CN101735201B - 一种吡贝地尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡贝地尔(piribedil)的制备方法，其特征在于：以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制得胡椒基氯；另以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪；将上述所制得的胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应，得到吡贝地尔。本发明具有原料胡椒环，廉价易得；反应条件温和，每步反应均可在较低温度下快速进行，无需高温、高压或者特殊催化剂；产品收率较高，纯化方法简单，纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8％)等优点，是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，特别是涉及一种吡贝地尔的制备方法。
背景技术
吡贝地尔适用于帕金森病人，是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。其结构如下：
目前，文献报告的关于吡贝地尔的制备，主要有以下几种方法：
路线1
路线2
路线3
路线4
路线5
参考文献：路线1：CN1884280(2006)；路线2：1)J.Am.Chem.Soc.131(5)，1766-1774，2009；2)Tetrahetron letts.48(47)，8263-8265，2007；路线3：Tetrahedron Letts.47(15)，2549-2552，2006；路线4：1)PL167397(1995)；2)Arch.Pharm.(weinheim)326(4)，241-242，1993；路线5：US3299067(1967).
上述五种吡贝地尔的制备方法均存在不同缺陷，具体为：
路线1，以胡椒醛为起始原料，与无水哌嗪进行还原胺化，得到胡椒基哌嗪，再用2-氯嘧啶对其进行N-烃化，得到吡贝地尔。其中，还原胺化需要在2～60bar的氢气压下进行，对反应条件要求较高；N-烃化的反应条件为，无水碳酸钾催化下，在DMF或四氢呋喃中回流2h，两种溶剂中的反应收率分别40％和44％。
2-氯嘧啶与胡椒基哌嗪的N-烃化反应，另有文献报道：1)以二甲苯为溶剂，无水碳酸钾催化下，130℃反应8～9h。(US3299067(1967)；GB1101425(1968))。2)以DMF为溶剂，方法同1)(J.Med.Chem.11，1151-1155，1968；Acta.Polon.Pharm.，41(5)，525-528，1984)，这两种方法需要使用毒性较大或沸点较高的溶剂，给工业化生产带来不便。
路线2，以1-(2-嘧啶基)哌嗪为起始原料，在[Ru(p-cymene)Cl2]2的催化下，用胡椒醇对其进行N-烃化反应，制得吡贝地尔。该法收率较高(87％)，不足之处在于：钌试剂和胡椒醇价格较高，且钌试剂用量较大。
路线3，以2-氯嘧啶为起始原料，对1-叔丁氧羰基哌嗪进行N-烃化，用离子交换树脂以“吸附-解离”的方式脱保护后，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪；再以氰基硼氢化物为还原剂，与胡椒醛进行还原胺化反应，得到吡贝地尔。该法操作烦琐，中间体和终产品均使用离子交换色谱法纯化，不适合工业化生产。
路线4和路线5，均以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化反应，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪，再分别用胡椒醛和胡椒基氯对其分别进行Leuckart-Wallach反应和N-烃化反应，制得吡贝地尔。其中1-(2-嘧啶基)哌嗪的合成均采用文献：J.Org.Chem.18，1484-1488，1953.报道的方法，即将2-氯嘧啶(1倍量)与无水哌嗪(2.66倍量)在95％的乙醇中回流1.5h而得，收率较低(60％)。
尤其是路线5的合成方案，在实际生产中存在如下技术问题：1)1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备，副产物较多，收率较低，而且在生产过程中，有大量的双烃化产物生成；2)没有提供一种有效的胡椒基氯的合成方案；3)反应溶剂二甲苯毒性较大，沸点较高，给工业生产带来不便；4)收率较低，总收率仅为32.4％(以2-氯嘧啶计)。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种原料易得，成本低廉，反应条件温和，收率较高的吡贝地尔的制备方法。
本发明采用如下技术方案制备吡贝地尔：
该技术方案包括如下步骤：
一、以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制备式I所示的胡椒基氯：
将胡椒环和多聚甲醛混合，在搅拌状态下滴加浓盐酸，分出有机层，收集灰色略混浊的油状物即可，所述胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸的摩尔比为1∶1.4～1.8∶2.5～5，反应温度为15～30℃，反应时间为4～8小时。
二、以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化，制备式II所示的1-(2-嘧啶基)哌嗪：
将哌嗪及2-氯嘧啶分别加溶剂溶解，然后在0～100℃，优选为40～60℃，搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中，反应时间2～5小时，减压浓缩至干，加水，抽滤，滤液用氯仿萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物即可，上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶2.7～7，优选1∶5；所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪，所述溶剂为水、丙酮、氯仿、二氯甲烷、40％～100％的甲醇、40％～100％的乙醇、40％～100％的异丙醇或无水乙醇。
三、将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应，制备式III所示的吡贝地尔：
所述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解，加入催化剂后，在20～150℃，搅拌状态下反应2～4小时，减压浓缩抽干，加水，抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即可；
或者所述N-烃化反应是指将反应制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合，搅拌，然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯，在20～150℃，搅拌状态下反应6～8小时，分出有机层，减压浓缩至干，加水，抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即可；纯化是指用25％～100％的乙醇或异丙醇浆洗1～2小时，抽滤，滤饼用50％～100％的乙醇或异丙醇重结晶的过程；其溶剂可以采用丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、水或C1～C10的低级醇类，如甲醇，乙醇，异丙醇等，优选乙醇和异丙醇；催化剂可用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶等有机碱催化，优选三乙胺催化。
本发明是对上述路线5的基础上进行的改进，采用1)在1-(2-嘧啶基)哌嗪的合成中，通过降低反应温度，提高哌嗪与2-氯嘧啶的投料比，将2-氯嘧啶的投料方式由一次性投料改为缓慢滴加，使双烃化控制在较少水平，反应收率提高到90％以上；2)以胡椒环为起始原料，室温下经Blanc反应合成胡椒基氯，反应条件简单，收率较高，达到85％以上；3)胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪的N-烃化反应，改用乙醇、异丙醇等毒性较小、沸点较低的溶剂，便于回收，循环利用；4)收率较大提高，总收率为45％～75％(以2-氯嘧啶计)，最优条件下不低于60％。
综上所述，本发明具有原料胡椒环，廉价易得；反应条件温和，每步反应均可在较低温度下快速进行，无需高温、高压或者特殊催化剂；产品收率较高，纯化方法简单，纯度较好(HPLC纯度含量≥99.8％)等优点，是一条操作简单、收率较高、成本较低、质量稳定、适合工业化生产的路线。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但不局限本发明的内容。
实施例1
1.胡椒基氯的制备
于1L的三颈瓶内，加入胡椒环(200g，1.64mol)和多聚甲醛(78.5g，2.61mol)，25℃下剧烈搅拌，滴加浓盐酸(532ml)，约1h加毕，继续搅拌4h，分出有机层，得灰色略混浊的油状物246g，收率：88.0％。
2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备
于2L的三颈瓶内，加入无水哌嗪(375.5g，4.37mol)和无水乙醇(400ml)，50℃下剧烈搅拌；另用无水乙醇(500ml)溶解2-氯嘧啶(100g，0.87mol)，缓慢滴加到上述反应瓶中，约2.5h加毕，继续搅拌1h，减压浓缩至干，加水(300ml)，抽滤，滤液用氯仿(300ml×3)萃取。水层静置，析出结晶，抽滤，回收六水哌嗪260.0g(湿重)，可按70％的含量套用于下次反应；有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物133.2g，收率：93.0％。
3.吡贝地尔的制备
于1L的三颈瓶内，加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪，以及胡椒基氯(145.3g，0.85mol)、三乙胺(172.3g，1.71mol)和异丙醇(500ml)，50℃搅拌2h，减压浓缩至干，加水(300ml)，抽滤，滤饼用少量水洗涤，75％的乙醇(380ml)浆洗1.5h，抽滤，滤饼用无水乙醇(450ml)重结晶，得白色结晶状粉末166.3g.HPLC检测纯度为99.98％，收率：63.9％(以2-氯嘧啶计)。mp：96.8-98.0℃。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.29(d，2H，J＝4.7Hz)，6.89(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.2Hz)，6.75(d，1H，J＝7.9Hz)，6.46(t，1H，J＝4.7Hz)，5.95(s，2H)，3.82(t，4H，J＝4.9Hz)，3.46(s，2H)，2.48(t，4H，J＝4.9Hz).13C NMR(600MHz，CDCl3)：δ161.7，157.7，147.7，146.7，131.9，122.2，109.7，109.5，107.9，100.9，62.9，52.8，43.7。
实施例2
1.胡椒基氯的制备
同实施例1。
2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备
于250ml的三颈瓶内，加入无水哌嗪(75.1g，0.87mol)和水(80ml)，50℃下剧烈搅拌；另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g，0.17mol)，缓慢滴加到上述反应瓶中，加毕，继续搅拌1h，减压浓缩，抽滤，滤液用氯仿(60ml×3)萃取。水层静置，析出结晶，抽滤，回收六水哌嗪49g(湿重)；有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物30.9g，收率：107.9％(可能含有部分水)。
3.吡贝地尔的制备
于500ml的三颈瓶内，加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪，以及氢氧化钠(18.5g，0.46mol)、四丁基溴化铵(1.5g)、二氯甲烷(60ml)和水(80ml)，室温下剧烈搅拌；另用二氯甲烷(80ml)稀释胡椒基氯(29.8g，0.17mol)，滴加至上述反应器中，加毕，继续搅拌7h，分出有机层，减压浓缩至干，加水(80ml)，抽滤，滤饼用少量水洗涤，75％的乙醇浆洗1.5h，抽滤，无水乙醇重结晶，得白色结晶状粉末25.6g，收率49.2％(以2-氯嘧啶计)，mp：96.8-98.0℃。
实施例3
1.胡椒基氯的制备
同实施例1。
2.1-(2-嘧啶基)哌嗪的制备
于250ml的三颈瓶内，加入六水哌嗪(169.4g，0.87mol)和无水乙醇(80ml)，50℃下剧烈搅拌；另用无水乙醇(100ml)溶解2-氯嘧啶(20g，0.17mol)，缓慢滴加到上述反应瓶中，加毕，继续搅拌1h，减压浓缩至干，加水(60ml)，抽滤，滤液用氯仿(60ml×3)萃取。水层静置，析出结晶，抽滤，回收六水哌嗪60.1g(湿重)；有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物31.7g，收率：110.7％(可能含有部分水)。
3.吡贝地尔的制备
于250ml的圆底烧瓶内，加入上述制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪，以及胡椒基氯(29.8g，0.17mol)，三乙胺(37.0g，0.37mol)和乙醇(100ml)，50℃搅拌2h，减压浓缩至干，加水(60ml)，抽滤，滤饼用少量水洗涤，75％的乙醇浆洗1.5h，抽滤，无水乙醇重结晶，得白色结晶状粉末33.7g，收率64.7％(以2-氯嘧啶计)，mp：96.8-98.0℃。
Claims (7)
1. 一种吡贝地尔的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
1)以胡椒环为起始原料，经Blanc反应制得胡椒基氯：
将胡椒环和多聚甲醛混合，在搅拌状态下滴加浓盐酸，分出有机层，收集灰色略混浊的油状物即可，所述胡椒环∶多聚甲醛∶浓盐酸的摩尔比为1∶1.4～1.8∶2.5～5，反应温度为15～30℃，反应时间为4～8小时；
2)以2-氯嘧啶为起始原料，对哌嗪进行单烃化，得到1-(2-嘧啶基)哌嗪：
将哌嗪及2-氯嘧啶分别加无水乙醇溶解，然后在0～100℃，搅拌状态下将2-氯嘧啶溶液缓慢加入到哌嗪溶液中，反应时间2～5小时，减压浓缩至干，加水，抽滤，滤液用氯仿萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物即可，上述2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶2.7～7；
3)将上述所得胡椒基氯与1-(2-嘧啶基)哌嗪进行N-烃化反应，得到吡贝地尔：
所述N-烃化反应是指将反应制得的胡椒基氯和1-(2-嘧啶基)哌嗪用溶剂溶解，加入催化剂后，在20～150℃，搅拌状态下反应2～4小时，减压浓缩抽干，加水，抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即可；
或者所述N-烃化反应是指将反应制得的1-(2-嘧啶基)哌嗪与溶剂、催化剂在室温下混合，搅拌，然后滴加用溶剂稀释后的胡椒基氯，在20～150℃，搅拌状态下反应6～8小时，分出有机层，减压浓缩至干，加水，抽滤，滤饼用少量水洗涤，纯化后收集白色粉末即可；
其溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇；催化剂为三乙胺或吡啶。
2.按照权利要求1所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤2）中反应温度为40～60℃，2-氯嘧啶与哌嗪的摩尔比为1∶5，所述哌嗪为无水哌嗪或者六水哌嗪。
3.按照权利要求2所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：所述纯化是指用25％～100％的乙醇或异丙醇浆洗1～2小时，抽滤，滤饼用50％～100％的乙醇或异丙醇重结晶，收集白色粉末即可。
4.按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤3）中所述溶剂的加入量以2-氯嘧啶计，为4.5～6ml/g。
5. 按照权利要求3所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：步骤3）中所述溶剂为异丙醇。
6.按照权利要求5所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：所述的催化剂的加入量以2-氯嘧啶摩尔数的1.5～3.0倍量计。
7. 按照权利要求6所述的吡贝地尔的制备方法，其特征是：所述的催化剂为三乙胺。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 750002 the Ningxia Hui Autonomous Region street, Jinfeng District, Yinchuan City Fu Ning Lane No. 57 Patentee after: Ningxia Kang Ya pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 750002 No. 6 road, hi tech Development Zone, the Ningxia Hui Autonomous Region, Yinchuan Patentee before: Kangya Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Ningxia |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120530 Termination date: 20191217 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |