CN101456833B - 一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法，包括以下步骤：1)将截短侧耳素类化合物的盐酸盐投入容器，加水溶解，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值，萃取，弃去水相，得到有机相；2)步骤1)所得有机相用水洗涤，常压蒸馏、后减压蒸馏，得到残留物；3)将步骤2)所得残留物溶解于酮类溶剂，加入催化剂，混合搅拌，衍生化反应，滤除催化剂，得到的滤液经过蒸发浓缩，结晶，过滤、干燥，得截短侧耳素类化合物的衍生物；4)将衍生物与水或醇混合，加入氯化氢溶液水解反应，反应完毕将水解液冷冻干燥或喷雾干燥，得到截短侧耳素类化合物的盐酸盐。本发明在使用阮尼镍催化剂进行衍生化反应时，转化率高，且其纯度高，酮类溶剂可回收套用。
Description
技术领域
本发明涉及一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法，特别是应用于纯化沃尼妙林盐酸盐以获得较高的纯度(96％以上)。
背景技术
截短侧耳素类化合物(1)是很好的稳定的抗菌剂，式(1)是截短侧耳素类化合物的化学式
式中R3和R4是氢，烷基或者是烷基取代物，这类化合物在欧洲专利EP0153277被发现。但是无论如何这种化合物都不能以较高纯度的状态来获取，因此不能以晶体的形式来获得。欧洲专利EP0153277中提到它只能以色谱层析法的形式来纯化。
澳大利亚专利392272公开了一种方法是关于提取和精制化合物(3)即沃尼妙林盐酸盐的方法，沃尼妙林属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，可以抑制细菌的生长，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，应用于医药和动物饲料，其结构式如下：
上述专利使用特别的溶剂，但是相似的化合物由于有相似的分离系数，因此同样不能有效的分离，并且不能以较高纯度的形式获得。
因此就需要一种制备截短侧耳素类化合物的衍生物的合成路线，从而使化合物能以较高纯净状态来获取。
专利US5545654报导了制备截短侧耳素类化合物的衍生物和纯化截短侧耳素类化合物的方法，在其衍生化的合成过程中用到醇和酮的混合溶剂或0.3nm的分子筛，所获得的化合物收率不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法，其转化率高、原料易回收、收率高。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法，其特征在于包括有以下步骤：
1)将较低纯度的截短侧耳素类化合物的盐酸盐投入容器中，加水溶解，用1～10N的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至9～10，用叔丁基甲基醚萃取，弃去水相，得到有机相；所述的截短侧耳素类化合物的结构通式如下通式(1)
式中
R3是氢，烷基或者是烷基取代物；
R4是氢，烷基或者是烷基取代物；
2)将步骤1)所得有机相用水洗涤，然后先常压蒸馏、后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，得到残留物；
3)将步骤2)所得残留物溶解于酮类溶剂，加入催化剂，混合搅拌，在30～150℃、0～2.0MPa条件下进行衍生化，反应10～30小时，滤除催化剂，得到的滤液经过蒸发浓缩，结晶，过滤、干燥，得截短侧耳素类化合物的衍生物；
4)将截短侧耳素类化合物的衍生物与水或醇混合，加入氯化氢溶液水解，40～105℃下，反应0.5～8小时，反应完毕将水解液冷冻干燥或喷雾干燥，得到截短侧耳素类化合物的盐酸盐。
按上述方案，所述的酮类溶剂优选的为丙酮，丁酮或环戊酮。
按上述方案，所述的酮类溶剂最佳的为丙酮。
按上述方案，所述的通式(1)中R3和R4优选的是氢或C1-C6的烷基。
按上述方案，所述的通式(1)中R3最佳的是氢、R4最佳的是异丙基。
按上述方案，所述的通式(1)中R4最佳的是氢、R3最佳的是异丙基。
按上述方案，所述的催化剂为阮尼镍，催化剂的加入量占截短侧耳素类化合物的盐酸盐质量5％～30％。
本发明提供了一个用于生产下述通式(2)所述化合物的一个流程，即截短侧耳素类化合物的衍生物，包括上述定义的通式(1)所述化合物与羰基化合物(4)即酮类溶剂，在催化剂阮尼镍存在的情况下进行以下反应
式中R1和R2为烷基，它们连在同一个碳原子上，R1和R2更适合的是C1-C6的烷基或碳原子数小于6的环烷基，R1和R2最适合的是甲基。R3、R4是上述定义的，通式(2)所述的化合物可以以游离或酸盐形式分离出来并可以以晶体的形式获取。此化学反应可以在催化剂阮尼镍存在的情况下，以羰基化合物(4)为溶剂来实现，羰基化合物(4)是合适的丙酮，丁酮或环戊酮。
通式(2)所述的化合物很容易以纯净的形式分离出来，因此很容易被纯化，所以其是作为纯化通式(1)所述化合物的一种有用的中间体，其可以使高纯度的通式(1)所述的化合物得以生产和分离。
本发明提供了一种生产高纯度的通式(1)所述化合物(通常在96％以上)的方法，它包括加热溶剂存在下的通式(2)所述的化合物，生产较纯的通式(1)所述的化合物，溶剂是一种盐酸的稀溶液或者是稀盐酸与醇的混合液。
本发明以不纯的截短侧耳素类化合物的盐酸盐为起始原料，氢氧化钠作为释放截短侧耳素类化合物的碱，叔丁基甲基醚作为萃取溶剂，丙酮、丁酮或者环戊酮作为衍生化试剂和反应溶剂，阮尼镍作为反应的催化剂，酸性水解溶剂是一种盐酸的稀溶液或者是醇和稀盐酸的混合液。
本发明的有益效果在于：本发明在使用阮尼镍催化剂进行衍生化反应时，转化率高，生成的通式(2)所述的化合物很容易以纯净的形式分离出来，因此很容易被纯化，其可以使高纯度的通式(1)所述的化合物得以生产和分离，且其纯度高(一般大于96％)，酮类溶剂经除水蒸馏后含量达到99％以上，水份小于0.1％，可回收套用。
具体实施方案
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但是此说明不能构成对本发明的限制。
实施例1
1)14-O-{[1-(2，2-二甲基-5(R)-异丙基-咪唑烷-4-酮-3-基)-2-甲基异丙基]硫乙酰基}妙林
取100g 14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐(含量84.7％，质量百分比)，用1000ml水溶解，然后加入1000ml叔丁基甲基醚，用5N的氢氧化钠溶液调节PH值至9～10，分离有机相，用水洗涤两次，每次用水100ml。随后先常压蒸馏，后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，将蒸馏后得到的残余物溶于1000ml丙酮，加入20g阮尼镍，混合搅拌，60℃回流反应30小时，然后减压抽滤，滤液蒸发浓缩得到约200ml清澈的浓缩液，将晶种加到浓缩液中，室温下放置1个小时，再0-5℃放置2个小时，然后过滤、干燥，由此获得的上述标题化合物76.1g，收率90％，熔点：174-177℃。
2)14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐
取步骤1)所得化合物50g，加250ml水混合，加入7.25ml 37％的氯化氢溶液，混合物在90℃下加热1个小时，将得到的清澈的水解液冷冻干燥得到纯净状态的上述标题化合物48.7g(收率为98％，含量97％)。
实施例2
1)14-O-{[1-(2，2-二甲基-5(S)-异丙基-咪唑烷-4-酮-3-基)-2-甲基异丙基]硫乙酰基}妙林
取10g 14-O-{1-[(L)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐(含量83.5％，质量百分比)，用100ml水溶解，然后加入100ml叔丁基甲基醚，用8N的氢氧化钠调节PH值至9～10，分离有机相，用水洗涤两次。随后先常压蒸馏，后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，将蒸馏后的残余物溶于200ml丙酮，加入3g阮尼镍，混合搅拌，60℃回流反应30小时，然后减压抽滤，滤液蒸发浓缩得到约20ml清澈的浓缩液，将晶种加到浓缩液中，室温下放置1个小时，再0-5℃放置2个小时，然后过滤、干燥，由此获得的上述标题化合物7.3g，收率87％，熔点：171-173℃。
2)14-O-{1-[(L)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐
取步骤1)所得化合物7.0g，用70ml水溶解，加入1.02ml 37％的氯化氢溶液，混合物在80℃下加热2个小时。然后使用清澈的水解液冷冻干燥得到纯净状态的上述标题化合物6.65g(收率为97％，含量96％)。
实施例3
1)l4-O-{[1-(2-甲基-2-乙基-5(R)-异丙基-咪唑烷-4-酮-3-基)-2-甲基异丙基]硫乙酰基}妙林
取100g 14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐(含量84.7％，质量百分比)，用1000ml水溶解，然后加入1000ml叔丁基甲基醚，用2N的氢氧化钠溶液调节PH值至9～10，分离有机相，用水洗涤两次，每次用水100ml。随后先常压蒸馏，后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，将蒸馏后的残余物溶于1000ml 2-丁酮，加入6g阮尼镍，混合搅拌，80℃回流反应30小时，然后减压抽滤，滤液蒸发浓缩得到约200ml清澈的浓缩液，将晶种加到浓缩液中，室温下放置1个小时，再0-5℃放置2个小时，然后过滤、干燥，由此获得的上述标题化合物69.4g，收率80.7％，熔点：156-158℃。
2)14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐
取步骤1)所得化合物50g，加250ml水混合，加入7.17ml 37％的氯化氢溶液，混合物在90℃下加热1个小时。将得到的清澈的水解液冷冻干燥得到纯净状态的上述标题化合物47.2g(收率为97％，含量97％)。
实施例4
1)14-O-{[1-(2，2-四亚甲基-5(R)-异丙基-咪唑烷-4-酮-3-基)-2-甲基异丙基]硫乙酰基}妙林
取100g 14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐(含量84.7％，质量百分比)，用1000ml水溶解，然后加入1000ml叔丁基甲基醚，用5N的氢氧化钠溶液调节PH值至9～10，分离有机相，用水洗涤两次，每次用水100ml。随后先常压蒸馏，后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，将蒸馏后的残余物溶于1000ml环戊酮，加入20g阮尼镍，混合搅拌，130℃回流反应20小时，然后减压抽滤，滤液蒸发浓缩得到约200ml清澈的浓缩液，将晶种加到浓缩液中，室温下放置1个小时，再0-5℃放置2个小时，然后过滤、干燥，由此获得的上述标题化合物71g，收率81％，熔点：130-132℃。
2)14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐
取步骤1)所得化合物50g，加250ml水混合，加入7.04ml 37％的氯化氢溶液，混合物在90℃下加热1个小时。将得到的清澈的水解液冷冻干燥得到纯净状态的上述标题化合物46.3g(收率为95％，含量96％)。
实施例5
l4-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐
取实施例1中步骤1)所得化合物50g，加500ml甲醇混合，加入46.5ml 2N的氯化氢溶液，混合物回流反应2小时，然后减压蒸除甲醇，残余物加水250ml溶解，将得到的清澈的水解液冷冻干燥得到纯净状态的标题化合物48.2g(收率为97％，含量97％)。
实施例6
1)14-O-{[1-(2，2-二甲基-5(R)-异丙基-咪唑烷-4-酮-3-基)-2-甲基异丙基]硫乙酰基}妙林
取100g 14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐(含量84.7％，质量百分比)，用1000ml水溶解，然后加入1000ml叔丁基甲基醚，用5N的氢氧化钠溶液调节PH值至9～10，分离有机相，用水洗涤两次，每次用水100ml。随后先常压蒸馏，后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，将蒸馏后的残余物溶于1000ml丙酮，加入20g阮尼镍，混合液投入压力釜中，150℃、2.0MPa搅拌反应10小时，然后减压抽滤，滤液蒸发浓缩得到约200ml清澈的浓缩液，将晶种加到清澈的浓缩液中，室温下放置1个小时，再0-5℃放置2个小时，然后过滤、干燥，由此获得的上述标题化合物77.8g，收率92％，熔点：174-177℃。
2)14-O-{1-[(D)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基]-2-甲基异丙基-硫乙酰基}妙林盐酸盐
取步骤1)所得化合物50g，加250ml水混合，加入7.25ml 37％的氯化氢溶液，混合物在42℃下加热8个小时。将得到的清澈的水解液冷冻干燥得到纯净状态的上述标题化合物48.7g(收率为98％，含量97％)。
Claims (2)
1.一种纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法，其特征在于包括有以下步骤：
1)将较低纯度的截短侧耳素类化合物的盐酸盐投入容器中，加水溶解，用1～10N的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至9～10，用叔丁基甲基醚萃取，弃去水相，得到有机相；所述的截短侧耳素类化合物的结构通式如下通式(1)
式中
R4是氢、R3是异丙基；
2)将步骤1)所得有机相用水洗涤，然后先常压蒸馏、后减压蒸馏除去叔丁基甲基醚，得到残留物；
3)将步骤2)所得残留物溶解于酮类溶剂，所述的酮类溶剂为丙酮，丁酮或环戊酮，加入催化剂，混合搅拌，在30～150℃、0～2.0MPa条件下进行衍生化，反应10～30小时，滤除催化剂，得到的滤液经过蒸发浓缩，结晶，过滤、干燥，得截短侧耳素类化合物的衍生物，所述的催化剂为阮尼镍，催化剂的加入量占截短侧耳素类化合物的盐酸盐质量5％～30％；
4)将截短侧耳素类化合物的衍生物与水或醇混合，加入氯化氢溶液水解，40～105℃下，反应0.5～8小时，反应完毕将水解液冷冻干燥或喷雾干燥，得到截短侧耳素类化合物的盐酸盐。
2.按权利要求1所述的纯化截短侧耳素类化合物盐酸盐的方法，其特征在于所述的酮类溶剂为丙酮。
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