DE602004007265T2 - Verfahren zur herstellung von perindopril unter verwendung von tetramethyluroniumsalzen als kopplungsreagenzien - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung gehört zum Gebiet der Synthesen der organischen Chemie und bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des ACE-Inhibitors Perindopril.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein einfaches und hoch selektives Verfahren zur Herstellung von Perindopril, das sich auch für eine industrielle Produktion eignet, unter Verwendung von im Handel erhältlichen Rohmaterialien und Reagenzien.
- Stand der Technik
- Perindopril wurde erstmals durch ein in
EP 0 049 658 A beschriebenes Verfahren hergestellt, worin ein vierstufiges Verfahren beschrieben wird, das zur Bildung von Stereoisomeren führt, die unter Anwendung komplexer Methoden aufgetrennt werden müssen. Als Reagenz zur Kondensation der beiden kritischen Zwischenprodukte wird darin Dicyclohexylcarbodiimid beschrieben. DieEP 0 308 339 B1 bezieht sich auf die Herstellung eines kritischen Ausgangsrohmaterials für die Synthese von Perindopril, nämlich von (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure. - In
US 4 914 214 B wird das Verfahren zur Herstellung des gleichen Ausgangsrohmaterials durch Hydrierung von (S)-2-Carboxyindolin beschrieben. Die dabei durch Hydrierung erhaltene Verbindung wird dann kondensiert mit N-/1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl/-(S)-alanin unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid als Reagenz zur Kondensation und von 1-Hydroxybenzotriazol als ein nukleophiles Hilfsmittel. Der Nachteil dieses Verfahrens ist die Bildung von Dicyclohexylharnstoff, der schwierig aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen ist. - Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Perindopril wird in
EP 1 279 665 A2 beschrieben. In der ersten Stufe dieses Verfahrens wird N-/1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl/-(S)-alanin mit Phosgen oder polymerem Phosgen unter Bildung des entsprechenden Oxazolidins aktiviert, das mit (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure weiter reagiert. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Kondensation unter Verwendung von N,N'-Carbonyldiimidazol. Dabei ist von Interesse, dass bei diesem Verfahren die Carboxyseitengruppe ungeschützt ist. Ansonsten ist aus der Peptidchemie wohl bekannt, dass die Kondensation von Aminosäuren mit ungeschützten Seitengruppen das Potential für die Nebenreaktionen erhöht. - Aufgabe der Erfindung ist nun die Herstellung von Perindopril und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon, wie das t-Butylaminsalz, in einer neuen und einfachen Weise, wodurch Perindopril in hoher Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Perindopril der Formel Idas dadurch gekennzeichnet ist, dass die Carboxygruppe der stereospezifischen Aminosäure N-/1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl/-(S)-alanin der Formel II
aktiviert wird mit einem Tetramethyluroniumsalz der Formel III
worin Y für ein aromatisches C oder N Atom steht und X- ein Anion ist, wie Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat oder Halogen,
und die erhaltene aktivierte Aminosäure der Formel II dann umgesetzt wird mit einer (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure oder einem Ester hiervon der Formel IVworin R für Wasserstoff, eine Benzylgruppe, eine tertiäre Butylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe steht.
- Das hierzu benötigte Tetramethyluroniumsalz kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, Abkürzung HBTU,
O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, Abkürzung TBTU, und
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, Abkürzung HATU,
und diese Salze sind im Handel erhältlich. - Diese Reagenzien sind auch aus der Literatur (G.A. Grant, Synthetic Peptides, Oxford University Press, 1992, 119) bekannt als geeignete Reagenzien für die Synthese von Peptiden ohne Nebenreaktionen einer Isomerisation an chiralen Zentren.
- Die zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Perindopril, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in der Stufe der Aktivierung der Aminosäure der Formel II eine tertiäre organische Base zugesetzt wird. Hierbei erfolgt ein Zusatz von zwei Mol an tertiärer organischer Base zu 1 Mol eines äquimolaren Gemisches aus Tetramethyluroniumreagenz und einer sauren Verbindung der Formel II.
- Die Reaktion einer Aktivierung wird ebenfalls in der Literatur beschrieben (Aldrichimica Acta, Band 29, Nr. 2, 1996, Seite 9) und umfasst die Bildung eines hoch reaktiven Zwischenprodukts der folgenden Formel Vdas mit einer Aminverbindung, beispielsweise mit (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure oder einem Ester hiervon, reagiert und dabei in ein Dipeptid, beispielsweise Perindopril, umgewandelt wird.
- Eine tertiäre organische Base entsprechend der vorliegenden Erfindung kann ein tertiäres Amin sein, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Triethylamin, Pyridin, Lutidin und N,N-Diisopropylethylamin. N,N-Diisopropylethylamin ist als tertiäres Amin bevorzugt.
- Die dritte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Perindopril ist dadurch gekennzeichnet, dass in der Stufe der Aktivierung der Aminosäure der Formel II ein basisches Reaktionslösemittel verwendet werden kann, wie 1-Methylimidazol. Ansonsten kann ein Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Perindopril aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dichlormethan oder Gemischen hiervon.
- Hierbei kann das Perindopril aus dem fertigen Reaktionsgemisch durch Extraktion mit Dichlormethan oder Ethylacetat isoliert werden. Alle Nebenprodukte und Reagenzien sind in Wasser löslich und können daher aus dem Reaktionsgemisch durch eine einfache Extraktion mit Wasserlösungen entfernt werden. Abschließend wird die erhaltene organische Phase, welche das Perindopril enthält, durch Verdampfung des Lösemittels unter Vakuum getrocknet.
- Werden beim Verfahren der vorliegenden Erfindung Ester von (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure für die Reaktion mit aktivierter Aminosäure verwendet, dann muss die Esterschutzgruppe am Ende des Verfahrens entfernt werden.
- Die Benzylschutzgruppe kann durch Hydrierung unter Anwendung einer Kombination aus Wasserstoff und einem Katalysatorphasentransfer (CTH) mit einem Palladiumkatalysator auf Aktivkohle und Zugabe eines Protonendonors, beispielsweise von Ammoniumformiat, entfernt werden. Auf diese Weise lässt sich die Verwendung von gasförmigem Wasserstoff vermeiden und so die Möglichkeit einer Entzündung oder Explosion in einem industriellen Verfahren erniedrigen. Eine tertiäre Butylschutzgruppe kann in der Phase der Isolierung durch Extraktion mit Chlorwasserstoffsäure entfernt werden. Eine Trimethylsilylschutzgruppe lässt sich in der Phase der Extraktion im Kontakt mit Wasser entfernen.
- Das in obiger Weise erhaltene Perindopril ist ein farbloses viskoses Öl, das in der Kälte fest wird. Dieses Perindopril kann umgewandelt werden zu Perindoprilerbumin durch Kristallisation nach Zugabe von t-Butylamin aus Ethylacetat oder Acetonitril nach bekannten Verfahren.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert, die aber in keiner Weise als Beschränkung aufzufassen sind.
- Beispiel 1
- Herstellung von Benzylperindopril
- N-/1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl/-(S)-alanin (7,2 g, 33 mmol) und TBTU (11,8 g, 36,7 mmol) suspendiert man in einem Lösemittelgemisch aus 40 ml N,N-Dimethylformamid und 10 ml Chlormethan. Sodann wird N,N-Diisopropylethylamin (12,5 ml, 73 mmol) unter Rührung zugegeben und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung kontinuierlich während 10 min weiter gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter weiterem kontinuierlichem kräftigem Rühren bei Raumtemperatur mit 30 ml einer Lösung von (3S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäurebenzylester (8,63 g, 33 mmol) in Dichlormethan versetzt. Sodann wird die Rührung in Stickstoffatmosphäre während weiterer 4 h fortgeführt.
- Der Fortgang der Reaktion wird durch HPLC Chromatographie unter Verwendung der folgenden Parameter überwacht:
Säule: Kromasil 100, C18, 5μ, 150 × 4,6 mm Mobile Phase: A – 20 % Acetonitril/80 % Puffer mit 0,1 % Triethylamin/Phosphorsäure, pH 3,2 B – 60 % Acetonitril/40 % Puffer mit 0,1 % Triethylamin/Phosphorsäure, pH 3,2. Gradient: von 100 % A bis 50 % A in 20 min. Flussrate: 1 ml/min Detektion: UV, 215 nm Retentionszeiten: Benzylperindopril 5,7 min, Perindopril 11,7 min. - Nach Beendigung der Reaktion wird das fertige Reaktionsgemisch noch mit 300 ml Dichlormethan versetzt. Hierauf extrahiert man das erhaltene Gemisch mit zwei 400 ml Portionen einer 5 %igen Kochsalzlösung, 300 ml einer 2 %igen Chlorwasserstoffsäure in Wasser, 300 ml Wasser, zwei 300 ml Portionen an gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und schließlich 300 ml Wasser. Hierauf wird die Dichlormethanphase mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und durch Verdampfung unter Vakuum und bei maximal 50 °C getrocknet, wodurch man Benzylperindopril als schwach gelbliches Öl erhält (13,5 g, 98 % der Theorie).
- Beispiel 2
- Herstellung von Perindopril
- a.) Hydrierung mit Phasentransferwasserstoff (CTH)
- Das Benzylperindopril von Beispiel 1 (13,5 g) löst man in 300 ml Methanol und versetzt die erhaltene Lösung dann mit 1,35 g Katalysator (10 % Palladium auf Kohle) und 1,35 g Ammoniumformiat. Hierauf wird das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit 50 ml Methanol gewaschen, worauf die erhaltene Lösung unter Vakuum bei 50 °C eingedampft wird. Der trockene Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit 100 ml Portionen einer 5 %igen Kochsalzlösung sowie zweimal mit 100 ml Portionen an Wasser extrahiert. Sodann wird die Dichlormethanphase mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und durch Verdampfung des Dichlormethans bei 50 °C unter Vakuum getrocknet. Der dabei erhaltene Rückstand besteht aus einem rohen klaren und farblosen Öl, das in der Kälte fest wird – Perindopril (9,8 g, 90 %). Die dabei erhaltene Substanz ist identisch mit der Standardverbindung – Perindopril (HPLC, IR und MS Spektren).
- b.) Klassische Hydrierung mit Wasserstoffgas
- Das Benzylperindopril von Beispiel 1 (13,5 g) wird in 300 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 1,35 g Katalysator (10 % Palladium auf Kohle) versetzt. Sodann wird das Gemisch unter einem moderaten Wasserstoffstrom während weiterer 5 h gerührt. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, mit 50 ml Methanol gewaschen und die Lösung unter Vakuum bei 50 °C eingedampft. Der Rückstand ist eine klare farblose ölige Verbindung, die sich in der Kälte verfestigt und die mit der Probe von Perindopril identisch ist (10,2 g, 94 % der Theorie).
- Beispiel 3
- Herstellung von Perindopril
- Man suspendiert N-/1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl/-(S)-alanin (7,2 g, 33 mmol) und HATU (13,95 g, 36,7 mmol) in 25 ml trockenem N-Methylpyrrolidon und 25 ml trockenem Dichlormethan. Hierauf wird das Gemisch mit Triethylamin (10,2 ml, 73 mmol, vorher mit NaOH getrocknet und in Gegenwart von Ninhydrin destilliert) unter kontinuierlicher Rührung versetzt. Nach 10 min Rührung wird die Lösung von (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäuretrimethylsilylester (8,0 g, 33 mmol) zu 30 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Sodann wird die Lösung weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 250 ml Dichlormethan verdünnt und wie folgt extrahiert: zwei 400 ml Portionen an 5 %iger Kochsalzlösung, zwei 300 ml Portionen 2 %iger Chlorwasserstoffsäure in Wasser, 300 ml Wasser, 300 ml gesättigtes eiskaltes Natriumhydrogencarbonat und schließlich 300 ml eiskaltes Wasser. Die dabei erhaltene Dichlor methanphase wird mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und durch Verdampfung des Lösemittels bei 50 °C unter Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 9 g (83 % der Theorie) eines klaren farblosen Öls, das sich in Kälte verfestigt und mit Perindopril identisch ist (HPLC, IR, MS).
Claims (6)
- Verfahren zur Herstellung von Perindopril der Formel Idadurch gekennzeichnet, dass die Carboxygruppe der stereospezifischen Aminosäure N-/1-(S)-Ethoxycarbonylbutyl/-(S)-alanin der Formel II
aktiviert wird mit einem Tetramethyluroniumsalz der Formel III
worin Y für ein aromatisches C oder N Atom steht und X- ein Anion ist, wie Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat oder Halogen, und die erhaltene aktivierte Aminosäure der Formel II dann umgesetzt wird mit einer (2S,3aS,7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure oder einem Ester hiervon der Formel IV
worin R für Wasserstoff, eine Benzylgruppe, eine tertiäre Butylgruppe oder eine Trimethylsilylgruppe steht, und die Schutzgruppe R nach Beendigung der Reaktion durch Hydrierung, Phasentransferhydrierung oder Extraktion entfernt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetramethyluroniumsalz aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktivierung der Carboxylgruppe mit Tetramethyluroniumsalzen durch Verwendung einer tertiären organischen Base promoviert wird.
- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die tertiäre organische Base ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus N,N-Diisopropylethylamin und Triethylamin.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R eine Benzylgruppe ist.
- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Benzylschutzgruppe durch Phasentransferhydrierung ohne Verwendung von gasförmigem Wasserstoff entfernt wird.
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