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Hintergrund der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Synthese von Midodrinhydrochlorid, ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl
aus einem neuen Zwischenprodukt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon.
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Die Verbindung Midodrin ist ein Teil
der Klasse von Verbindungen, die als Phenylalkanolaminderivate bekannt
sind, für
die erkannt wurde, dass sie beim Behandeln hypertensiver Bedingungen
aufgrund ihrer langanhaltenden blutdruckerhöhenden Wirkung wirksam sind.
FR-A-2300757, AT-B-241435 und JP-A-07285921 beziehen sich auf verschiedene
Verfahren für
seine Herstellung.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Aufgabe der vorliegenden Offenbarung
ist es, neue Synthesestrategien zum Erzeugen von Midodrin-HCl aus einem neuen
Zwischenprodukt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon,
anzugeben. Die Syntheserouten der vorlegenden Erfindungen liefern
erhöhte
Ausbeuten und minimierte Nebenprodukte, was deshalb auch die Ausgaben
minimiert.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Synthese von Midodrinhydrochlorid, ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl.
Die Synthesexoute umfasst die Reduktion des Zwischenprodukts, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon
(Verbindung II), um die Verbindung ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-HCl
(Verbindung I) zu erzeugen.
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Das neue Zwischenprodukt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon
(Verbindung II), wird durch Acylieren der Verbindung 1,4-Dimethoxybenzol
(Verbindung III) durch eine Friedel-Crafts-Reaktion mit Haloacetylchlorid
oder Haloacetanhydrid und wasserfreiem Aluminiumchlorid in der Anwesenheit
eines chlorierten organischen Lösemittels
hergestellt. Halo umfasst Chlor, Brom und dergleichen. Beispiele
von Haloacetylchloriden umfassen Chloracetylchlorid und Bromacetylchloride.
Beispiele von Haloacetanhydriden umfassen Chloracetanhydrid und
Bromacetanhydrid. Beispiele von chlorierten organischen Lösemitteln
sind Methylenchlorid und Dichlorethan. Kohlendisulfid kann auch
als ein Lösemittel
verwendet werden. Das Produkt, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-haloethanon (Verbindung
IV), wird in reiner Form erhalten; nur ein Isomer wird erhalten,
da alle vier Positionen des Bezolkerns äquivalent sind. Dieser Schritt
wird schematisch wie folgt gezeigt, wobei X Halo darstellt, vorzugsweise
Chlor:
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Das Zwischenprodukt, die Verbindung
II, wird durch Einführen
einer Azidgruppe hergestellt, um Halo von der α-Position in der Verbindung
IV zu ersetzen. Das Kohlenstoff aufweisende Halogen wird durch die
Anwesenheit der benachbarten Carbonylgruppe stark aktiviert und
wird deshalb einfach ersetzt. Diese Reaktion wird in einer mit Stickstoff
gespülten
60% Aceton-Wasser-Mischung ausgeführt. Dieser Schritt wird schematisch
wie folgt gezeigt:
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Diese neue Ketoazidverbindung, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoethanon
(Verbindung II), wird als ein Zwischenprodukt für die Synthese von 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoethanol-(1)-HCl
(Verbindung I) verwendet.
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Die Einführung der Azidogruppe in die
Verbindung II ermöglicht
es, dass das Carbonyl und das Azid gleichzeitig in einem Topf reduziert
werden. Dies vermittelt dem Verfahren eine Verbesserung insofern,
dass weniger Prozessschritte benötigt
werden. Deshalb werden in dem nächsten
Schritt, die Keto- und die Azidgruppen beide reduziert, um ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-amirioethanol
(Verbindung V), ein bekannter Metabolit von Midodrin, zu erzeugen.
Die Reduktion kann jedes beliebige bekannte Verfahren sein, bei
dem bekannte Reduktionsmittel verwendet werden, einschließlich die
Reduktion durch Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4)
in Tetrahydrofuran oder die Reduktion durch Natriumborhydrid in
Tetrahydrofuran oder in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Methanol,
oder durch Hydrieren in Anwesenheit von Pd/C (10%) mit Methanol,
Ethanol oder einer Mischung organischer Lösemittel. Dieser Reaktionsschritt
wird wie folgt gezeigt:
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In herkömmlichen Amidierungsreaktionen
kann das Aminoethanol, Verbindung V, das in dem oben angegebenen
Schritt erzeugt wird, mit N-Carbo-t-butoxyglycin-amido (N-BOC-Glycin)
in der Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodümid (DCC) umgesetzt werden,
um eine Amidbindung zu bilden. Jedoch ist, falls DCC gleichzeitig
mit Aminoethanol, der Verbindung V, und N-BOC-Glycin in situ verwendet
wird, die Ausbeute aufgrund der Erzeugung von Nebenprodukten schlecht.
Außerdem
wird eines der Nebenprodukte, Dicyclohexylharnstoff DCU, eingefangen
und verbleibt in dem Produkt.
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Es wurde gemäß der vorliegenden Erfindung
gefunden, dass dieses Problem mit DCU vermieden werden könnte. In
der Synthesereaktion der vorliegenden Erfindung wurde ein reines
Anhydrid durch Umsetzen von N-BOC-Glycin
mit DCC in einem 2 : 1-Verhältnis
in trockenem Methylenchlorid synthetisiert. Das so gebildete DCU
wird bei 0°C
ausgefällt,
um ausschließlich
N-BOC-Glycinanhydrid, die Verbindung VI, in der Lösung zu
liefern.
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Das reine Anhydrid wurde so erhalten:
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In dem oben angegebenen Reaktionsschema
kennzeichnet RT die Umgebungstemperatur.
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Das gemäß Schritt 4 erzeugte Anhydrid,
die Verbindung VI, wurde dann mit der Amingruppe des Aminoalkohols,
Verbindung V, in der Anwesenheit von 4,4'-Dimethylaminopyridin, DMAP, einem Katalysator,
der sich als sehr effektiv beim Verringern der Reaktionszeit und
Erhöhen
der Ausbeute des Produktes, 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglyciri-amido)-ethanol-(1),
Verbindung VII, erwiesen hat, umgesetzt.
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Die 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglycin-amido)-ethanol(1)-Verbindung,
Verbindung VII, die in Schritt 5 erzeugt wurde, wird einem beliebigen
polaren protischen oder aprotischen Lösemittel ausgesetzt, um das
erwünschte ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid,
Verbindung I, zu ergeben. Beispiele von polaren protischen oder
aprotischen Lösemitteln
umfassen Aceton/aq. HCl oder HCl-Gas/MeOH
oder 3m HCl-EtOAc.
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Die folgenden Beispiele sind lediglich
veranschaulichend und nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung
in irgendeiner Weise beschränkend
beabsichtigt.
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Die Nummerierung von -N-BOC (Verbindung
VII) und des Endproduktes (Verbindung I) wurde wie unten gezeigt
zugeordnet. Dieser Nummerierung wurde gefolgt bei der Zuordnung
der Protonen in der 1H-NMR-Interpretation all
der synthetisierten Moleküle.
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1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglycin-amido)-ethanol
(1)
Verbindung VII:
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± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid
Verbindung I:
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Beispiel 1A
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Synthese von 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chlorethanon
(Verbindung IV):
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In einem 2 l Dreihalsrundkolben wurden
60,0 g (0,434 mol) 1,4-Dimethoxybenzol gegeben. In den Kolben werden
300 ml trockenes Dichlormethan gegeben, um den Feststoff aufzulösen. Wenn
die Lösung
klar ist, werden 63,7 g (0,477 mol) wasserfreies AlCl3 durch
einen Pulvertrichter gegeben und der Trichter wird mit Dichlormethan
gewaschen. Die resultierende Lösung
ist in der Farbe gelblich. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur
5 min lang gerührt
und 40,0 ml (0,50 mol) Chloracetylchlorid in 5 ml Dichlormethan
wird tropfenweise zugegeben (Gesamtzugabezeit 1 h 30 min) und wird
kräftig
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Farbe der Lösung
wurde orangerot und dann wie Rotwein. Die Lösung wird 4 h lang nach der
Zugabe bei Raumtemperatur gerührt
und dann in eine Mischung aus gestoßenem Eis und 126 ml konzentrierter
HCl gegossen und wieder 20 min lang gerührt. Die organische Phase wird
abgetrennt und die wässrige
Phase wird mit CH2Cl2 (100
ml × 3)
extrahiert. Die gesamten Dichlormethanfraktionen werden kombiniert
und mit H2O (100 ml × 2), kaltem 10%igen aq. NaOH
(200 ml × 1)
und H2O (100 ml × 2) gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird unter verringertem
Druck verdampft und die dicke Lösung
wird auf Raumtemperatur abgekühlt,
um einen gelben Feststoff (59,0 g, Ausbeute 64%) zu ergeben. Das
Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert (Smp. 89–91°C).
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Beispiel 1B
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Die in Beispiel 1A beschriebene Prozedur
wird wiederholt unter Einsetzen von Chloracetanhydrid unter Rückflussbedingungen
anstelle von Chloracetylchlorid. Die Verbindung 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chlorethanon
wird als ein leicht grauer Feststoff mit derselben Ausbeute erhalten.
Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp.
89–91 °C (dec)
MS
(EI-MS): m/z 214 (M+)
1H-NMR
(CDCl3): δ (ppm):
3,80
(3H, s, 2'-OCH3), 3,90 (3H, s, 5'-OCH3), 4,8
(2H, s, 2-CH2), 6,9 (1H, o-d- J = 9,2 Hz,
3'-H), 7,10 (1H,
o, m-dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 4'-H),
7,40 (1H, m-d, J = 3,2 Hz, 6'-H).
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Beispiel 2
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Synthese von 1-(2',5'-Dimethogyphenyl)-2-azidoethanon
(Verbindung In:
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In einen 200 ml Rundkolben werden
6,0 g (0,028 mol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chlorethanon,
das gemäß Beispiel
1A erzeugt wurde, und 3,27 g (0,0504 mol) Natriumazid geladen und
25 ml 60% (v/v) Aceton-Wasser-Mischung
wird zugegeben. (Vor der Zugabe wird die Aceton-Wasser-Mischung
mit Stickstoffgas gespült.)
Die Lösung
wird in einem Wasserbad (65–80°C) 3 h und
30 min lang unter Stickstoffatmosphäre erwärmt. Nach der Reaktion wird
unter verringertem Druck Aceton abdestilliert, was zu einem Klumpen
eines Feststoffs führt.
Zu dem Feststoff werden 10 ml Wasser gegeben. Der wässrige Teil
wird mit Dichlormethan (30 ml × 3)
und mit 5%iger kalter wässriger
NaOH-Lösung
(20 ml × 1)
und gesättigtem
Salzlaugewasser (10 ml × 2)
gewaschen. Der wässrige
Teil wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Lösung wird mit 500 mg Aktivkohle
behandelt. Die Mischung wird auf 30°C mit einem Wasserbad unter
Stickstoffatmosphäre
erwärmt
und 20 min lang gerührt.
Die Lösung
wird filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Die dicke gelb
gefärbte
Lösung
wird auf Raumtemperatur abgekühlt,
um einen Feststoff einer leicht gelben Farbe zu ergeben, der in
dem Vakuumexsikkator über
P2O5 getrocknet
wird (5,0 g, Ausbeute 82%). Die Lösung wird aus Methanol kristallisiert.
Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp.
92–93° (dec)
MS
(EI-MS): m/z 221 (M+)
1H-NMR
(CDCl3): δ (ppm):
3,80
(3H, s, 2'-OCH3), 3,92 (3H, s, 5'-OCH3), 4,53
(2H, s, 2-CH2), 6,93 (1H, o-d-J = 9,1 Hz,
3'-H), 7,12 (1H,
o, mdd, J = 3,1, 9,1 Hz, 4'-H),
7,45 (1H, m-d, J = 3,1 Hz, 6'-H).
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Beispiel 3
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Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoethanol
(Verbindung V):
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10,12 g (0,0458 mol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidethanon,
hergestellt gemäß Beispiel
2, wird in 40 ml trockenem THF aufgenommen. Die Lösung wird
auf 0°C
gekühlt.
Zu dieser Lösung
werden 45 ml (0,045 mol) LAH-Lösung
(1 m in THF) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C 45 min
lang gerührt.
Zu dieser Lösung
wird eine gesättigte
Na2SO4-Lösung (26–26 ml)
tropfenweise bei 0°C
zugegen. Nach dieser Zugabe wird die Lösung brauner Farbe mit weißem Präzipitat
25 min lang gerührt
und an einer Vakuumpumpe filtriert, wobei der Feststoff mit trockenem
THF gewaschen wird. Das Filtrat wird mit gesättigtem Salzlaugewasser gewaschen
und über
Na2SO4 getrocknet.
Dann wird das Filtrat mit Aktivkohle mit Wärme unter Stickstoff behandelt.
Die Lösung
wird an einer Vakuumpumpe filtriert und unter verringertem Druck
bei einer Temperatur von 60°C
destilliert. Eine braune Flüssigkeit
wird erhalten, und, wenn sie mit Stickstoff beblasen wird, erscheint ein
Feststoff. Dieser Feststoff wird zweimal mit n-Hexan (10 ml × 2) verrieben.
Der resultierende Feststoff ist orange-gelb und wird in einem Vakuumexsikkator über P2O5 (6,3 g, Ausbeute
70%) aufbewahrt. Der Feststoff wird aus Ethylacetat kristallisiert,
was zu einem weißen
pulverförmigen
Feststoff (Smp. 128–130°C) führt. Die folgenden
physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp. 128–130°C (dec)
MS
(EI-MS): m/z 197 (M+)
1H-NMR
(CDCl3): δ (ppm):
2,8
(1H, dd, J = 5,2, 12,5 Hz, 2-Hb, anti zu
Hc), 3,0 (1H, dd, J = 3,1, 12,5 Hz, 2-Ha, syn zu Hc), 4,85
(1H, q, 1-Hc), 6,76 (1H, dd, J = 2,8, 7,5
Hz, 4'-H), 6,8 (1H,
o-d, J = 7,5 Hz, 3'-H),
7,0 (1H, m-d, J = 2,8 Hz, 6'-H).
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Beispiel 4
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Synthese von (±) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-(N-carbo-t-butoxyglycin-amido)-ethanol-(1)
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(Verbindung VII):
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1,18 g (0,0057 mol) Dicyclohexylcarbodümid (DCC)
werden in 15 ml trockenem CH2Cl2 aufgelöst und 2,0
g (0,0114 mol) Glycin-HN-BOC wird zugegeben und aufgelöst. Eine
klare Lösung
wird unmittelbar nach der Zugabe erhalten und nach 2 bis 3 min bildet
sich ein weißes
Präzipitat.
Das Rühren
wird für
weitere 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, und dann wird die Mischung
im Gefrierapparat 1 h lang gehalten. Der erhaltene weiße Feststoff
wird durch einen Baumwollstopfentrichter filtriert, während die
Lösung
kalt ist. Das Filtrat wird in einem 100 ml Rundhalskolben gesammelt.
Nach der Filtration wird der weiße Feststoff mit abgekühltem CH2Cl2 gewaschen. Zu
dem Filtrat wird eine katalytische Menge DMAP (2%) gegeben. 1,012
g (0,00513 mol) ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-aminoethanol werden
mit kräftigem
Rühen in
den Rundhalskolben gegeben, der das Filtrat enthält. Die Farbe der Lösung wird
sehr leicht grün
(transparent). Das Rühren
wird 2,5 h fortgesetzt. Nach der Reaktion wird die Lösung mit
wässrigem
5%igem KHSO4 (5 ml × 2), 5%igem wässrigem
NaHCO3 (5 ml × 2) und H2O
(5 ml × 2)
gewaschen. Nach den Wäschen
mit H2O wird die Lösung über Na2SO4 getrocknet. Das Filtrat wird unter verringertem
Druck verdampft, was zu einer leicht grünen sirupartigen Flüssigkeit
(1,45 g, Ausbeute 80%) führt.
Beim Kühlen
bei Raumtemperatur sollte, falls irgendein Feststoff in der sirupartigen Flüssigkeit
gefunden wird, der Rückstand
mit Ether verrieben werden. Der so erhaltene weiße Feststoff wird filtriert
und beim Verdampfen führt
der Etherteil zu einer sirupartigen leicht grünen Flüssigkeit. Die folgenden physikalischen
Eigenschaften werden gemessen:
MS (EI-MS): m/z 354 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm):
1,48
(9H, s, t-Butyl), 3,5 (2H, dd, zwei nahe beabstandete Dubletts),
5-H), 3,72 (2H, m, 2-Ha, Hb),
3,75 (3H, s, 2'-OCH3),
3,78 (3H, s, 5'-OCH3), 5,0 (1H, q, 1-Hc),
6,8 (2H, m, 3',
4'-H), 7,0 (1H,
m-d, J = 2,8 Hz, 6'-H).
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Beispiel 5
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Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid
(Verbindung I) durch wässriges
HCl und Aceton:
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In einem 50,0 ml Rundhalskolben werden
1,65 g (4,66 mmol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-N-BOC, das gemäß Beispiel
4 hergestellt wurde, gegeben und in 15 ml Aceton aufgelöst. Zu dieser
Lösung werden
0,4 ml konzentriertes HCL gegeben (0,42 ml, 5,1 mmol, 37% Assay,
0,38 ml ist äquivalent
zu 4,66 mmol). Die Mischung wird bei 45–50°C 1 h und 30 min lang bis 2
h lang gerührt.
Der Verlauf der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Nach der Reaktion
lässt man
die Mischung bei Raumtemperatur kühlen und der Feststoff wird
filtriert und mit Aceton (0,8035 g) gewaschen. Das Filtrat wird
erwärmt,
um den Acetongehalt zu verringern und auf Raumtemperatur gekühlt, um
das zweite Feststoffprodukt (0,150 g) zu erhalten. Das Gesamtgewicht
des gesammelten Feststoffs beträgt
1,012 g. HPLC wird verwendet, um den Prozentsatz der Arzneimittelsubstanz
in der Reaktionsmischung (Filtrat) herauszufinden. Die gesamte Rohausbeute
liegt zwischen 80–85%,
nach dem Sammeln aller Produkte. Der Feststoff wird aus Methanol
kristallisiert (Smp. 190–191°C).
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Beispiel 6
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Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid
(Verbindung I) durch HCl-Gas und Methanol:
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In 20,0 ml trockener gesättigter
Lösung
aus HCl-Gas in Methanol (0,82 N, bestimmt durch Titration) werden
1,65 g (4,66 mmol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-N-BOC,
das gemäß Beispiel
4 hergestellt wurde, aufgelöst.
Nach dem Rühren
für ungefähr 1 h bei
Raumtemperatur wird die Mischung bei 40–45°C 10 h lang gerührt. Der
Verlauf der Reaktion wird durch HPLC aufgezeichnet. Methanol nach
dem Verdampfen bei verringertem Druck, der Rückstand wird in 5 ml Isopropylalkohol
aufgenommen und die Mischung wird auf 15°C gekühlt und dazu werden 40 bis
50 ml n-Hexan gegeben, um den Feststoff auszufällen (0,754 g, Ausbeute 58%).
Der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert (Smp. 191–192°C).
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Beispiel 7
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Synthese von ± 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-ethanol-(1)-hydrochlorid
(Verbindung I) durch 3m HCl-EtOAc:
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In 15 ml 3m HCl-EtOAc werden 2,75
g (7,76 mmol) 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-N-BOC, das
gemäß Beispiel
4 hergestellt wurde, aufgelöst.
Nach dem Rühren
für ungefähr 45 min
bei Raumtemperatur wird das Ethylacetat unter verringertem Druck
bei 50°C
verdampft. Der Feststoff wird in 25 nil Ether aufgenommen und 20
min lang gerührt.
Der weiße
Feststoff wird filtriert und luftgetrocknet (1,92 g, Ausbeute 87%).
Die HPLC-Reinheit
wird als 99,5% bestimmt. Der Feststoff wird aus Methanol kristallisiert.
Die folgenden physikalischen Eigenschaften werden gemessen:
Smp.
191–192°C (dec)
MS
(EI-MS): m/z 254 (M+)
1H-NMR
(CDCl3): δ (ppm):
3,39
(1H, dd, J = 5,5, 16,5 Hz, 2-Hb, anti zu
Hc), 3,55 (1H, dd, J = 3,6, 16,5 Hz, 2-Ha, syn zu Hc), 3,66
(2H, zwei nahe beabstandete Dubletts, 5H), 3,73 (3H, s, 2'-OCH3),
3,78 (3H, s, 5-OCH3), 5,09 (1H, q, 1-Hc), 6,8 (1H, o-m doppeltes Dublett, J = 3,1,
8,2 Hz, 4'-H), 6,88
(1H, o-d, J = 8,2 Hz, 3'-H),
7,05 (1H, m-d, J = 2,8 Hz, 6'-H).