CN101121670A - 一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101121670A CN101121670A CNA2007100457712A CN200710045771A CN101121670A CN 101121670 A CN101121670 A CN 101121670A CN A2007100457712 A CNA2007100457712 A CN A2007100457712A CN 200710045771 A CN200710045771 A CN 200710045771A CN 101121670 A CN101121670 A CN 101121670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction flask
- hours
- time
- minutes
- suction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及一种3，4－二甲氧基－N－[3－(4－甲氧基苯基)－1－甲基－正丙基]－β－苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，将二类溶剂甲苯替代一类溶剂苯，将硼氢化钾替代氢气，本发明的优点是有利于对环境的保护，有利于生产人员的身体健康，有利于增强生产安全性，有利于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法，可作为工业化生产盐酸多巴酚丁胺产品的原料，属于药品原料技术领域。
背景技术
目前，制备3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的方法，是将3，4-二甲氧基苯乙胺，对甲氧基苯丁酮与对甲苯磺酸在苯溶液条件下进行缩合反应，其缺点是苯是一类溶剂，对环境污染严重，对生产人员伤害极大，发达国家已经禁止使用一类溶剂；在还原反应步骤中，将缩合产物，在雷尼镍催化下，直接通入氢气，进行高压还原反应，其缺点是危险性极高，对设备技术要求和人员操作要求都极高，不利于大规模工业生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种降低对环境的污染和对生产人员伤害的3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法。
为实现以上目的，本发明的技术方案是提供一种3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，将二类溶剂甲苯替代一类溶剂苯，将硼氢化钾替代氢气，其方法为：
第一步.缩合反应：
将甲苯8-12份投入四口反应瓶中，搅拌下将3.4-二甲氧基苯乙胺1份、对甲氧基苯丁酮1.1-1.2份、对甲苯磺酸0.07-0.08份投入反应锅中，关闭投料口，开启蒸汽，升温加热到100℃，回流，每隔一至二小时将分层的甲苯放入反应瓶内，不断通过甲苯带水的方法，至反应结束，时间为20小时-30小时，将缩合液抽入反应瓶内，放入4-6份自来水洗涤，搅拌8分钟-12分钟，静止20分钟-40分钟，分层，用PH试纸测水层为PH8～9，在温度70℃下，保持真空度为10mmHg，减压回收甲苯，时间为10小时-14小时，搅拌冷却至28℃-32℃左右，加入甲醇4-6份，搅拌至均匀，得甲醇缩合液；
第二步.还原，成盐：
(1)将甲醇0.6-1份抽入反应瓶中，开启搅拌下投入步骤1制得的甲醇缩合液1份，蒸汽加热至50℃-70℃下缓缓加入硼氢化钾0.11-0.15份，封口，逐步加热升温80-90℃，回流，时间为22小时-26小时，回流结束后冷却28℃-32℃，控制温度60℃下继续缓缓加入硼氢化钾0.11-0.15份，封口，升温至70℃-90℃，回流，时间为为22小时-26小时，将还原液抽入四口反应瓶中，加热至70℃-90℃，保持真空度为10mmHg，减压蒸甲醇至不出，时间1-3小时，搅拌下将自来水10-12份放入回收反应瓶中洗涤，搅拌冷却至28℃-32℃，将无水乙醚0.4-0.8份投入瓶内搅拌萃取，静止约20分钟-40分钟，进行第一次分层；
(2)将第一次的乙醚层抽入反应瓶中后，再将分出的水层抽入反应瓶中，搅拌下投入0.1-0.3份无水乙醚搅拌萃取、静止，进行第二次分层，将第二次的乙醚层同样抽入反应瓶中，搅拌下投入无水硫酸钠0.04-0.06份脱水1-2小时，将氯化氢气体通入装有0.3-0.5份无水乙醚的计量瓶中，直至有大量的氯化氢气体从瓶口溢出，用PH试纸测液体为PH≤1结束封口，制成的饱和酸乙醚待用；
(3)过滤去除无水硫酸钠，将滤液抽入反应瓶中，搅拌下加入饱和酸乙醚0.3-0.5份中和至PH＝5，冷却至温度8℃-12℃，静止3-5小时，抽滤1-3小时，得3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐。
本发明将二类溶剂甲苯替代一类溶剂苯，从而降低对环境的污染，降低对生产人员的伤害，将硼氢化钾替代氢气，从而增加大规模生产的安全性。
本发明的优点是：
1.有利于对环境的保护；
2.有利于生产人员的身体健康；
3.有利于增强生产安全性；
4.有利于大规模工业生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例
一种3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法为：
第一步.缩合反应：
(1)反应式：
(2)将甲苯200g投入四口反应瓶中，搅拌下将3.4-二甲氧基苯乙胺20g、对甲氧基苯丁酮22.5g、对甲苯磺酸1.5g投入反应锅中，关闭投料口，开启蒸汽，升温加热到100℃，回流，每隔一至二小时将分层的甲苯放入反应瓶内，不断通过甲苯带水的方法，至反应结束，出水量为2ml，时间为一天，将缩合液抽入反应瓶内，自来水100kg放入洗涤，搅拌10分钟，静止30分钟，分层，用PH试纸测水层为PH8～9，在温度70℃下，保持真空度为10mmHg，减压回收甲苯，时间为半天，搅拌冷却至30℃左右，加入甲醇100g，搅拌至均匀，得甲醇缩合液100g；
第二步.还原，成盐：
(1)将甲醇80g抽入反应瓶中，开启搅拌下投入甲醇缩合液100g，蒸汽加热至60℃下缓缓加入硼氢化钾12.8g，封口，逐步加热升温80-90℃，回流，时间为一天，回流结束后冷却至30℃，控制温度60℃下继续缓缓加入硼氢化钾12.8g，封口，升温至80℃，回流温度，时间为一天，将还原液抽入四口反应瓶中，加热至80℃，保持真空度为10mmHg减压蒸甲醇至不出，时间为2小时，搅拌下将自来水100g放入回收反应瓶中洗涤，搅拌冷却至30℃，将无水乙醚50g投入瓶内搅拌萃取，静止约30分钟后，进行第一次分层。
(2)将第一次的乙醚层抽入反应瓶中后，再将分出的水层抽入反应瓶中，搅拌下投入20g无水乙醚搅拌萃取、静止，进行第二次分层，将第二次的乙醚层同样抽入反应瓶中，搅拌下投入无水硫酸钠5g脱水一小时，将氯化氢气体通入装有40g无水乙醚的计量瓶中，直至有大量的氯化氢气体从瓶口溢出，用PH试纸测液体为PH≤1结束封口，制成的饱和酸乙醚待用；
(3)过滤去除无水硫酸钠，将滤液抽入反应瓶中，搅拌下加入饱和酸乙醚40g中和至PH＝5，冷却至温度10℃，静止四小时，抽滤二小时，得3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐25g。
反应式为：
Claims (1)
1.一种3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，将二类溶剂甲苯替代一类溶剂苯，将硼氢化钾替代氢气，其方法为：
第一步.缩合反应：
将甲苯8-12份投入四口反应瓶中，搅拌下将3.4-二甲氧基苯乙胺1份、对甲氧基苯丁酮1.1-1.2份、对甲苯磺酸0.07-0.08份投入反应锅中，关闭投料口，开启蒸汽，升温加热到100℃，回流，每隔一至二小时将分层的甲苯放入反应瓶内，不断通过甲苯带水的方法，至反应结束，时间为20小时-30小时，将缩合液抽入反应瓶内，将放入自来水4-6份洗涤，搅拌8分钟-12分钟，静止20分钟-40分钟，分层，用PH试纸测水层为PH8～9，在温度70℃下，减压回收甲苯，保持真空度为10mmHg，时间为10小时-14小时，搅拌冷却至28℃-32℃左右，加入甲醇4-6份，搅拌至均匀，得甲醇缩合液；
第二步.还原，成盐：
(1)将甲醇0.6-1份抽入反应瓶中，开启搅拌下投入步骤1制得的甲醇缩合液1份，蒸汽加热至50℃-70℃下缓缓加入硼氢化钾0.11-0.15份，封口，逐步加热升温80-90℃，回流，时间为22小时-26小时，回流结束后冷却28℃-32℃，控制温度60℃下继续缓缓加入硼氢化钾0.11-0.15份，封口，升温至70℃-90℃，回流，时间为为22小时-26小时，将还原液抽入四口反应瓶中，加热至70℃-90℃，保持真空度为10mmHg，减压蒸甲醇至不出，时间1-3小时，搅拌下将自来水10-12份放入回收反应瓶中洗涤，搅拌冷却至28℃-32℃，将无水乙醚0.4-0.8份投入瓶内搅拌萃取，静止约20分钟-40分钟，进行第一次分层；
(2)将第一次的乙醚层抽入反应瓶中后，再将分出的水层抽入反应瓶中，搅拌下投入0.1-0.3份无水乙醚搅拌萃取、静止，进行第二次分层，将第二次的乙醚层同样抽入反应瓶中，搅拌下投入无水硫酸钠0.04-0.06份脱水1-2小时，将氯化氢气体通入装有0.3-0.5份无水乙醚的计量瓶中，直至有大量的氯化氢气体从瓶口溢出，用PH试纸测液体为PH≤1结束封口，制成的饱和酸乙醚待用；
(3)过滤去除无水硫酸钠，将滤液抽入反应瓶中，搅拌下加入饱和酸乙醚0.3-0.5份中和至PH＝5，冷却至温度8℃-12℃，静止3-5小时，抽滤1-3小时，得3，4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100457712A CN101121670A (zh) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100457712A CN101121670A (zh) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101121670A true CN101121670A (zh) | 2008-02-13 |
Family
ID=39084191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007100457712A Pending CN101121670A (zh) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | 一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101121670A (zh) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102786426A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-11-21 | 上海化工研究院 | 一种稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法 |
| JP2014524482A (ja) * | 2011-08-25 | 2014-09-22 | コグニション セラピューティクス，インコーポレイテッド | 神経変性疾患を処置する組成物及び方法 |
| CN104860833A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-08-26 | 上海紫源制药有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法 |
| US9796672B2 (en) | 2014-01-31 | 2017-10-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| US9815770B2 (en) | 2009-07-31 | 2017-11-14 | Cognition Therapeutics, Inc. | Inhibitors of cognitive decline |
| CN108707079A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-26 | 浙江瑞新药业股份有限公司 | 盐酸多巴酚丁胺的合成工艺 |
| CN109851511A (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-07 | 浙江普利药业有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 |
| CN111807975A (zh) * | 2020-08-23 | 2020-10-23 | 山东省千佛山医院 | 一种盐酸多巴酚丁胺中间体化合物的制备方法 |
| US11214540B2 (en) | 2017-05-15 | 2022-01-04 | Cognition Therapeutics, Inc. | Compositions for treating neurodegenerative diseases |
| US11981636B2 (en) | 2021-11-29 | 2024-05-14 | Cognition Therapeutics, Inc. | Compositions for treating neurodegenerative diseases |
-
2007
- 2007-09-11 CN CNA2007100457712A patent/CN101121670A/zh active Pending
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9815770B2 (en) | 2009-07-31 | 2017-11-14 | Cognition Therapeutics, Inc. | Inhibitors of cognitive decline |
| JP2014524482A (ja) * | 2011-08-25 | 2014-09-22 | コグニション セラピューティクス，インコーポレイテッド | 神経変性疾患を処置する組成物及び方法 |
| CN102786426A (zh) * | 2012-08-28 | 2012-11-21 | 上海化工研究院 | 一种稳定同位素标记莱克多巴胺的合成方法 |
| US10207991B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-02-19 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| US9796672B2 (en) | 2014-01-31 | 2017-10-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| US10611728B2 (en) | 2014-01-31 | 2020-04-07 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| US11691947B2 (en) | 2014-01-31 | 2023-07-04 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
| CN104860833A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-08-26 | 上海紫源制药有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺的纯化方法 |
| US11214540B2 (en) | 2017-05-15 | 2022-01-04 | Cognition Therapeutics, Inc. | Compositions for treating neurodegenerative diseases |
| CN109851511A (zh) * | 2017-11-30 | 2019-06-07 | 浙江普利药业有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 |
| CN109851511B (zh) * | 2017-11-30 | 2022-12-06 | 浙江普利药业有限公司 | 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 |
| CN108707079A (zh) * | 2018-06-19 | 2018-10-26 | 浙江瑞新药业股份有限公司 | 盐酸多巴酚丁胺的合成工艺 |
| CN111807975A (zh) * | 2020-08-23 | 2020-10-23 | 山东省千佛山医院 | 一种盐酸多巴酚丁胺中间体化合物的制备方法 |
| US11981636B2 (en) | 2021-11-29 | 2024-05-14 | Cognition Therapeutics, Inc. | Compositions for treating neurodegenerative diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101121670A (zh) | 一种3,4-二甲氧基-N-[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-正丙基]-β-苯乙胺盐酸盐的制备方法 | |
| NO159172B (no) | Nye n-alkyl-norskopiner. | |
| CN101225239B (zh) | 分散红60副产物的回收综合利用方法 | |
| CN102952039A (zh) | 一种4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法 | |
| CN105753731A (zh) | 一种3-氨基-4-甲氧基苯甲酰苯胺的制备方法 | |
| CN101823968B (zh) | 一种水合肼还原1,8-二硝基萘制备1,8-二氨基萘的方法 | |
| CN103333203A (zh) | Tpo-l光引发剂的制备方法 | |
| CN101977922B (zh) | 脱水糖醚的制备方法 | |
| CN103012074A (zh) | 制备芳香族甲醚化合物的方法 | |
| CN106946726A (zh) | 一种合成对氨基苯甲酰胺的方法 | |
| CN107098822A (zh) | 一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法 | |
| CN101607919A (zh) | 一种混合硝基氯苯在水溶剂中反应生产氨基苯甲醚的方法 | |
| CN113372227A (zh) | 一种高纯度苄索氯铵合成工艺 | |
| CN101935021B (zh) | 一种碘化氢的生产方法 | |
| CN111116386A (zh) | 一种羟乙基乙二胺的合成方法 | |
| CN101230072A (zh) | 一种三甲基碘硅烷的制备方法 | |
| CN110002970A (zh) | 檀香醚的生产方法及生产系统 | |
| CN108752217A (zh) | 一种度鲁特韦关键中间体2,4-二氟苄胺的合成新方法 | |
| CN105622350B (zh) | 一种白黎芦醇的合成方法 | |
| CN103539745A (zh) | 一种塞克硝唑的制备方法 | |
| CN106957235B (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| CN112250611A (zh) | 一种-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的合成方法 | |
| CN110156836A (zh) | 一种环丙基羰基亚甲基三苯基磷的制备方法 | |
| CN106008453B (zh) | 一种利用催化氢化反应制备卡格列净中间体的方法 | |
| CN107311847A (zh) | 5‑溴‑2‑氯‑4`‑乙氧基二苯甲烷的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080213 |