CN111925293B - 一种盐酸多巴胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了该方法以藜芦醛为起始原料，先与硝基甲烷发生缩合反应，生成3,4‑二甲氧基‑β‑硝基苯乙烯，催化还原得到3,4‑二甲氧基苯乙胺，与氢溴酸反应脱去甲氧基，最后与盐酸成盐得到盐酸多巴胺。本发明提供的制备方法起始原料廉价易得，工艺简单，无高温高压步骤，成本低，纯度、收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉属于医药化学技术领域，尤其涉及一种盐酸多巴胺的制备方法。
背景技术
盐酸多巴胺，英文名为Dopamine Hydrochloride，化学名为4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐。盐酸多巴胺是一种多巴胺受体激动药，适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征；补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黄和利尿剂无效的心功能不全。
多巴胺于1910年由George Barger和James Ewens在英国伦敦的Wellcome实验室首次合成。随后，也是在Wellcome实验室中，Henry Dale发现它是一种弱拟交感神经药，类似肾上腺素的化合物，1952年，Henry Dale将其命名为多巴胺。
目前文献报道的盐酸多巴胺的制备方法主要有以下几种：
路线1：以胡椒乙胺为起始原料(中国医药工业杂志1977，2，21～22)。
该路线以胡椒乙胺为起始原料，在盐酸和苯酚作用下经一步开环反应得到盐酸多巴胺，该路线步骤简短，但起始原料胡椒乙胺供应不多，价格较高；反应温度较高，可能有较多的副产物，仅一步反应，不易于进行杂质控制。
路线2：以香兰素为起始原料(山东轻工业学院学报，1990，4(3),1～3)。
该路线以香兰素为起始原料，经缩合，还原，脱甲氧基，成盐四步反应得到盐酸多巴胺。起始原料香兰素廉价易得，成本低，但由于结构中酚羟基的存在，导致香兰素本身及其反应生成的带有酚羟基的中间体稳定性较差，容易发生氧化反应，导致副产物增加。另外，第二步还原反应采用的还原剂为锌粉-盐酸体现，锌粉和盐酸的用量很大，产生大量的三废。
路线3：以邻苯二酚为起始原料(S.G.Lee et al.Enzyme and MicrobialTechnology 25(1999)298–302)。
该路线以邻苯二酚为原料，与丙酮酸和氨反应得到3,4-二羟基-L-苯丙氨酸(L-DOPA)，L-DOPA在L-DOPA脱羧酶(DDC；芳香族L-氨基酸脱羧酶)作用下脱去羧基得到多巴胺。该方法反应条件苛刻，且脱羧酶的成本较高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明为解决现存问题提供一种盐酸多巴胺的制备方法，本发明安全可控，易于操作，产品收率高，反应条件温和，环境友好，适合工业生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案为：
一种盐酸多巴胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)藜芦醛在盐酸甲胺和缚酸剂的存在下在醇类溶剂中与硝基甲烷进行缩合反应，得到3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯；
(2)3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯在催化剂和氢源的存在下在醇类溶剂中催化加氢还原得到3,4-二甲氧基苯乙胺；
(3)3,4-二甲氧基苯乙胺在氢溴酸的作用下脱去甲氧基得到多巴胺氢溴酸盐；
(4)多巴胺氢溴酸盐与盐酸反应得到盐酸多巴胺。
进一步优选的，步骤(1)所用的起始原料为藜芦醛。
进一步优选的，步骤(1)缩合反应还可以在甲胺催化作用下进行。
进一步优选的，步骤(1)所用的缚酸剂为三乙胺，二乙胺，二异丙基乙胺，二异丙胺，三正丙基胺，吡啶，二甲基吡啶中的一种或几种，因三乙胺廉价易得，收率较高，优选三乙胺。
进一步优选的，步骤(1)的反应可以在0～50℃进行，反应随着温度的升高，副产物会增加，优选室温条件下进行，所述的室温是指10～30℃。
进一步优选的，步骤(1)的醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇中的一种或几种，乙醇价格相对较低，成本优势明显，且乙醇做溶剂时收率纯度较高，优选乙醇。
进一步优选的，步骤(2)所述的催化剂，优选钯碳，氢氧化钯，醋酸钯，二氯化钯，雷尼镍，雷尼镍做催化剂收率偏低，且条件苛刻，需氢气存在下高温高压反应，钯碳做催化剂时收率较高，且钯碳成本相比于其他钯催化剂优势明显，更优选钯碳。
进一步优选的，步骤(2)所述的供氢体为甲酸，甲酸铵，水合肼，三甲基硅烷，三乙基硅烷，其中水合肼属于易制爆化学品，三甲基硅烷和三乙基硅烷极易与水反应，稳定性较差，甲酸铵相比于其他几种供氢体价格便宜，性质稳定，操作方便且收率较高，因此优选甲酸铵。
进一步优选的，步骤(2)所述的醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇中的一种或几种，甲醇作溶剂时对各物料溶解性较好，反应速率较快，收率较高，优选甲醇。
本发明的与现有技术相比，具有以下优势：
(1)本发明所用的起始原料为藜芦醛，性质相对稳定，制备得到的中间体无活性较高的酚羟基，不易发生氧化降解，减少了副产物的产生，有利于杂质控制。
(2)第二步还原步骤采用廉价易得的甲酸，甲酸铵，水合肼，三甲基硅烷或三乙基硅烷作为供氢体，操作简单、安全，常压就可反应，无需高压设备，降低了生产成本，适合规模化大生产
附图说明
图1：实施例一所得盐酸多巴胺的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于解释相关发明，而非对该发明的限定。
实施例一
一种盐酸多巴胺的制备方法，具体步骤为：
1. 3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的合成
将盐酸甲胺6.8g、藜芦醛166.2g、硝基甲烷73.3g和乙醇900ml加入2L三口瓶中，搅拌，溶解，滴加三乙胺11.11g，在室温搅拌进行缩合，反应过程中有固体逐渐析出。反应结束后抽滤，用少量冷乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得淡黄色固体3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯193.1g，收率92.1％。
2. 3,4-二甲氧基苯乙胺的合成
将3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯190.0g，5％钯碳(19.0g，含水50％)，甲酸铵572.2g，甲醇1350ml加入2L三口瓶中，氮气保护，搅拌，升温至60～65℃反应6～8h。反应完全，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤除去不溶固体，滤液减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙胺150.1g，收率91.2％。
3.多巴胺氢溴酸盐的合成
将3,4-二甲氧基苯乙胺148.0g加入1L三口瓶中，加入48％氢溴酸800g，氮气保护，搅拌，升温至110～120℃，反应5～6h。反应结束后，降温析晶，保温10～20℃结晶2h，抽滤，用少量异丙醇洗涤，60℃真空干燥10～12h，得类白色固体多巴胺氢溴酸盐168.0g，收率87.9％。
4.盐酸多巴胺的制备
将多巴胺氢溴酸盐160.0g加入2L三口瓶中，加入异丙醇1280ml，氮气保护，搅拌升温至70～80℃溶解，全溶后滴加盐酸240.0g，滴毕，降温析晶，保温0～10℃结晶2～3h。抽滤，用少量异丙醇洗涤，60℃真空干燥8～10h，得白色固体盐酸多巴胺120.6g，收率93.0％，纯度99.98％。
实施例二
一种盐酸多巴胺的制备方法，具体步骤为：
1. 3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的合成
将30％甲胺乙醇溶液10g、藜芦醛166.2g、硝基甲烷73.3g和乙醇900ml加入2L三口瓶中，搅拌，溶解，在室温搅拌进行缩合，反应过程中有固体逐渐析出。反应结束后抽滤，用少量冷乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得淡黄色固体3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯186.5g，收率89.1％。
2. 3,4-二甲氧基苯乙胺的合成
将3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯180.0g，5％钯碳(18.0g，含水50％)，甲醇900ml加入3L三口瓶中，氮气保护，搅拌，控温20～30℃，滴加三乙基硅烷1000.0g，滴毕，保温反应4～5h。反应完全，过滤除去不溶固体，滤液减压蒸除低沸点溶剂和三乙基硅烷，剩余油状物精馏，收集150～180℃/10～15mmHg的馏分，得到淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙胺132.5g，收率85.0％。
3.多巴胺氢溴酸盐的合成
将3,4-二甲氧基苯乙胺132.0g加入1L三口瓶中，加入48％氢溴酸660g，氮气保护，搅拌，升温至110～120℃，反应5～6h。反应结束后，降温析晶，保温5～10℃结晶2h，抽滤，用少量异丙醇洗涤，60℃真空干燥10～12h，得类白色固体多巴胺氢溴酸盐153.6g，收率90.0％。
4.盐酸多巴胺的制备
将多巴胺氢溴酸盐153.0g加入2L三口瓶中，加入异丙醇918ml，氮气保护，搅拌升温至70～80℃溶解，全溶后滴加盐酸225.0g，滴毕，降温析晶，保温0～10℃结晶3h。抽滤，用少量异丙醇洗涤，60℃真空干燥8～10h，得白色固体盐酸多巴胺113.4g，收率91.5％，纯度99.96％。
实施例三
一种盐酸多巴胺的制备方法，具体步骤为：
1. 3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的合成
将盐酸甲胺6.8g、藜芦醛166.2g、硝基甲烷73.3g和乙醇900ml加入2L三口瓶中，搅拌，溶解，滴加二乙胺8.03g，在室温搅拌进行缩合，反应过程中有固体逐渐析出。反应结束后抽滤，用少量冷乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得淡黄色固体3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯187.0g，收率89.4％。
2. 3,4-二甲氧基苯乙胺的合成
将3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯187.0g，10％钯碳8.0g，水合肼400g，甲醇900ml加入3L三口瓶中，氮气保护，搅拌，升温至60～65℃反应6～8h。反应完全，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤除去不溶固体，滤液减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙胺122.5g，收率75.6％。
3.多巴胺氢溴酸盐的合成
将3,4-二甲氧基苯乙胺122.0g加入1L三口瓶中，加入40％氢溴酸610g，氮气保护，搅拌，升温至110～120℃，反应5～6h。反应结束后，降温析晶，保温0～10℃结晶2h，抽滤，用少量乙醇洗涤，60℃真空干燥10～12h，得类白色固体多巴胺氢溴酸盐141.5g，收率85.6％。
4.盐酸多巴胺的制备
将多巴胺氢溴酸盐141.0g加入2L三口瓶中，加入乙醇705ml，氮气保护，搅拌升温至70～80℃溶解，全溶后滴加盐酸282.0g，滴毕，降温析晶，保温-10～0℃结晶3h。抽滤，用少量冷乙醇洗涤，60℃真空干燥8～10h，得白色固体盐酸多巴胺115.0g，收率82.0％，纯度99.95％。
实施例四
一种盐酸多巴胺的制备方法，具体步骤为：
1. 3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的合成
将盐酸甲胺6.8g、藜芦醛166.2g、硝基甲烷73.3g和乙醇900ml加入2L三口瓶中，搅拌，溶解，滴加三乙胺14.19g，在室温搅拌进行缩合，反应过程中有固体逐渐析出。反应结束后抽滤，用少量冷异丙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得淡黄色固体3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯183.3g，收率87.6％。
2. 3,4-二甲氧基苯乙胺的合成
将3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯183.0g，5％醋酸钯9.2g，甲酸铵460.3g，乙醇1464ml加入3L三口瓶中，氮气保护，搅拌，升温至70～80℃反应4～6h。反应完全，用碳酸钠调节pH至7～8，过滤除去不溶固体，滤液减压蒸除溶剂，得到淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙胺128.3g，收率80.9％。
3.多巴胺氢溴酸盐的合成
将3,4-二甲氧基苯乙胺128.0g加入1L三口瓶中，加入48％氢溴酸640g，氮气保护，搅拌，升温至110～120℃，反应5～6h。反应结束后，降温析晶，保温10～20℃结晶3h，抽滤，用少量冷甲醇洗涤，60℃真空干燥10～12h，得类白色固体多巴胺氢溴酸盐146.3g，收率88.5％。
4.盐酸多巴胺的制备
将多巴胺氢溴酸盐146.0g加入2L三口瓶中，加入甲醇584ml，氮气保护，搅拌升温至70～80℃溶解，全溶后滴加盐酸219.0g，滴毕，降温析晶，保温-10～0℃结晶2～3h。抽滤，用少量冷乙醇洗涤，60℃真空干燥8～10h，得白色固体盐酸多巴胺89.4g，收率75.6％，纯度99.98％。
除说明书所述的技术特征外，其余技术特征为本领域技术人员的已知技术，为突出本发明的创新特点，其余技术特征在此不再赘述。综上，以上仅为本发明的较佳实施例而已，不应以此限制本发明的范围，即凡是依本发明的权利要求书及本发明说明书内容所作的简单的等效变化与修饰，均应仍属本发明专利涵盖的范围。
Claims (7)
1.一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，
包括具体步骤：
(1)藜芦醛与硝基甲烷进行缩合反应，得到3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯；
(2)3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯在催化剂和氢源的存在下，催化加氢还原得到3,4-二甲氧基苯乙胺；
所述催化剂为钯碳、氢氧化钯、醋酸钯、二氯化钯、雷尼镍中的一种；
所述催化加氢的氢源 为甲酸、甲酸铵、水合肼、三甲基硅烷、三乙基硅烷中的一种；
所述催化加氢反应条件是在醇类溶剂中；
(3)3,4-二甲氧基苯乙胺在氢溴酸的作用下脱去甲氧基，得到多巴胺氢溴酸盐；
(4)多巴胺氢溴酸盐与盐酸反应得到盐酸多巴胺。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)所用的起始原料为藜芦醛，所述缩合反应的条件是在以甲胺为催化剂或在盐酸甲胺和缚酸剂的存在下。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)所用的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、三正丙基胺、吡啶、二甲基吡啶中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为0～50℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)的使用的溶剂为醇类溶剂。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸多巴胺的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇中的一种或几种。
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