CN109851511B - 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及原料药的合成，尤其涉及盐酸多巴酚丁胺的合成方法，该方法首先将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4‑二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃‑40℃，反应1～5小时；自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7‑8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；得到的中间体在10‑20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。本发明的优点在于克服现有技术的不足，提供一条全新的盐酸多巴酚丁胺的制备方法。该方法操作简单、合成路线短、对环境友好、收率高、成本低。

Description

一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法。
背景技术
盐酸多巴酚丁胺，化学名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐；分子式：C18H23NO3·HCl；分子量：337.85。为多巴胺同系物，为一选择性心脏β1-受体兴奋剂。盐酸多巴酚丁胺正性肌力作用比多巴胺强，对β2-受体和α-受体兴奋性较弱。治疗量能增加心肌收缩力，增加心排血量，很少增加心肌耗氧量，可降低外周血管阻力，能降低心室充盈压，促进房室结传导。盐酸多巴酚丁胺中间体（Ⅰ）是盐酸多巴酚丁胺的关键中间体。
现有技术中，盐酸多巴酚丁胺唯一的制备方法为（US3987200、CN201510216051、US5073648、WO2008047382、CN101121670）以物料茴香基丙酮和3，4-二甲氧基苯乙胺，在对甲苯磺酸的催化下，100℃下缩合形成亚胺结构中间体，再用钯碳/H2体系或硼氢化钾体系氢化还原双键，得到盐酸多巴酚丁胺中间体，中间体在氢溴酸中脱甲基得到中间体，接着在盐酸中转盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。这种方法的缺点在于，需要三步高温反应，反应时间较长，操作繁琐，影响生产周期，且氢化反应对设备要求较高，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、合成路线短、污染小、收率高的盐酸多巴酚丁胺的合成方法。
本发明的反应路线为：
Figure 386707DEST_PATH_IMAGE001
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
盐酸多巴酚丁胺的合成方法，采用如下步骤：
（1）将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4-二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃-40℃，反应1～5小时；
（2）自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7-8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；
（3）得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；
（4）得到的中间体在10-20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。
作为本发明的优选，步骤（1）中所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸和取代基的苯磺酸，苯甲酸和取代的苯甲酸中的一种或多种混合。
作为本发明的优选，步骤（1）所述的氢供体为甲酸胺、异丙醇、环己烯、水合肼。
作为本发明的优选，步骤（1）所述的催化剂是1%～10%钯碳、1%～10%铂碳、1%～10%钌碳。
作为本发明的优选，步骤（1）中，所述的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
作为本发明的优选，步骤（3）中，所述的重结晶溶剂为甲醇，95%乙醇，无水乙醇，异丙醇中的一种或多种醇类溶剂。
作为本发明的优选，步骤（4）中，所述的盐酸的浓度为20%～38%。
作为本发明的优选，步骤（4）中脱甲基化的路易斯酸是BF3乙醚溶液、BF3乙腈溶液、BF3甲醇溶液、BCl3、BBr3。
本发明的优点在于克服现有技术的不足，提供一条全新的盐酸多巴酚丁胺的制备方法。该方法操作简单，对环境友好，收率高，成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并不为实施例所限制。
实施例1：制备盐酸多巴酚丁胺：
反应路线为：
Figure 186036DEST_PATH_IMAGE002
向500ml的三口烧瓶中，依次加入216.0ml二氯甲烷，18.0g茴香基丙酮（Ⅰ），37.2g甲酸搅拌均匀后，在加入18.0g的3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）和0.9g的5%钯碳，升温至回流（40℃），反应3小时后。降温至20℃-30℃，滤去钯碳，滤液用150ml氢氧化钠水溶液（2%）调节体系pH值至7-8，分液收集二氯甲烷层，有机相再用100ml水洗一次，收集二氯甲烷层。向二氯甲烷层中加入18ml浓盐酸，搅拌1小时后，分液，收集二氯甲烷层。蒸馏除去二氯甲烷。得到淡黄色中间体（Ⅲ）粗品。向粗品中加入180ml无水乙醇，加热至回流，搅拌溶清，缓慢降温至0℃-5℃，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到中间体（Ⅲ）。收率为91.21%，HPLC纯度为99.40%。
34.6g中间体（Ⅲ）加入173ml的二氯甲烷中，搅拌溶解，降温至10-20℃，缓慢滴加30 mL三氟化硼乙醚溶液，反应2小时后。用100ml×2饮用水洗涤有机层，收集有机层。有机层中加入50ml浓盐酸，搅拌成盐，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺（Ⅳ）。收率为68.92%，HPLC纯度为98.71%。
实施例2：
反应路线为：
Figure 522470DEST_PATH_IMAGE003
向500ml的三口烧瓶中，依次加入216.0ml二氯甲烷，18.0g茴香基丙酮（Ⅰ），18.0g乙酸和51.1g甲酸胺搅拌均匀后，在加入18g的3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）和0.9g的5%钯碳，升温至回流（40℃），反应3小时后。降温至20℃-30℃，滤去钯碳，滤液用150ml氢氧化钠水溶液（2%）调节体系pH值至7-8，分液收集二氯甲烷层，有机相再用100ml水洗一次，收集二氯甲烷层。向二氯甲烷层中加入18ml浓盐酸，搅拌1小时后，分液，收集二氯甲烷层。蒸馏除去二氯甲烷。得到淡黄色中间体（Ⅲ）粗品。向粗品中加入180ml无水乙醇，加热至回流，搅拌溶清，缓慢降温至0℃-5℃，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到中间体（Ⅲ）。收率为92.04%，HPLC纯度为99.73%。
34.9g中间体（Ⅲ）加入173ml的二氯甲烷中，搅拌溶解，降温至10-20℃，缓慢滴加30 mL三氟化硼乙醚溶液，反应2小时后。用100ml×2饮用水洗涤有机层，收集有机层。有机层中加入50ml浓盐酸，搅拌成盐，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺（Ⅳ）。收率为68.48%，HPLC纯度为98.48%。

Claims (6)

1.一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于采用如下步骤获得：
（1）将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4-二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃-40℃，反应1～5小时；其中所述催化剂为质量分数1%～10%钯碳，质量分数1%～10%铂碳，质量分数1%～10%钌碳；
所述酸或酸加氢供体：
（a）若选择为酸时，所述酸为甲酸，乙酸中的一种或两种混合；
（b）若选择为酸加氢供体时，所述酸为盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，苯甲酸中的一种或多种混合；
（2）自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用质量分数2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7-8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；
（3）得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；
（4）得到的中间体在10-20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。
2.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的氢供体为甲酸胺，异丙醇，环己烯，水合肼。
3.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的重结晶溶剂为甲醇，体积分数95%的乙醇，无水乙醇，异丙醇中的一种或多种醇类溶剂。
5.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的盐酸的质量分数为20%～38%。
6.如权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于步骤（4）中脱甲基化的路易斯酸是BF3乙醚溶液、BF3乙腈溶液、BF3甲醇溶液、BCl3、BBr3。
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