CN102001980B - 一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，用粗的沃尼妙林盐酸盐或沃尼妙林其他形式的盐的水溶液，与碱反应形成游离的沃尼妙林碱，进行有机溶剂的萃取并进行常规分离，然后在分离出的有机层中加入盐酸反应成盐。本发明的特点是使含沃尼妙林盐酸盐的溶液在另一种有机溶剂中结晶获得结晶产品，在出料的同时使产品纯化。本发明的出料方法对产品有显著的纯化作用，大大降低了对设备的要求、方便操作及工业生产，所得产品稳定性好。

Description

一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法

技术领域

本发明涉及沃尼妙林盐酸盐固体的制备方法，特别涉及从沃尼妙林盐酸盐的水溶液中制取固体沃尼妙林盐酸盐的方法。

背景技术

沃尼妙林(Valnemulin)是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。沃尼妙林是目前最优秀的截短侧耳素类抗生素，作用机制是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时也抑制RNA的合成。已知的是，该化合物在例如口服或胃肠外给药时具有抗菌性质，从而在动物健康领域用于预防或治疗一系列细菌感染。其活性广谱包括例如：金黄色葡萄球菌、关节炎支原体、牛生殖道支原体、牛乳腺炎支原体、牛鼻支原体、犬支原体、猫支原体、发酵支原体、鸡支原体、鸡败血支原体、人型支原体、猪鼻支原体、火鸡支原体、猪肺炎支原体等。专利WO9801127还描述了该化合物在对抗疾病复杂情况下的显著活性。沃尼妙林作为游离碱在储存过程中相对不稳定，因此以环糊精的复合物形式，见专利EP052463；或者微球形式，见专利WO0345354来增加其稳定性。现主要是以无定形盐酸盐的形式使用，见专利EP0153277、WO9801127、WO0137828等。沃尼妙林，从EP0153277中是已知的，它作为制剂产品以商品名Econor推向市场，在兽医临床上具有广阔的应用前景。沃尼妙林结构式如下：

沃尼妙林是一种公认的治疗动物支原体病的首选药物。目前我国有超过74-83％的猪感染肺炎支原体，常规按100ppm沃尼妙林混饲，连续饲喂14天。在喘气病多发期，按100ppm混饲沃尼妙林3周，可起到很好的预防效果。在中国，由鸡的支原体引起的慢性呼吸道病分布很广，常规的治疗方法是按500～1000ppm饲喂，连用5～7天。

目前，沃尼妙林在国内外市场上主要是以无定形的盐酸盐形式存在。沃尼妙林盐酸盐的制备方法在EP153277、AT392272、WO9322288中都有报道。然而，目前的所有专利报道中，沃尼妙林盐酸盐的出料方式都是采用了喷雾干燥法或冻干法。例如专利US5545654A/WO9322288、WO 2001041758、CN 101456833等。即从沃尼妙林盐酸盐的水溶液中取得其固体产品，主要手段是将沃尼妙林盐酸盐的水溶液进行冻干或喷雾处理。但是冻干方法和喷雾干燥方法存在以下缺点：①成本高、操作麻烦、对产品的预处理要求很高，设备价格昂贵。②对产品起不到纯化作用。

发明内容

为了克服现有技术冻干法和喷雾干燥法出料方式的不足，本发明提供一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，可以批量并且稳定地从沃尼妙林盐酸盐的水溶液中制取其固体产品。

本发明用粗的沃尼妙林盐酸盐或沃尼妙林其他形式的盐的水溶液，与碱反应形成游离的沃尼妙林碱，进行有机溶剂的萃取并进行常规分离，然后在分离出的有机层中加入盐酸反应成盐，本发明的特点是使含沃尼妙林盐酸盐的溶液在另一种有机溶剂中结晶获得结晶产品，在出料的同时使产品纯化。

本文所用的术语“结晶”以其最宽的定义使用，可代表一种出料方式，而不是仅仅限于结晶体形式、晶系等。

本发明的技术方案如下：

一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，步骤如下：

1、取浓度为1-15wt％的沃尼妙林盐的水溶液，加入有机溶剂I，加入体积量是沃尼妙林盐的水溶液中所含沃尼妙林质量的2-30倍，单位是毫升比克，加入碱调pH为7-14，分层，取有机层，弃水层。

所述有机溶剂I是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯之一或组合。

所述的沃尼妙林盐可以是无机酸盐，例如盐酸盐、磷酸盐或硫酸盐；也可以是沃尼妙林的有机酸盐，例如，一元酸盐：甲酸盐或乙酸盐等；二元酸盐：草酸盐、丙二酸盐或酒石酸盐；三元酸盐：柠檬酸盐等。

所述的调pH用碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物、氨基化物、烷醇盐、醋酸盐或碳酸盐，也可以是烷基胺、氢氧化铵或碳环胺。

2、向步骤1得到的有机层中加入有机层0.01-10倍体积的无机酸盐或有机酸盐的水溶液，用盐酸调pH＝0.5-7。分层，取有机层，弃水层。

所述的无机酸盐选自氯化钠、氯化钾或硝酸钾，所述的有机酸盐选自柠檬酸钠或醋酸钠；所述的无机酸盐或有机酸盐的水溶液的浓度优选它们的饱和浓度。

3、将步骤2得到的有机层减压浓缩，得含有沃尼妙林盐酸盐的溶液I。

4、将步骤3得到的含有沃尼妙林盐酸盐的溶液I滴加到有机溶剂II中，滴加过程中，开启搅拌，使析出的产品均匀分散。然后再把析出的产品进行过滤处理，得纯的沃尼妙林盐酸盐固体产品。

所述有机溶剂II是甲基叔丁基醚、石油醚或乙醚，或其他芳香烃类溶剂、脂环烃类溶剂。所述有机溶剂II的体积为步骤3中溶液I的1-20倍，优选3-5倍体积。

特别优选的，有机溶剂I是二氯甲烷，有机溶剂II是甲基叔丁基醚。

优选的，步骤1中沃尼妙林盐的水溶液浓度为8-12wt％。

优选的，步骤1中加入有机溶剂I的体积是沃尼妙林盐水溶液中所含沃尼妙林质量8-12倍，单位毫升比克。

优选的，所述沃尼妙林盐是沃尼妙林盐酸盐。

优选的，步骤1中调pH用碱是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

优选的，步骤1中加入碱调pH为8-10。

优选的，步骤2中盐酸调pH＝2-5。

优选的，步骤2中加入无机酸盐水溶液或有机酸盐水溶液是有机层体积的0.1-1倍。

本发明的目标产物的结晶并不受任何物理特性的限制，但特别优选地具有以下特性：

(1)表观：目测或荧光显微镜检测为白色或类白色粉末。

(2)pH值：10％的水溶液的pH为3.0-6.0。

(3)HPLC纯度：在96.0％-102.0％之间。

本发明的技术特点：

本发明的方法中有机溶剂I选择二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等与水互溶度较小的溶剂。其特点是不仅该溶剂可以溶解沃尼妙林碱，为提取纯化提供载体，而且该溶剂可以在一定的温度条件下溶解沃尼妙林盐酸盐，为沃尼妙林碱提供成盐载体。有机溶剂II的选择主要优选醚类，其特点是针对沃尼妙林盐酸盐为无定形物，其析晶出料比较困难，有机溶剂II可以与有机溶剂I形成很好的配伍，解决上述难题。步骤2中向步骤1得到的有机层中加入盐的溶液来促进沃尼妙林盐酸盐向有机层中转移。

本发明的优良效果如下：

1、本发明的沃尼妙林盐酸盐的出料方法，对产品有很显著的纯化作用。按照EP6.0标准的方法检测，有关物质项下的杂质B和杂质C都有所减少，尤其对杂质B的消除，有更加理想的效果。参见具体实施方式后面的表1。

2、本发明的沃尼妙林盐酸盐的出料方法比现有技术所得产品稳定性好。参见具体实施方式后面的表2。

3、本发明的沃尼妙林盐酸盐的出料方法，大大降低了对设备的要求，方便实验操作以及工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例中的纯度及水分均为质量百分比含量。纯度百分比均为HPLC测得数据。

实施例1：将沃尼妙林盐酸盐的水溶液500毫升(含沃尼妙林盐酸盐50克)，加入二氯甲烷500毫升，加入150克氯化钠，快速搅拌1小时。静置，分层，弃水层。将有机层减压浓缩到200毫升。将减压浓缩后的二氯甲烷溶液滴加到900毫升甲基叔丁基醚中，并不停的搅拌。滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，用甲基叔丁基醚300毫升洗涤。60℃条件下减压干燥。得到产品：48.2克。纯度99.3％。水分：1.0％。

实施例2：将沃尼妙林盐酸盐的水溶液200毫升(含沃尼妙林盐酸盐22克)，加入二氯甲烷150毫升，用10N的氢氧化钠溶液调pH＝9.3。分层，弃水层。将二氯甲烷层加入50毫升饱和的氯化钠的水溶液，用6N的盐酸调pH＝2.8。分层，弃水层。将有机层减压浓缩至约50毫升。将减压浓缩后的二氯甲烷溶液滴加到320毫升甲基叔丁基醚中，并不停的搅拌。滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，用甲基叔丁基醚100毫升洗涤。60℃条件下减压干燥。得到产品：19.4克。纯度98.9％。水分：1.0％。

实施例3：将沃尼妙林酒石酸盐的水溶液1000毫升(含沃尼妙林酒石酸盐109.5克)，加入二氯甲烷750毫升，用10％的氢氧化钾溶液调pH＝9.6。分层，弃水层。将二氯甲烷层加入250毫升饱和的氯化钾的水溶液，用6N的盐酸调pH＝3.6。分层，弃水层。将有机层减压蒸馏至约250毫升。将减蒸后的二氯甲烷溶液滴加到1600毫升甲基叔丁基醚中，并不停搅拌。滴加完毕后，继续搅拌30分钟，过滤，用甲基叔丁基醚500毫升洗涤。60℃条件下减压干燥。得到产品：90克，纯度99.3％。水分：1.2％。

实施例4：将沃尼妙林磷酸盐的水溶液2000毫升(含沃尼妙林磷酸盐234克)，加入二氯甲烷1500毫升，用10N的氢氧化钠溶液调pH＝9.8。分层，弃水层。将二氯甲烷层加入500毫升饱和的氯化钠的水溶液，用6N的盐酸调pH＝4.5。分层，弃水层。将有机层减蒸至约500毫升。开启搅拌，将减蒸后的二氯甲烷溶液缓慢滴加到3500毫升甲基叔丁基醚中。滴加完毕后，搅拌60分钟，过滤，用甲基叔丁基醚1000毫升洗涤。60℃条件下减压干燥。得到产品：208克，纯度99.4％。水分：1.8％。

实施例5：将沃尼妙林盐酸盐的水溶液1000毫升(含沃尼妙林盐酸盐109.5克)，加入三氯甲烷750毫升，用10N的氢氧化钠溶液调pH＝10.0。分层，弃水层。将三氯甲烷层加入250毫升饱和的氯化钠的水溶液，用6N的盐酸调pH＝2.0。分层，弃水层。将有机层减压蒸馏至约250毫升。开启搅拌，将减蒸后的三氯甲烷溶液缓慢滴加到1500毫升乙醚中。滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，用乙醚500毫升洗涤。减压干燥。得到产品：95克，纯度99.2％。水分：1.2％。

按照EP6.0标准的方法检测产品的纯度，有关数据列于表1。

表1.产品纯度

注：表1中，‘纯化前’是指文中所提的转相前的沃尼妙林盐的水溶液(本发明步骤1的原料)，‘纯化后’是指文中所提的转相后生成沃尼妙林盐酸盐的阶段(本发明步骤4的产品)。

结论：按照EP6.0标准的方法检测，有关物质项下的杂质B和杂质C都有所减少，尤其对杂质B的消除，有更加理想的效果。

不同出料方法所得产品沃尼妙林盐酸盐固体产品稳定性考察如下：

将统一批号的沃尼妙林盐酸盐的水溶液分别用冻干法和喷雾干燥法以及本发明的析晶法出料来比较产品的稳定性。

对比例1：冻干法

将批号为20090603的沃尼妙林盐酸盐的水溶液3000毫升(浓度10％)，在50℃的条件下进行搅拌减压操作，去除水溶液中残留的少量有机溶剂。然后用滤膜进行过滤。将处理完的溶液放入冻干柜中进行冻干。

冻干参数：-40℃装柜，并预冻3小时。10℃升温3小时，并维持12小时。30℃升温2小时，维持4小时。得到产品：280克，纯度98.4％，水分：1.0％。

对比例2：喷雾干燥法

将批号为20090603的沃尼妙林盐酸盐的水溶液1000毫升(浓度10％)，在50℃的条件下进行搅拌减压操作，去除水溶液中残留的少量有机溶剂。然后用滤膜进行过滤。将处理完的水溶液用型号为YC-015的喷雾干燥机进行喷雾干燥。

干燥设定参数：进风口温度：180℃，出风口温度：90℃。得到产品90克，纯度98.8％水分：1.2％。

对比例3：本发明的析晶法

将批号为20090603的沃尼妙林盐酸盐的水溶液1000毫升(浓度10％)，加入二氯甲烷800毫升，用10N的氢氧化钠溶液调pH＝9.5。分层，弃水层。将二氯甲烷层加入250毫升饱和的氯化钠的水溶液，用6N的盐酸调pH＝3.8。分层，弃水层。将有机层减压浓缩至约250毫升。将减压浓缩后的二氯甲烷溶液滴加到1600毫升甲基叔丁基醚中，并不停的搅拌。滴加完毕后，继续搅拌60分钟，过滤，用甲基叔丁基醚500毫升洗涤。60℃条件下减压干燥。得到产品：96克，纯度99.2％。水分1.0％。

按市售包装将上述三种出料方式做的产品进行稳定性考察，有关数据列于表2。

表2.不同出料方法的产品化学稳定性(实验数据以产品纯度计)

注：所做稳定性的原料包装为内层防静电聚四氟乙烯塑料袋，外层为铝箔袋。

结论：表2实验数据说明，采用沃尼妙林析晶的出料方式要比其他两种出料方式所做的产品稳定性要好。

Claims (10)

1.一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法，步骤如下：

(1)取浓度为1-15wt%的沃尼妙林盐的水溶液，加入有机溶剂I，有机溶剂I体积是沃尼妙林盐的水溶液中所含沃尼妙林质量的2-30倍，单位是毫升比克，加入碱调pH为7-14，分层，取有机层，弃水层；

所述有机溶剂I是二氯甲烷或三氯甲烷；

(2)向步骤(1)得到的有机层中加入有机层0.01-10倍体积的具有一定浓度的无机酸盐的水溶液,用盐酸调pH为0.5-7；分层，取有机层，弃水层；

所述的无机酸盐选自氯化钠或氯化钾；所述的无机酸盐水溶液的浓度为它们的饱和浓度；

(3)将步骤(2)得到的有机层减压浓缩，得含有沃尼妙林盐酸盐的溶液I；

(4)将步骤(3)得到的含有沃尼妙林盐酸盐的溶液I滴加到有机溶剂II中，滴加过程中，开启搅拌，使析出的产品均匀分散；然后再把析出的产品进行过滤处理，得纯的沃尼妙林盐酸盐固体产品；

所述有机溶剂II是甲基叔丁基醚或乙醚，加入量为溶液I的1-20体积倍。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，有机溶剂I是二氯甲烷，有机溶剂II是甲基叔丁基醚。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述沃尼妙林盐是沃尼妙林的盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中沃尼妙林盐的水溶液浓度为8-12wt%。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中加入有机溶剂I的体积是沃尼妙林盐的水溶液中所含沃尼妙林质量的8-12倍，单位毫升比克。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中调pH用碱是氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中加入碱调pH为8-12。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中加入无机酸盐水溶液是有机层体积的0.1-1倍。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中盐酸调pH为2-5。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中有机溶剂II为溶液I的3-5体积倍。