普利在心血管疾病、尤其是动脉高血压、心力衰竭和稳定型冠心病中的有益作用。
目前通过苄酯培哚普利制备培哚普利的方法通常是苄酯培哚普利在钯碳和氢气条件下进行还原脱苄，从而获得培哚普利。然而，该方法需要用到氢气且需要加压才能使原料反应完全，由于氢气是危险气体，易燃易爆，在生产使用过程中危险系数高，不易操作。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种培哚普利制备方法，旨在解决现有培哚普利的制备过程中由于需要用到氢气导致生产过程危险系数高、不易操作的技术问题。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明实施例提供了一种培哚普利制备方法，包括如下步骤：
向反应容器中加入第一溶剂、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至第一预设温度；
向所述反应容器中加入有水钯碳，控制反应容器中的溶液温度在第二预设温度进行回流反应；
将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物；
向所述中间物中加入第二溶剂，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；
所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。
在一个实施例中，所述第一预设温度为20℃～100℃，所述第二预设温度为60℃～80℃。
在一个实施例中，所述第一预设温度为65℃～80℃。
在一个实施例中，所述第一溶剂包括质子性溶剂，所述质子性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸等，优选水、甲醇和乙醇中的至少一种。
在一个实施例中，所述第一溶剂包括非质子性溶剂，所述非质子性溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚峰、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙醚和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的至少一种。
在一个实施例中，所述苄酯培哚普利和所述甲酸铵的投料当量比为1:0.5～10。
在一个实施例中，所述苄酯培哚普利和所述甲酸铵的投料当量比为1:1～5。
在一个实施例中，所述苄酯培哚普利与所述钯碳的投料重量比为1:0.01～5.0。
在一个实施例中，述苄酯培哚普利与所述钯碳的投料重量比为1:0.05～0.2。
在一个实施例中，所述回流反应的时间为1h～3h。
在一个实施例中，将经过回流反应的溶液降温过滤步骤中，过滤过程中控制温度为第三预设温度，第三预设温度为20～30℃。
在一个实施例中，所述将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物步骤，包括：
将经过回流反应的溶液降温过滤，减压浓缩，以蒸干所述第一溶剂，得所述中间物，所述中间物为蒸干所述第一溶剂后的残留物。
在一个实施例中，所述第二溶剂包括乙酸乙酯和纯化水。
在一个实施例中，所述经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物步骤中，所述中间物为过滤所得的滤液；
所述第二溶剂包括纯化水；
或者，所述第二溶剂包括乙酸乙酯和纯化水。
在一个实施例中，所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利步骤，包括：
采用饱和盐水对所述有机相进行洗涤；
采用无水硫酸钠对所述经过洗涤的有机相进行干燥、过滤，滤液温度控制在第四温度，所述第四温度为20～40℃；
对有机相过滤得到的滤液进行减压蒸干，以获取培哚普利，所述培哚普利为淡黄色油状物。
本发明提供的培哚普利制备方法的有益效果至少在于：本发明实施例以苄酯培哚普利为原料，采用钯碳和甲酸铵对苄酯培哚普利进行还原，以制备培哚普利，整个过程中无需用到氢气，也无需高压，即可实现工业化生产培哚普利，极大提高了生产过程的安全性和可操作性。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的培哚普利电喷雾质谱图；
图2为本发明实施例1中制备的培哚普利液相色谱谱图；
图3为本发明实施例4中制备的培哚普利液相色谱谱图；
图4为本发明实施例7中制备的培哚普利液相色谱谱图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种培哚普利制备方法，包括如下步骤：
步骤S11：向反应容器中加入第一溶剂、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至第一预设温度。
在本实施例中，反应容器的类型和规格可以根据需要进行选择，例如可以为三口瓶，其容积为500ml。第一溶剂用于溶解苄酯培哚普利和甲酸铵，其可以是质子性溶剂，也可以是非质子性溶剂，可以根据需要进行选择。例如，当第一溶剂是质子性溶剂时，其包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸中的至少一种，可选为水、甲醇、乙醇等；当第一溶剂是非质子性溶剂时，其包括乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚峰、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙醚和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮中的至少一种，可选为乙酸乙酯、丙酮、乙腈等。甲酸铵用于对苄酯培哚普利进行还原，苄酯培哚普利的化学结构式为：
Figure BDA0002348680330000041
在将苄酯培哚普利和甲酸铵加入第一溶剂中后，通过搅拌使其溶解并分布均匀，正在搅拌的过程中对溶液进行升温，第一预设温度为20℃～100℃，优选为65℃～80℃，例如可以为65℃、70℃、75℃、80℃，此处不做限制。
苄酯培哚普利和甲酸铵的投料当量比为1:0.5～10，优选为1:1～5，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5，从而确保甲酸铵能够很好地对苄酯培哚普利进行还原。
步骤S12：向所述反应容器中加入有水钯碳，控制反应容器中的溶液温度在第二预设温度进行回流反应。
钯碳作为一种催化剂，可以促进苄酯培哚普利和甲酸铵之间的反应。当溶液升至第一预设温度后，向溶液中加入钯碳，并控制溶液在第二温度进行回流反应，其中，第二温度为60℃～80℃，优选为75℃～80℃，例如可以为75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃，此处不做限制。回流反应的时间1h～3h，例如可以为1h、1.5h、2h、2.5h、3h，此处不做限制。
苄酯培哚普利与所述钯碳的投料重量比为1:0.01～5.0，优选为1:0.05～0.2，例如可以为1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.2，此处不做限制，以确保钯碳能够起到良好的催化效果。
步骤S13：将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物。
经过回流反应后，需要对反应后的溶液进行处理。在处理过程中，首先将溶液降温至第三预设温度，第三预设温度为20℃～30℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等。然后对溶液进行过滤，过滤的过程需要将溶液的温度维持在第三预设温度。
步骤S14：向所述中间物中加入第二溶剂，搅拌后静置分层，得有机相和无机相。
根据步骤S13中具体处理方式的不同，第二溶剂的类型也不相同。
在一个实施例中，将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物步骤包括：将经过回流反应的溶液降温过滤，减压浓缩，以蒸干所述第一溶剂，得所述中间物，所述中间物为蒸干所述第一溶剂后的残留物。此时，经过减压浓缩，第一溶剂的量大大减少，在后续静置分层步骤中，则需要继续加入第二溶剂，第二溶剂包括乙酸乙酯和纯化水，以获得有机相和无机相。第二溶剂中乙酸乙酯和纯化水的量可以根据需要进行设置，可以相同，也可以不相同。搅拌的时间为10～30min，例如可以为10min、15min、20min、25min、30min等，以确保搅拌充分。
在一个实施例中，将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物步骤中，中间物即为过滤所得的滤液，此时无需进行减压浓缩，而是直接在滤液中加入第二溶剂。由于滤液中已经包括第一溶剂，因此第二溶剂可以是只包含水，此时可以实现溶液的分层；也可以是包含水和乙酸乙酯，此时也可以实现溶液的分层。可以理解的是，第二溶剂中的有机溶剂与第一溶剂相同时，更加有利于溶液的萃取和分层。
步骤S15：所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利。
为了获得培哚普利，需要对静置分层后所得的有机相进行处理。在本实施例中，步骤S15可以包括如下步骤：
步骤S151：采用饱和盐水对所述有机相进行洗涤，饱和盐水的使用量可以根据需要进行选择，洗涤的次数也可以根据情况进行设置，例如可以为2～5次。
步骤S152：采用无水硫酸钠对所述经过洗涤的有机相进行干燥，过滤，滤液温度控制在第四温度，所述第四温度为20～40℃。采用无水硫酸钠进行干燥的时间为3h～8h，例如可以为3h、4h、5h、6h、7h、8h，优选为4h。在进行过滤的过程中需要对溶液的温度进行控制，可以控制在20℃～40℃，例如可以为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。
步骤S153：对有机相过滤得到的滤液进行减压蒸干，以获取培哚普利，所述培哚普利为淡黄色油状物，培哚普利的化学结构式为：
Figure BDA0002348680330000061
本发明提供的培哚普利制备方法的有益效果至少在于：本发明实施例以苄酯培哚普利为原料，采用钯碳和甲酸铵对苄酯培哚普利进行还原，以制备培哚普利，整个过程中无需用到氢气，也无需高压，即可实现工业化生产培哚普利，极大提高了生产过程的安全性和可操作性。
本发明实施例提供的培哚普利制备方法的一种优选步骤为：
步骤S211：向三口瓶中加入乙醇、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至第一预设温度，第一预设温度为65℃～80℃；
步骤S212：向三口瓶中加入有水钯碳，控制三口瓶中的溶液温度在第二预设温度进行回流反应，第二温度为75℃～80℃，回流反应的时间1h～3h；
步骤S213：将经过回流反应的溶液降温至第三预设温度，第三预设温度为20℃～30℃，然后在第三预设温度进行过滤，减压浓缩，以蒸干乙醇，得中间物，中间物为蒸干乙醇后的残留物；
步骤S214：向中间物中加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S215：所述有机相经饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥3h～8h、过滤(滤液温度控制在第四温度，第四温度为20～40℃)、减压蒸干，得黄色油状物，即培哚普利。
本发明实施例提供的培哚普利制备方法的另一种优选步骤为：
步骤S221：向三口瓶中加入乙酸乙酯、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至第一预设温度，第一预设温度为65℃～80℃；
步骤S222：向三口瓶中加入有水钯碳，控制三口瓶中的溶液温度在第二预设温度进行回流反应，第二温度为75℃～80℃℃，回流反应的时间1h～3h；
步骤S223：将经过回流反应的溶液降温至第三预设温度，第三预设温度为20℃～30℃，然后在第三预设温度进行过滤，得中间物，中间物为滤液；
步骤S224：向中间物中加入纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S225：所述有机相经饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥3h～8h、过滤(滤液温度控制在第四温度，第四温度为20～40℃)、减压蒸干，得黄色油状物，即培哚普利。
本发明实施例提供的培哚普利制备方法的又一种优选步骤为：
步骤S231：向三口瓶中加入甲醇、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至第一预设温度，第一预设温度为60～65℃；
步骤S232：向三口瓶中加入有水钯碳，控制三口瓶中的溶液温度在第二预设温度进行回流反应，第二温度为60～65℃，回流反应的时间1h～3h；
步骤S233：将经过回流反应的溶液降温至第三预设温度，第三预设温度为20℃～30℃，然后在第三预设温度进行过滤，减压浓缩，以蒸干甲醇，得中间物，中间物为蒸干甲醇后的残留物；
步骤S234：向中间物中加入乙酸乙酯和纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S235：所述有机相经饱和盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥3h～8h、过滤(滤液温度控制在第四温度，第四温度为40～50℃)、减压蒸干，得黄色油状物，即培哚普利。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S311：向500ml的三口瓶中加入乙醇(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(2.6g)，搅拌升温至65℃；
步骤S312：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在75℃～80℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S313：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，减压浓缩，以蒸干乙醇，得中间物，中间物为蒸干乙醇后的残留物；
步骤S314：向中间物中加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S315：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.36g，收率为91.66％。
实施例1获得的培哚普利的电喷雾质谱图如图1所示。由电喷雾质谱图可得，ESI-MS m/z 369.24[M+H]+。培哚普利的分子式为：C19H32N2O5，分子量为：368.23。
获取的目标化合物培哚普利的纯度检测方式为高效液相色谱检测，记录色谱图，高效液相色谱图如图2所示。
其中，色谱条件为：
色谱柱：Agilent Zorbax SB-Cl8(4.6mm×250mm，5μm)；
检测波长：215nm；
流动相A：甲醇-磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾2g，加水使溶解，再加磷酸3ml和三乙胺3ml，用水稀释至1000ml)(48:52)；
流动相B：甲醇-水(75:25)。
所述色谱柱的梯度洗脱条件如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
40 100 0
41 0 100
75 0 100
76 100 0
90 100 0
实施例2
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S321：向500ml的三口瓶中加入乙醇(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(5.2g)，搅拌升温至65℃；
步骤S322：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在75℃～80℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S323：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，减压浓缩，以蒸干乙醇，得中间物，中间物为蒸干乙醇后的残留物；
步骤S324：向中间物中加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S325：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.25g，收率为90.29％。
实施例3
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S331：向500ml的三口瓶中加入乙醇(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(6.5g)，搅拌升温至65℃；
步骤S332：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在75℃～80℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S333：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，减压浓缩，以蒸干乙醇，得中间物，中间物为蒸干乙醇后的残留物；
步骤S334：向中间物中加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S335：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.12g，收率为88.67％。
实施例4
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S341：向500ml的三口瓶中加入乙酸乙酯(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(2.6g)，搅拌升温至65℃；
步骤S342：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在75℃～80℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S343：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，得中间物，中间物为滤液；
步骤S344：向中间物中加入50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S345：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.18g，收率为89.41％。
获取的目标化合物培哚普利的纯度检测方式为高效液相色谱检测，记录色谱图，高效液相色谱图如图3所示。
其中，色谱条件为：
色谱柱：Agilent Zorbax SB-Cl8(4.6mm×250mm，5μm)；
检测波长：215nm；
流动相A：甲醇-磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾2g，加水使溶解，再加磷酸3ml和三乙胺3ml，用水稀释至1000ml)(48:52)；
流动相B：甲醇-水(75:25)。
所述色谱柱的梯度洗脱条件如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
40 100 0
41 0 100
75 0 100
76 100 0
90 100 0
实施例5
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S351：向500ml的三口瓶中加入乙酸乙酯(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(5.2g)，搅拌升温至65℃；
步骤S352：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在75℃～80℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S353：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，得中间物，中间物为滤液；
步骤S354：向中间物中加入50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S355：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.10g，收率为88.42％。
实施例6
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S361：向500ml的三口瓶中加入乙酸乙酯(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(6.5g)，搅拌升温至65℃；
步骤S362：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在75℃～80℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S363：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，得中间物，中间物为滤液；
步骤S364：向中间物中加入50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S365：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.06g，收率为87.92％。
实施例7
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S371：向500ml的三口瓶中加入甲醇(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(2.6g)，搅拌升温至65℃；
步骤S372：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在65℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S373：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，减压浓缩，以蒸干乙醇，得中间物，中间物为蒸干甲醇后的残留物；
步骤S374：向中间物中加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S375：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物7.21g，收率为89.79％。
获取的目标化合物培哚普利的纯度检测方式为高效液相色谱检测，记录色谱图，高效液相色谱图如图4所示。
其中，色谱条件为：
色谱柱：Agilent Zorbax SB-Cl8(4.6mm×250mm，5μm)；
检测波长：215nm；
流动相A：甲醇-磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾2g，加水使溶解，再加磷酸3ml和三乙胺3ml，用水稀释至1000ml)(48:52)；
流动相B：甲醇-水(75:25)。
所述色谱柱的梯度洗脱条件如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
40 100 0
41 0 100
75 0 100
76 100 0
90 100 0
实施例8
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S381：向500ml的三口瓶中加入甲醇(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(5.2g)，搅拌升温至65℃；
步骤S382：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在65℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S383：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，减压浓缩，以蒸干甲醇，得中间物，中间物为蒸干甲醇后的残留物；
步骤S384：向中间物中加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S385：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物6.58g，收率为81.94％。
实施例9
本实施例提供的培哚普利制备方法包括以下步骤：
步骤S391：向500ml的三口瓶中加入甲醇(100ml)、苄酯培哚普利(10.0g)和甲酸铵(6.5g)，搅拌升温至65℃；
步骤S392：向三口瓶中加入10％的有水钯碳(1.0g)，加毕，控制三口瓶中的溶液温度在65℃进行回流反应，回流反应的时间2h；
步骤S393：将经过回流反应的溶液降温至20℃～30℃，然后在20℃～30℃进行过滤，减压浓缩，以蒸干甲醇，得中间物，中间物为蒸干甲醇后的残留物；
步骤S394：向中间物中加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水，搅拌10min后静置分层，得有机相和无机相；
步骤S395：所述有机相经饱和盐水(50ml)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥4h、在20～40℃进行过滤、减压蒸干，得黄色油状物6.45g，收率为80.32％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种培哚普利制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应容器中加入第一溶剂、苄酯培哚普利和甲酸铵，搅拌升温至65℃~80℃；所述第一溶剂为乙酸乙酯；
向所述反应容器中加入有水钯碳，控制反应容器中的溶液温度在60℃~80℃进行回流反应；
将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物，所述中间物为滤液；
向所述中间物中加入第二溶剂，所述第二溶剂为纯化水，搅拌后静置分层，得有机相和无机相；
所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利；
所述苄酯培哚普利和所述甲酸铵的投料当量比为1:0.5~10；
所述苄酯培哚普利与所述钯碳的投料重量比为1:0.01~5.0。
2.如权利要求1所述的培哚普利制备方法，其特征在于，所述苄酯培哚普利和所述甲酸铵的投料当量比为1:1~5。
3.如权利要求1所述的培哚普利制备方法，其特征在于，述苄酯培哚普利与所述钯碳的投料重量比为1:0.05~0.2。
4.如权利要求1所述的培哚普利制备方法，其特征在于，所述回流反应的时间为1h~3h。
5.如权利要求1所述的培哚普利制备方法，其特征在于，将经过回流反应的溶液降温过滤步骤中，过滤过程中控制温度为第三预设温度，第三预设温度为20~30℃。
6.如权利要求1所述的培哚普利制备方法，其特征在于，所述将经过回流反应的溶液降温过滤，得中间物步骤，包括：
将经过回流反应的溶液降温过滤，减压浓缩，以蒸干所述第一溶剂，得所述中间物，所述中间物为蒸干所述第一溶剂后的残留物。
7.如权利要求1~6任一项所述的培哚普利制备方法，其特征在于，所述有机相经饱和盐水洗涤和无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得培哚普利步骤，包括：
采用饱和盐水对所述有机相进行洗涤；
采用无水硫酸钠对所述经过洗涤的有机相进行干燥、过滤，滤液温度控制在第四温度，所述第四温度为20~40℃；
对有机相过滤得到的滤液进行减压蒸干，以获取培哚普利，所述培哚普利为淡黄色油状物。
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