CN115745812A - 2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的2‑氨基‑1‑(2,5‑二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，属于医药技术领域，2，5‑二甲氧基苯乙酮为起始原料，偶氮二异丁腈为催化剂，N‑溴代琥珀酰亚胺在有机溶剂中溴代得到1‑（2，5‑二甲氧基苯基）‑溴乙酮；1‑（2，5‑二甲氧基苯基）‑溴乙酮在氯仿或二氯甲烷溶剂中，加入六次甲基四铵回流反应得到季铵盐；季铵盐在甲醇、盐酸的作用下反应得到氨基酮；氨基酮溶于甲醇或乙醇中，硼氢化钠或硼氢化锂为还原剂，反应得到目标产品。本发明方法成本较低，安全风险小，放大生产易于实现，同时生产使用的溶剂可以回收利用，降低成本的同时，减少了排放，安全环保。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法。
背景技术
盐酸米多君是由奥地利Chemie Linz公司研制的一种前体药,并经酶促水解，代谢为药理学上有活性物质脱甘氨酸米多君。脱甘氨酸米多君选择性地刺激外周a-肾上腺素能受体。此药对心肌β-肾上腺素能受体无作用。其他作用基本相当于其他似a-交感神经药的作用。在此药的作用下，收缩压均升高，并出现反射性心动过缓。2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇为盐酸米多君的关键中间体，关于此中间体的制备方法有：
W09638143公开了一种以2,5-二甲氧基苯甲醛为原料与KCN缩合后，再还原氰基制备1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-氨基乙醇的方法（Scheme I）。此方法使用了剧毒的氰化钾、硼烷，第一步反应采用柱层析进行分离，总收率只有34% ，不适合工业化生产。
US6201153公开了另外一种制备1-（2,5-二甲氧基苯基）-2-氨基乙醇的方法，采用对苯二甲醚作为起始原料，经Friedel-Crafts酰基化，叠氮化，最后还原得到目标产物（Scheme II）。此方法使用了昂贵并且危险的氢化铝锂作为还原剂，成本较高。而且采用叠氮化钠引入氨基，叠氮化钠受撞击容易爆炸，反应完毕含叠氮化钠的废水处理也很危险。
中国医药工业杂志，2006,37(7),445-446,对US6201153方法进行了改进，采用二胺代替叠氮化钠进行反应，然后用硼氢化钾还原羰基，再催化氢化脱去苄基得到1-( 2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇(Scheme III)。此方法路线较长，操作复杂，三废较多，对环境不友好。
中国专利CN201110002894.4中采用了催化氢化进行还原，工艺安全性不高，并且使用了昂贵的钯催化剂而且得率较低，不够经济。
中国专利CN105622434A以2, 5-二甲氧基苯甲醛为原料，在碱作用下与硝基甲烷缩合得到1-(2, 5-二甲氧基苯 基)-2-硝基乙醇，后者经采用硼还原剂进行还原得到1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇，方法原料价格昂贵，成本高，不利于工业化生产。
美国专利US2004198836A1用1-（2，5-二甲氧基苯基）-乙酮为原料，经过溴代、德尔宾反应得到氨基酮中间体，然后氨基烷基后用硼氢化钠进行还原得到醇。此方法提供了德尔宾得到氨基，在氨基进行保护的情况下进行还原得到醇的方法，但该方法不能直接得到1-(2, 5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇。
因此，急需研究一种生产安全性高、原料成本低、操作简单、对环境友好且产品纯度高的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种生产安全性高、原料成本低、操作简单、对环境友好且产品纯度高的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，它包括以下步骤：
S1.2，5-二甲氧基苯乙酮为起始原料，偶氮二异丁腈为催化剂，N-溴代琥珀酰亚胺在有机溶剂中溴代得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮；
S2.1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮溶于氯仿或二氯甲烷中，加入六次甲基四铵回流反应得到季铵盐；
S3. 季铵盐在甲醇、盐酸的作用下反应，得到氨基酮；
S4. 氨基酮溶于甲醇或乙醇中，硼氢化钠或硼氢化锂为还原剂，反应得到目标产品。
进一步地，所述步骤S1中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的任意一种。
进一步地，所述步骤S1中2，5-二甲氧基苯乙酮、有机溶剂和N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为1:5～10:2～3。
进一步地，所述步骤S1中反应的温度为30～40℃，反应的时间为5～10 h。
进一步地，所述步骤S2中1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮、氯仿或二氯甲烷和六次甲基四铵的重量比为1:10～15:1.1～2。
进一步地，所述步骤S2中反应温度为40～80℃，反应时间为10～15 h。
进一步地，所述步骤S3中甲醇或盐酸的体积为季铵盐重量的3～5倍。
进一步地，所述步骤S3中反应60～70℃，反应时间为8～16h
进一步地，所述步骤S4中氨基酮、甲醇或乙醇与还原剂的重量比为1:5～10:0.2～0.5。
进一步地，所述步骤S4中反应温度为0～20℃，反应时间为2～6h。
本发明具有以下优点：本发明直接制备1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮用于德尔宾反应，降低了成本同时保证了产品的质量，然后得到的氨基酮在低温下用硼氢化钠直接还原得到目标产品，用硼氢化钠还原代替高压加氢的方法，大大降低了安全隐患；也取代了用叠氮化钠的方法，而传统的叠氮化钠属于易爆品，存在极大的安全风险；本发明涉及的溶剂可以回收利用，因此，本发明方法成本较低，安全风险小，放大生产易于实现，同时生产使用的溶剂可以回收利用，降低成本的同时，减少了排放，安全环保。
附图说明
图1为实例1制备的1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮。
图2为实例1制备的氨基酮的液相图。
图3为实例1制备的氨基醇的液相图。
图4为实例1精制的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的液相图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：
实施例1：2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，它包括以下步骤：
S1.2，5-二甲氧基苯乙酮为起始原料，偶氮二异丁腈为催化剂，N-溴代琥珀酰亚胺在二氯甲烷中溴代得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮；其中，所述2，5-二甲氧基苯乙酮、二氯甲烷和N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为1:5:2；反应的温度为30℃，反应的时间为5 h；
S2.1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮溶于氯仿中，加入六次甲基四铵回流反应得到季铵盐；其中，所述1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮、氯仿和六次甲基四铵的重量比为1:10:1.1，设定反应温度为80℃，反应时间为15h；
S3. 季铵盐在甲醇、盐酸的作用下反应，得到氨基酮；甲醇或盐酸的体积为季铵盐重量的3倍，设定反应温度70℃，反应时间为8h；
S4. 氨基酮溶于甲醇中，硼氢化钠为还原剂，氨基酮、甲醇与还原剂的重量比为1:5:0.2，反应温度为20℃，反应时间为2h，反应得到目标产品。
实施例2：2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，它包括以下步骤：
S1.2，5-二甲氧基苯乙酮为起始原料，偶氮二异丁腈为催化剂，N-溴代琥珀酰亚胺在乙酸乙酯中溴代得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮；其中，所述2，5-二甲氧基苯乙酮、乙酸乙酯和N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为1:10:3；反应的温度为40℃，反应的时间为10 h；
S2.1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮溶于二氯甲烷中，加入六次甲基四铵回流反应得到季铵盐；其中，所述1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮、二氯甲烷和六次甲基四铵的重量比为1:15:2；设定反应温度40℃，反应时间为10h；
S3. 季铵盐在甲醇、盐酸的作用下反应，得到氨基酮；甲醇或盐酸的体积为季铵盐重量的5倍，设定反应温度60℃，反应时间为16h；
S4. 氨基酮溶于乙醇中，硼氢化锂为还原剂，氨基酮、乙醇与还原剂的重量比为1:10:0.5，反应温度为0℃，反应时间为6h，反应得到目标产品。
实施例3：2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，它包括以下步骤：
S1.2，5-二甲氧基苯乙酮为起始原料，偶氮二异丁腈为催化剂，N-溴代琥珀酰亚胺在甲醇中溴代得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮；其中，所述2，5-二甲氧基苯乙酮、甲醇和N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为1:8:2.5；反应的温度为35℃，反应的时间为8h；
S2.1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮溶于氯仿中，加入六次甲基四铵回流反应得到季铵盐；其中，所述1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮、氯仿和六次甲基四铵的重量比为1:12:1.1.5；设定反应温度为50℃，反应时间为12h；
S3. 季铵盐在甲醇、盐酸的作用下反应，得到氨基酮；甲醇或盐酸的体积为季铵盐重量的4倍，设定反应温度65℃，反应时间为10h；
S4. 氨基酮溶于甲醇中，硼氢化钠为还原剂，氨基酮、甲醇与还原剂的重量比为1:8:0.3，反应温度为10℃，反应时间为4h，反应得到目标产品。
实例1：制备2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇
S1. 将2，5-二甲氧基苯乙酮178克溶解于6倍体积当量（1068毫升）的二氯甲烷中，然后加入1.78克的偶氮二异丁腈，然后加入356克的NBS，控制温度30℃-40℃反应，TLC控制反应进程，反应6h，反应完全后，浓缩除回收二氯甲烷（将得到的二氯甲烷用无水硫酸钠干燥后直接用反应），得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮粗品，然后用无水乙醇重结晶得到255克的1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮，产品为黄色针状结晶。
S2. 将1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮250克溶解于2500毫升的二氯甲烷中，加入300克的六次甲基四铵，升温至40℃回流反应，随着反应的进行有大量固体析出，TLC跟踪反应进程，反应时间为10h，反应完全后，冷却至10℃以下，过滤，得到中间体季铵盐湿品414克，直接用于下一步。
S3. 将上一步得到的季铵盐400克，加入1200毫升的甲醇，以及1200毫升的浓盐酸，然后升温60℃，反应12小时。浓缩除去溶剂，得到棕色油状物，加入水400毫升以及二氯甲烷400毫升，用氢氧化钠水溶液调节pH值至9-10，调节pH值过程中控制温度0-10℃。分出二氯甲烷层，水层再用400毫升二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用400毫升水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩回收溶解，得到氨基酮130克，HPLC纯度81%。
S4. 将氨基酮100克溶解于500毫升的甲醇，控制温度0-10℃，缓慢分批加入20克的硼氢化钠，加入完毕后继续保温反应2小时，浓缩回收溶剂，然后加入300毫升的水，搅拌，用二氯甲烷600毫升分两次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，得到2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇98克，纯度80.79%。
实例2：制备2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇
S1. 将2，5-二甲氧基苯乙酮500克溶解于8倍体积当量（4000毫升）的二氯甲烷中，然后加入5克的偶氮二异丁腈，然后加入1250克的NBS，控制温度30℃-40℃反应，TLC控制反应进程，反应8h，反应完全后，浓缩除回收二氯甲烷（将得到的二氯甲烷用无水硫酸钠干燥后直接用反应），得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮粗品，然后用无水乙醇重结晶得到790克的1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮，产品为黄色针状结晶。
S2. 将1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮790克溶解于7900毫升的二氯甲烷中，加入1185克的六次甲基四铵，升温至40℃回流反应，随着反应的进行有大量固体析出，TLC跟踪反应进程，反应完全后，冷却至10℃以下，过滤，得到中间体季铵盐湿品1470克，直接用于下一步。
S3. 将上一步得到的季铵盐1470克，加入5500毫升的甲醇，以及5500毫升的浓盐酸，然后升温至65℃，反应8小时。浓缩除去溶剂，得到棕色油状物，加入水1900毫升以及二氯甲烷1900毫升，用氢氧化钠水溶液调节pH值至9-10，调节pH值过程中控制温度0-10℃。分出二氯甲烷层，水层再用1900毫升二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用1900毫升水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩回收溶解，得到氨基酮447克，HPLC纯度84.6%。
S4. 将氨基酮447克溶解于500毫升的甲醇，控制温度0-10℃，缓慢分批加入150克的硼氢化钠，加入完毕后继续保温反应2小时，浓缩回收溶剂，然后加入2000毫升的水，搅拌，用二氯甲烷3000毫升分两次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，得到2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇398克，纯度82.6%。
实例3：制备2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇
S1. 将2，5-二甲氧基苯乙酮500克溶解于7倍体积当量（3500毫升）的二氯甲烷中，然后加入10克的偶氮二异丁腈，然后加入750克的NBS，控制温度30℃-40℃反应，TLC控制反应进程，反应6h，反应完全后，浓缩除回收二氯甲烷（将得到的二氯甲烷用无水硫酸钠干燥后直接用反应），得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮粗品，然后用无水乙醇重结晶得到803克的1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮，产品为黄色针状结晶。
S2. 将1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮803克溶解于8000毫升的氯仿中，加入1204克的六次甲基四铵，升温至80℃回流反应，随着反应的进行有大量固体析出，TLC跟踪反应进程，反应完全后，冷却至10℃以下，过滤，得到中间体季铵盐湿品1580克，直接用于下一步。
S3. 将上一步得到的季铵盐1580克，加入6320毫升的甲醇，以及6320毫升的浓盐酸，然后升温至65℃，反应10小时。浓缩除去溶剂，得到棕色油状物，加入水1580毫升以及二氯甲烷1580毫升，用氢氧化钠水溶液调节pH值至9-10，调节pH值过程中控制温度0-10℃。分出二氯甲烷层，水层再用1580毫升二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用1580毫升水洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩回收溶解，得到氨基酮450克，HPLC纯度83.4%。
S4. 将氨基酮450克溶解于2250毫升的甲醇，控制温度8-15℃，缓慢分批加入100克的硼氢化钠，加入完毕后继续保温反应4小时，浓缩回收溶剂，然后加入900毫升的水，搅拌，用二氯甲烷2700毫升分两次萃取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，得到2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇98克，纯度81.3%。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
S1.2，5-二甲氧基苯乙酮为起始原料，偶氮二异丁腈为催化剂，N-溴代琥珀酰亚胺在有机溶剂中溴代得到1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮；
S2.1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮溶于氯仿或二氯甲烷中，加入六次甲基四铵回流反应得到季铵盐；
S3. 季铵盐在甲醇、盐酸的作用下反应，得到氨基酮；
S4. 氨基酮溶于甲醇或乙醇中，硼氢化钠或硼氢化锂为还原剂，反应得到目标产品。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中2，5-二甲氧基苯乙酮、有机溶剂和N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为1:5～10:2～3。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中反应的温度为30～40℃，反应的时间为5～10 h。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中1-（2，5-二甲氧基苯基）-溴乙酮、氯仿或二氯甲烷和六次甲基四铵的重量比为1:10～15:1.1～2。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中反应温度为40～80℃，反应时间为10～15 h。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中甲醇或盐酸的体积为季铵盐重量的3～5倍。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中反应的温度为60～70℃，反应时间为8～16h。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中氨基酮、甲醇或乙醇与还原剂的重量比为1:5～10:0.2～0.5。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙醇的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中反应温度为0～20℃，反应时间为2～6h。
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