CN1962610A - 1－羟乙胺基－1－脱氧－d－山梨醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1－羟乙胺基－1－脱氧－D－山梨醇的制备方法，包括下述主要步骤：(1)投料：在高压反应斧中，加入摩尔比为1∶1的D－葡萄糖和乙醇胺，重量为D－葡萄糖3.5～5倍的无水醇类，及重量为D－葡萄糖2～15％的Ni－Co催化剂；(2)反应：密闭反应斧，50～70℃，压力4.0～7.0MPa，300～500rpm转速搅拌，反应4～8小时；(3)纯化处理：反应结束，取出反应液，滤除催化剂，将滤液浓缩后加入无水醇适量，结晶，烘干，即得。该方法采用低价催化剂和无水溶剂，可简化工艺，缩短周期，使生产成本降低；且可使反应副产物降低，提高产物收率至≥92％，同时产物纯度≥98％。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及-种抗糖尿病药物米格列醇的中间体1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法。
背景技术
1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇是抗糖尿病药物米格列醇生产的关键中间体，其结构式如下：
1935年授权的美国专利US 2016962公开了一种1-氨基-1-脱氧-D-山梨醇的合成方法；1992年公开的欧洲专利EP 0477160则提供了一种1-N-丁基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法。上述两项专利涉及的化合物均与本发明中的1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇相关，但如果将这两种方法用于制备本发明中的1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇却并不适合，因为按此两种方法并不能得到所需产物1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇，其实用性较差。
此外，中国专利CN 1611485A公开了一种N-(2-羟乙基)-葡糖胺(即1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇)的合成方法，该方法以D-葡萄糖和乙醇胺为原料、70-95％醇类为溶剂、5％Pd-CaCO3-1～5％Pb作催化剂，所得产物收率为82--90％，N-(2-羟乙基)-葡糖胺纯度≥98％。但该法采用的钯(Pd)催化剂不仅价高，且由于活性太强而需加入1～5％铅(Pb)使其部分中毒，使得制备方法复杂、生产周期较长(反应时间20～24小时)；且该方法使用的70-95％醇类溶剂为含水溶剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法，该方法采用低价催化剂和无水溶剂，可简化工艺，缩短周期，使生产成本降低，且可提高产物收率、同时产物纯度≥98％。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法，包括下述主要步骤：
(1)、投料：在高压反应斧中，按摩尔比为1∶1加入D-葡萄糖和乙醇胺，再加入重量为D-葡萄糖3.5～5倍的无水醇类作为溶剂，及重量为D-葡萄糖2～15％的Ni-Co催化剂；
(2)、反应：密闭反应斧，用氮气(N2)置换后升温至50～70℃，通入氢气(H2)，使压力升至4.0～7.0MPa，以300～500rpm的转速搅拌，反应4～8小时；
(3)纯化处理：反应结束，用氮气置换，取出反应液，滤除Ni-Co催化剂后，将滤液在浓缩器中浓缩至浆状，加入无水醇类适量，25～40℃结晶，过滤，晶体烘干，即得产物1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇。
其中，(1)步中所用的溶剂无水醇类优选为无水甲醇或无水乙醇。
(1)步中催化剂的用量优选为D-葡萄糖重量的10～15％。
(3)步中结晶纯化所用的无水醇类优选为无水甲醇或无水乙醇。本发明制备方法涉及的反应方程式如下：
本发明制备方法中所用的Ni-Co(镍-钴)催化剂，可直接从市场购买含钴的铝镍合金等，也可通过下述方法制备：
取100gRe-Ni，置于500ml水中悬浮，加入CoCl2(以钴计2％w/w，相当於CoCl2.6H2O 8.06g)，搅拌溶解15分钟，流加浓度为10％(w/w)的醋酸钠溶液，使PH升至约7.5，置于高压斧中，30～45℃，3.0～8.0MPa，氢化反应4～8小时，取出水洗至无氯离子，即可。用前用醇洗去水。
反应后的Ni-Co催化剂可采用下述方法回收，以重复使用：
取从反应液中滤出的Ni-Co催化剂20Kg加入到容积为200L的容器中，加入浓度为2mol/L的NaOH溶液120L，加热至约95℃，搅拌约3小时后，去除氢氧化钠液，将固体物用纯化水洗至PH＝7～8，即可。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法采用低价催化剂和无水溶剂，可简化工艺，缩短周期(反应时间仅需4～8小时)，使生产成本降低，且可使反应付产物降低，提高产物收率至≥92％，同时产物纯度≥98％，经适当处理，即可用于下一步米格列醇的合成。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例1
本实施例1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法为包括下述主要步骤：
(1)、投料：在2L高压反应斧中，加入无水葡萄糖350g(1.94mol)和乙醇胺118.8g(1.94mol)，再加入无水甲醇1.5L作为溶剂，及Ni-Co催化剂50g；
(2)、反应：密闭反应斧，用真空，N2置换三次，升温至60～70℃，通入H2，使压力升至4.0～5.0MPa，以500rpm的转速搅拌，反应4小时；
(3)纯化处理：反应结束，用N2置换三次后，取出反应液，滤除Ni-Co催化剂，将滤液在旋转浓缩器中浓缩至浆状，加入无水乙醇1500ml，25～40℃结晶，次日过滤，晶体烘干，得到产物1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇410g，HPLC法测纯度98.6％；收率为93.4％。
实施例2
本实施例1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法为包括下述主要步骤：
(1)、投料：在50L高压反应斧中，加入无水葡萄糖9Kg(50mol)和乙醇胺3.05Kg(50mol)，再加入无水乙醇45L作为溶剂，及Ni-Co催化剂1.0Kg；
(2)、反应：密闭反应斧，用真空，N2置换三次，升温至50～55℃，通入H2，使压力升至6.5～7.0MPa，以400rpm的转速搅拌，反应7小时；
(3)纯化处理：反应结束，用N2置换三次后，取出反应液，滤除Ni-Co催化剂，将滤液在浓缩器中浓缩至浆状，加无水乙醇适量，在25～40℃搅拌结晶，次日过滤，晶体烘干，得到产物1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇10.5Kg，HPLC法测纯度98.2％；收率为92.44％。
实施例3
本实施例1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法为包括下述主要步骤：
(1)、投料：在200L高压反应斧中，加入无水葡萄糖36Kg(200mol)和乙醇胺12.22Kg(200mol)，再加入无水甲醇160L作为溶剂，及Ni-Co催化剂4.0Kg；
(2)、反应：密闭反应斧，用N2置换后升温至55～60℃，通入H2，使压力升至6.0～6.5MPa，以300rpm的转速搅拌，反应8小时；
(3)纯化处理：反应结束，用N2置换，取出反应液，滤除Ni-Co催化剂后，将滤液在浓缩器中浓缩至浆状，加无水乙醇适量，在25～40℃搅拌结晶，次日过滤，晶体烘干，得到产物1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇41.9Kg，HPLC法测纯度98.3％，收率为92.3％。
Claims (4)
1.1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法，包括下述主要步骤：
(1)、投料：在高压反应斧中，按摩尔比为1∶1加入D-葡萄糖和乙醇胺，再加入重量为D-葡萄糖3.5～5倍的无水醇类作为溶剂，及重量为D-葡萄糖2～15％的Ni-Co催化剂；
(2)、反应：密闭反应斧，用氮气置换后升温至50～70℃，通入氢气，使压力升至4.0～7.0MPa，以300～500rpm的转速搅拌，反应4～8小时；
(3)纯化处理：反应结束，用氮气置换，取出反应液，滤除Ni-Co催化剂后，将滤液在浓缩器中浓缩至浆状，加入无水醇类适量，在25～40℃结晶，过滤，晶体烘干，即得产物1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇。
2.根据权利要求1所述的1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法，其特征在于：所述的(1)步中作为溶剂的无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。
3.根据权利要求1所述的1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法，其特征在于：所述的(1)步中催化剂的用量为D-葡萄糖重量的10～15％。
4.根据权利要求1所述的1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇的制备方法，其特征在于：所述的(3)步中结晶纯化所用的无水醇类为无水甲醇或无水乙醇。
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