KR20160043094A - 반코마이신 유도체 및 그 제조 방법과 용도 - Google Patents
반코마이신 유도체 및 그 제조 방법과 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160043094A KR20160043094A KR1020167006849A KR20167006849A KR20160043094A KR 20160043094 A KR20160043094 A KR 20160043094A KR 1020167006849 A KR1020167006849 A KR 1020167006849A KR 20167006849 A KR20167006849 A KR 20167006849A KR 20160043094 A KR20160043094 A KR 20160043094A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- coor
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 반코마이신 유도체, 및 그 제조 방법과 용도에 관한 것이다. 본 발명의 반코마이신 유도체는 반코마이신 유도체와 지용성 개질 그룹(modification group) 사이에 글리세르산염(glycerate) 잔기를 도입함으로써 수득하고, 감소된 지용성 및 개선된 수용성을 가지며, 이로 인하여 심혈관의 측면에서 부작용을 감소시킬 수 있다.
Description
본 발명은 반코마이신 유도체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
1940년에 페니실린이 임상적으로 사용된 이후, 수천개의 항생제가 개발되었으며, 또한 수백개의 항생제가 임상적으로 상용되고 있다. 2006년 세계 베스트셀러 약물 500개 중 항감염제는 77개로서, 19가지 카테고리 약물 중에서 1위를 차지하였다. 임상에서의 항생제의 광범위한 사용으로 인해, 세균에서 약물 내성이 점진적으로 발달하게 되어 점점 더 많은 항생제가 점차적으로 그 효과를 잃게 되었다.
반코마이신은 스트렙토마이세스 오리엔탈리스(Streptomyces orientalis) 균주로부터 생산되는 글리코펩타이드(Glycopeptide) 항생제이다. 반코마이신은 1958년 미국 FDA로부터 임상적 사용을 허가받았으며, 주로 그람-양성균에 대해 강한 항균 활성을 나타내며, 이제까지 인간의 세균 감염에 대한 마지막 방어선으로 간주되어 왔다. 1990년대까지, 즉 반코마이신이 거의 40년 동안 사용된 후, 반코마이신에 대한 내성 박테리아가 발견되었으며, 이는 의료 분야에 극심한 공포를 초래하였다. 따라서, 항생제의 발견 및 변형이 절실히 요구되고 있다.
장기간의 반코마이신 변형중에, Eli Lilly의 과학자들은 국제공개공보 제WO1996/030401A1호에서 반코마이신 화합물의 다당류 부분에 지방족 또는 방향족 사슬의 도입, 예컨데 화학식으로 표시되는 오리타반신(Oritavancin)이 이들의 활성을 크게 향상시킬 수 있으며, 심지어 약물-내성균에 대하여 매우 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 발견하였다:
논문 ["아글리콘에서 반코마이신의 합성", J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1237-1244]은 긴 사슬로 개질된 반코마이신 유도체가 세균을 죽이는 과정에서 폴리펩티드 잔기의 원래의 결합 메커니즘에 부가하여, 다당류 잔기가 세포벽 합성 과정에 관여하여 글리코실 전달효소를 억제할 수 있는 이중 작용 메커니즘을 보이는 것을 증명하였다. 상기 두개의 메커니즘은 활성을 현저하게 증가시키는 목적을 달성하기 위하여 상호보완적이다.
그러나, 지방족 및 방향족 사슬의 도입은, 이러한 신규 화합물의 지용성(LogP)을 크게 증가시키므로, 심혈관계에서 이온 채널에의 결합뿐만 아니라 독성 및 부작용 또한 증가시킴에 따라 심혈관계에 악영향을 미칠 수 있다.
본 발명은 반코마이신 유도체 및 이의 제조방법을 제공하고,
상기 유도체는 효과적으로 증가된 수용성 및 감소된 지용성을 가지므로 높은 지용성으로 인한 문제를 해결하였다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐(4-epi-vancosaminyl)이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐, (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5 또는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-O-R5이고; 이때 R5는 하기 구조로부터 선택된다:
(a) 비치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 단일 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 다중 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴이고, 상기 치환기는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 하이드록실,
(II) 할로겐,
(III) 니트로,
(IV) 아미노 및
(V) 탄소수 1 내지 20의 알킬;
(b) 하기 구조:
A1은 -OC(A2)2-C(A2)2-O- 또는 -O-C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-N- 또는 -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-이고, 상기 A2는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
(c) 하기 구조:
p는 1 내지 5이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬; 및
(d) 하기 구조:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬.
화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 탄소수 1 내지 20의 알킬이다.
화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5이고, 상기 R5는 하기 구조를 갖는다:
p는 1 내지 5이며, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택된다:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬.
화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5이고, 상기 R5는 하기 구조를 갖는다:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬.
화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 이때 Ra는 수소이고;
R4는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5이고, 이때 R5는 하기 구조를 갖는다:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택된다:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬.
본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 임상적으로 허용가능한 염을 포함하고, 그람-양성균 또는 반코마이신-내성균에 의한 감염의 치료에 유용한 약제를 제공한다.
생성물은 반코마이신 또는 이의 유사체 및 화학식 의 화합물을 극성 용매중에서 환원제로 환원반응시키고 가수분해함으로써 생성물이 수득되고, 상기 화학식에서 Ra가 수소인 경우 추가의 가수분해없이 환원 후 바로 생성물이 수득되는 반코마이신 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
상기 반코마이신 및 이의 유사체는 하기 화학식(II)의 반코마이신, 하기 화학식(III)의 노르반코마이신, 하기 화학식(IV)의 4-에피-반코사미닐 반코마이신 또는 하기 화학식(V)의 4-에피-반코사미닐 노르반코마이신이고:
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이며, Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이고;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐, (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5 또는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-O-R5이며, R5는 하기 구조로부터 선택된:
(a) 비치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 단일 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 다중 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴이고, 상기 치환기는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 하이드록실,
(II) 할로겐,
(III) 니트로,
(IV) 아미노 및
(V) 탄소수 1 내지 20의 알킬;
(b) 하기 구조:
A1은 -OC(A2)2-C(A2)2-O- 또는 -O-C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-N- 또는 -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-이고, 상기 A2는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
(c) 하기 구조:
p는 1 내지 5이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬; 및
(d) 하기 구조:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬.
극성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, tert-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드이고; 온도는 0 내지 80℃이며; 환원제는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 보레인, 보레인을 함유하는 착체, 시아노수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소칼륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소칼륨이고; 환원제에 대한 반코마이신의 당량비는 1 : 0.8 내지 5.0이다.
본 발명은 하기에서 상세하게 설명된다:
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 '할로겐'은 X로 표시되고, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 탄소수 1 내지 20의 알킬은 선형(normal), 2차, 3차 또는 고리형 탄소수 1 내지 20의 탄화수소 라디칼을 의미하고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자를 포함한다. 예로는 하기 구조를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)2C(CH3)3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl, cyclobutylmethyl, 1-cyclopropyl-1-ethyl, 2-cyclopropyl-1-yl, cyclohexyl, cyclopentylmethyl, 1-cyclobutyl-1-ethyl, 2-cyclobutyl-1-ethyl, 1-cyclopropyl-1-propyl, 2-cyclopropyl-1-propyl, 3-cyclopropyl-1-propyl, 2-cyclopropyl-2-propyl 및 1-cyclopropyl-2-propyl.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 탄소수 2 내지 12의 알케닐은 선형, 2차, 3차 또는 고리형 탄소수 2 내지 12의 알켄(alkene) 라디칼을 의미하고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 포함하며, 예로는 -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH2CH=CH2, -C(=CH2)(CH3), -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -CH2C(=CH2)(CH3), -C(=CH2)CH2CH3, -C(CH3)=CHCH3, -C(CH3)CH=CH2, -CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH2CH=CH2, -C(=CH2)CH2CH2CH3, -C(CH3)=CHCH2CH3, -CH(CH3)CH=CHCH3, -CH(CH3)CH2CH=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl 및 1-cyclohexyl-3-enyl을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 탄소수 2 내지 12의 알키닐은 선형, 2차, 3차 또는 고리형 탄소수 2 내지 12의 알킨(alkyne) 라디칼을 의미하고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 포함하며, 예로는 -CCH, -CCCH3, -CH2CCH, -CCCH2CH3, -CH2CCCH3, -CH2CH2CCH, -CH(CH3)CCH, -CCCH2CH2CH3, -CH2CCCH2CH3, -CH2CH2CCCH3 및 -CH2CH2CH2CCH을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 탄소수 5 내지 12의 아릴은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리 또는 O, N, S 등과 같은 헤테로 원자를 포함하는 방향족 고리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 그 예는 다음과 같다:
염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 음이온과 같은 적합한 음이온 형성된 것들을 포함한다. 적합한 산은 안정한 염을 형성하는 충분히 산성인 것들을 포함하고, 낮은 독성을 갖는 산이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 염은 특정한 무기산 또는 유기산(예를 들어, HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4) 또는 유기 술폰산 또는 염기성 중심(전형적으로, 아민) 유기 카르복시산을 첨가하여 형성될 수 있다. 유기 술폰산은 탄소수 6 내지 16의 아릴 술폰산, 탄소수 6 내지 16의 헤테로아릴 술폰산 및 페닐 술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, n-프로필 술폰산, 이소프로필 술폰산, n-부틸 술폰산, sec-이소부틸 술폰산, tert-부틸 술폰산, 펜틸 술폰산 및 헥실 술폰산와 같은 탄소수 1 내지 16의 알킬 술폰산을 포함한다. 유기 카르복시산의 예로는 탄소수 6 내지 16의 아릴 카르복시산, 탄소수 4 내지 16의 헤테로아릴 카르복시산 및 아세트산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 글루타르산, 타르타르산, 구연산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 말레산, 하이드록실 말레산, 벤조산, 하이드록실 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시 벤조산과 같은 탄소수 1 내지 16의 알킬 카르복시산을 포함한다. 염은 또한 하나 이상의 아미노산과 본 발명의 화합물의 추가 염을 포함한다. 많은 아미노산, 특히 자연 단백질의 구성 요소로 발생하는 것이 적합하지만, 일반적으로 측쇄에 염기성 또는 산성기를 함유하거나(예를 들어 라이신, 아르기닌 또는 글루탐산), 중립기를 함유한다(예를 들면, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신 또는 류신). 상기 염들은 일반적으로, 특히 포유류에 대하여 생물학적으로 호환되거나, 약제학적으로 허용되거나 비독성인 것이다. 본 발명의 화합물의 염은 결정질 또는 비정질 형태일 수 있다.
상기 R7은 탄소수 1 내지 12의 알킬 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이다.
상기 R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬.
유익한 효과:
(1) 약제 제조 후 고 지용성으로 인한 문제점을 해결하고 심혈관계에 대한 부작용을 감소시키기 위하여, 본 발명은 반코마이신 유도체와 지용성 개질 그룹 사이에 글리세르산염 잔기를 도입시킴으로서 아미노산과 유사하게 높은 수 용해도를 갖는 화합물을 제공하여 효과적으로 화합물의 수용성을 증가시키고 지용성을 감소시킨 화합물 군을 제공한다.
(2) 본 발명은 대부분 반코마이신 민감성 세균에 대해 다양한 억제 활성을 나타내고, 지방족 긴사슬 및 치환된 비페닐 유도체가 반코마이신보다 우수한 억제 활성을 가지므로 반코마이신-내성균 감염의 치료에 양성인 화합물 군을 제공한다.
In vitro
활성 분석
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 임상적으로 허용가능한 염은 그람-양성균 또는 반코마이신-내성균 감염의 치료에 사용되기 위한 것이다. 본 발명의 화합물 군의 활성을 확인하기 위하여 바람직하게 시험관 내 활성 분석을 실시하였다(표 1).
No. | 구조 | No. | 구조 | No. | 구조 |
V9 | V11 | V51 | |||
V61 | V62 | V63 | |||
V20 | V21 | V52 | |||
V22 | V23 | V25 | |||
V24 | V53 | V54 | |||
V13 | V15 | V55 | |||
V64 | V65 | V66 | |||
V26 | V27 | V33 | |||
V30 | V57 | V31 | |||
V16 | V19 | V58 | |||
V32 | V59 | V60 | |||
V67 | V68 | V69 |
시험관 내 활성 분석은 항생제의 미생물학적 확인(Microbiological Identification of Antibiotics)에 따라 수행하였다(부록 XIA, vol. II, 중국 약전 2010). 반코마이신에 민감한 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 균주(Newman and Mu 50)를 시험 균주로 선택하고, trypticase soy broth를 배양 배지로 선택하였다. 최소 저지 농도(MIC)의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 시험 화합물은 1.28 mg/ml의 저장 용액을 제조하기 위하여 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 저장 용액은 초기 농도 1.28 ㎍/ml로 배양 배지로 희석시켰다. 이어서 64 ㎍/ml 내지 0.125 ㎍g/ml의 시험 용액을 제조하기 위하여 반을 희석하였고, 분석은 Cup-Plate 방법(항생제의 미생물학적 확인, 부록 XIA, vol. II, 중국 약전 2010)에 따라 수행하였으며 반코마이신 및 blank는 대조군으로 사용하였다. 화학식(I)의 화합물의 시험관 내 활성 분석 결과는 아래 표 2와 같다.
시험 균주 화합물 |
황색포도상구균 Newman (Staphylococcus aureus Newman) |
황색포도상구균 Mu50 (Staphylococcus aureus Mu50) |
V9 | 8 | 32 |
V11 | 8 | 32 |
V13 | <0.125 | 2 |
V15 | <0.125 | 2 |
V16 | 16 | 64 |
V19 | 64 | >128 |
V20 | <0.125 | 2 |
V21 | <0.125 | 2 |
V22 | 2 | 8 |
V23 | 2 | 8 |
V24 | 4 | 8 |
V25 | 4 | 8 |
V26 | 16 | 64 |
V27 | 16 | 64 |
V30 | 4 | 16 |
V31 | 2 | 8 |
V32 | 2 | 8 |
V33 | 16 | 64 |
V51 | 8 | 32 |
V52 | <0.125 | 2 |
V53 | <0.125 | 2 |
V54 | <0.125 | 2 |
V55 | <0.125 | 2 |
V57 | 4 | 16 |
V58 | 64 | >128 |
V59 | 2 | 8 |
V60 | 2 | 8 |
V61 | 4 | 8 |
V62 | 4 | 8 |
V63 | <0.125 | 2 |
V64 | <0.125 | 2 |
V65 | <0.125 | 2 |
V66 | <0.125 | 2 |
V67 | 2 | 4 |
V68 | 4 | 8 |
V69 | 2 | 8 |
DMSO | >128 | >128 |
반코마이신 | 2 | 8 |
이러한 결과로부터 화합물의 각 그룹이 반코마이신에 민감한 황색포도상구균 균주에 대하여 다양한 수준의 항균 활성을 보이는 것을 알 수 있다. R5기의 지용성이 증가함에 따라, 세균에 대한 화합물의 억제 활성이 향상되는 경향이 있다.
화합물의 용해도 시험
각 화합물의 용해도 시험은 통칙의 지침(vol. II, 중국 약전 2005)에 따라 수행하였다: 미세 화합물의 중량을 측정하여 다양한 부피의 물에 넣고 5분 간격으로 30초 동안 강하게 진탕하고; 30분 이내에 용해도 거동을 관찰하고, 모든 용해도 데이터 범위는 25℃에서 측정하였으며, 화합물의 용해도 범위를 확인하였다. 반코마이신 및 그 유사체의 용해도는 아래 표 3과 같다.
화합물 | 물에 대한 용해도 (mg/ml) |
반코마이신 | ≥100 |
오리타반신 (Oritavancin) |
<0.1 (US2010/045201로부터 얻은 데이터) |
V9 | <0.1 |
V11 | 50-60 |
V13 | 50-60 |
V15 | ≥60 |
V16 | ≥60 |
V19 | 50-60 |
V20 | <5 |
V21 | >8 |
V22 | <5 |
V23 | >8 |
V24 | >10 |
V25 | <5 |
V26 | 4.5 |
V27 | 20 |
V30 | 4 |
V31 | <1 |
V32 | 50-60 |
V33 | 5 |
V51 | 20 |
V52 | 20 |
V53 | 20 |
V54 | 15-20 |
V55 | 3 |
V57 | >60 |
V58 | 50-60 |
V59 | <10 |
V60 | >20 |
V61 | 20 |
V62 | 5-20 |
V63 | 5-20 |
V64 | 5-20 |
V65 | 5-20 |
V66 | 5-20 |
V67 | 5-10 |
V68 | 5-10 |
V69 | 5-10 |
구조에 글리세르산염 잔기를 도입한 후, 오리타반신에 비해 물에 대한 화합물의 용해도가 1-2 자릿수 증가하는 것을 용해도 데이터로부터 알 수 있다. 이러한 결과는 글리세르산염 잔기가 물에 대한 용해도를 증가시키는데 중요한 역할을 한다는 것을 증명한다.
제조 방법
본 발명에 따른 반코마이신 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
본 발명의 방법은 반코마이신 또는 이의 유사체 및 화학식 의 화합물을 극성 용매중에서 환원제로 환원반응시키고 가수분해함으로써 상기 생성물을 수득하고, 상기 화학식에서 Ra가 수소인 경우, 추가의 가수분해 없이 환원 후 바로 생성물이 수득된다:
구체적으로, 상기 반응은 다음과 같이 수행된다:
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 수 있으나, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[
실시예
1]
합성 방법:
1 단계:
500 ml 단일 구 플라스크에 수소화 나트륨 2.19 g을 채우고, N,N-디메틸포름아미드 100 ml로 현탁하였으며, 질소 분위기하에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 4-클로로페닐 벤질 알콜 10.0 g은 N,N-디메틸포름아미드 100 ml에 용해시키고, 반응 용액을 천천히 적가하여 첨가한 후, 0.5시간 동안 교반하여 반응시킨 다음, 에틸 브로모아세테이트 7.6 g을 첨가하였다. 그 다음 온도를 하룻밤 동안 35 내지 40℃로 승온시켰으며, TLC에 도시된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응물을 얼음물 1L에 붓고, 추출하기 위해 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가하였다. 유기상은 포화된 염화나트륨으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 회전 농축기에 의해 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였으며, 10 % 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 컬럼으로 정제하여, 83.0 %의 수율의 유성액체 11.0 g을 수득하였다.
2 단계:
100 ml 단일 구 플라스크에 칼륨 tert-부톡시드 2.5 g을 채우고, 디에틸 에테르 15 ml에 분산시키고, 포름산 메틸 2.2 ml에 전 단계(1 단계)에서 수득한 생성물 5.9 g을 넣은 용액을 질소 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 용액은 상온에서 하룻밤 동안 반응시켰으며, TLC에 도시된 바와 같이 반응이 완료된 후, 디에틸 에테르 50 ml를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 다음 흡입 여과하였으며, 여과 케이크는 감압하에 건조시켜 백색 고체 5.6g을 수득하였다.
3 단계:
100 ml 단일 구 플라스크에 반코마이신 743 mg을 채우고, 이를 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 40 ml에 용해시켰으며, 전 단계(2 단계)에서 수득한 생성물 214 mg을 첨가하였다. 수소화붕소 시아노 나트륨 63 mg을 배치에 첨가한 다음, 2시간 동안 반응을 수행하였다. 아세트산 1 ml을 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였으며, 반응 용액은 디에틸 에테르 50 ml에 붓고, 그 결과 고체로 침전되었다. 흡입 여과를 수행하였으며, 여과 케이크는 혼합 용매(메탄올:디에틸 에테르=1:3) 40 ml로 교반/세척한 다음 흡입 여과하였다. 수득한 조생성물은 preparative HPLC로 분리하여 생성물 100 mg을 수득하였다. MS m/e 1750.4, 1751.4, 1752.4 (M+1).
4 단계:
전 단계(3 단계)에서 수득한 생성물 30 mg은 혼합 용매(테트라히드로푸란(THF) 3 ml + 물 3 ml)에 용해시켰으며, 수산화리튬 4.6 mg을 교반하면서 첨가하였으며, 반응 용액을 4시간 동안 교반하였다. 아세트산 18 mg을 첨가하여 반응을 종결시켰으며, 유기 용매는 회전 농축기로 제거하였고, preparative HPLC로 정제하여 생성물 9.7 mg을 수득하였다. MS m/e 1736.5, 1738.5, 1739.5 (M+1).
[
실시예
2]
V9, V11, V13, V15, V20, V21, V22, V23, V24, V25, V55 및 V61와 같은 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
[
실시예
3]
합성 방법:
1 단계:
100 ml 단일 구 플라스크에 n-부탄올 20 ml을 채우고, 나트륨 조각 1.80 g을 얼음물 수조에 첨가하였고, 첨가한 후 고체가 용해 될 때까지 혼합물을 환류시켜 가열하였다. 상온까지 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트 10.0 g을 첨가한 수 온도를 40 내지 50℃로 승온시켰으며, 하룻밤 동안 교반하였다. TLC에 도시된 바와 같이 반응이 완료된 후, 디에틸 에테르 100 ml를 첨가하였으며, 상기 혼합물은 물 50 ml로 3 차례 세척하였다. 유기상은 감압하에 회전 농축기로 건조하였으며, 유성액체 9.1 g을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2 단계:
100 ml 단일 구 플라스크에 칼륨 tert-부톡시드 2.5 g을 채우고, 디에틸 에테르 15 ml에 분산시키고, 포름산 메틸 2.2 ml에 전 단계(1 단계)에서 수득한 용액 3.0 g을 넣은 용액을 질소 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 용액은 상온에서 하룻밤 동안 반응시켰으며, TLC에 도시된 바와 같이 반응이 완료된 후, 디에틸 에테르 50 ml를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 다음 흡입 여과하였으며, 여과 케이크는 감압하에 건조시켜 백색 고체 2.9 g을 수득하였다.
3 단계:
250 ml 단일 구 플라스크에 반코마이신 1.48 g을 채우고, 이를 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 80 ml에 용해시켰으며, 전 단계(2 단계)에서 수득한 생성물 276 mg을 첨가하였다. 수소화붕소 시아노 나트륨 126 mg을 배치에 첨가한 다음, 2시간 동안 반응을 수행하였다. 아세트산 5 ml를 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였으며, 반응 용액은 디에틸 에테르 100 ml에 붓고, 그 결과 고체로 침전되었다. 흡입 여과를 수행하였으며, 여과 케이크는 혼합 용매(메탄올:디에틸 에테르=1:3) 40 ml로 교반/세척한 다음 흡입 여과하였다. 수득한 조생성물은 preparative HPLC로 분리하여 생성물 56 mg을 수득하였다. MS m/e 1606.5, 1607.5, 1608.5 (M+1).
4 단계:
전 단계(3 단계)에서 수득한 생성물 30 mg은 혼합 용매(테트라히드로푸란(THF) 3 ml + 물 3 ml)에 용해시켰으며, 수산화리튬 7.8 mg을 교반하면서 첨가하였으며, 반응 용액은 4시간 동안 교반하였다. 아세트산 18 mg을 첨가하여 반응을 종결시켰으며, 유기 용매는 회전 농축기로 제거하였고, preparative HPLC로 정제하여 생성물 5.0 mg을 수득하였다. MS m/e 1592.2, 1593.2 (M+1).
[
실시예
4]
V16, V19, V26, V27, V30, V31, V32, V33, V67 및 V68과 같은 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
[
실시예
5]
합성 방법:
1 단계:
250 ml 단일 구 플라스크에 노르반코마이신 1.5 g을 채우고, 이를 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 80 ml에 용해시켰으며, 실시예 1의 2 단계에서 수득한 생성물 250 mg을 첨가하였다. 수소화붕소 시아노 나트륨 130 mg을 배치에 첨가한 다음, 2시간 동안 반응을 수행하였다. 아세트산 5 ml를 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였으며, 반응 용액은 디에틸 에테르 100 ml에 붓고, 그 결과 고체로 침전되었다. 흡입 여과를 수행하였으며, 여과 케이크는 혼합 용매(메탄올:디에틸 에테르=1:3) 40 ml로 교반/세척한 다음 흡입 여과하였다. 수득한 조생성물은 preparative HPLC로 분리하여 생성물 15 mg을 수득하였다. MS m/e 1736.5, 1737.5, 1738.5 (M+1).
2 단계:
전 단계(1 단계)에서 수득한 생성물 5 mg은 혼합 용매(테트라히드로푸란(THF) 1 ml + 물 1 ml)에 용해시켰으며, 수산화리튬 2.0 mg을 교반하면서 첨가하였으며, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 10 mg을 첨가하여 반응을 종결시켰으며, 유기 용매는 회전 농축기로 제거하였고, preparative HPLC로 정제하여 생성물 3.5 mg을 수득하였다. MS m/e 1722.5, 1723.5, 1724.5 (M+1).
[
실시예
6]
V51, V52, V53, V54, V55, V57, V58, V59, V60 및 V68과 같은 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
[
실시예
7]
합성 방법:
1 단계:
500 ml 단일 구 플라스크에 4-에피-반코사미닐 반코마이신 3.1 g을 채우고, 이를 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드 150 ml에 용해시켰으며, 실시예 1의 2 단계에서 수득한 생성물 500 mg을 첨가하였다. 수소화붕소 시아노 나트륨 250 mg을 배치에 첨가한 다음, 2시간 동안 반응을 수행하였다. 아세트산 7 ml를 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였으며, 반응 용액은 디에틸 에테르 150 ml에 붓고, 그 결과 고체로 침전되었다. 흡입 여과를 수행하였으며, 여과 케이크는 혼합 용매(메탄올:디에틸 에테르=1:3) 40 ml로 교반/세척한 다음 흡입 여과하였다. 수득한 조생성물은 preparative HPLC로 분리하여 생성물 7.8 mg을 수득하였다. MS m/e 1896.5, 1893.5, 1894.5 (M+1).
2 단계:
전 단계(1 단계)에서 수득한 생성물 5 mg은 혼합 용매(테트라히드로푸란(THF) 1 ml + 물 1 ml)에 용해시켰으며, 수산화리튬 2.0 mg을 교반하면서 첨가하였으며, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 10 mg을 첨가하여 반응을 종결시켰으며, 유기 용매는 회전 농축기로 제거하였고, preparative HPLC로 정제하여 생성물 1.8 mg을 수득하였다. MS m/e 1881.5, 1880.5, 1879.5 (M+1).
[
실시예
8]
V61, V62, V63, V64, V65, V66 및 V69와 같은 화합물을 실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Claims (8)
- 화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐(4-epi-vancosaminyl)이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐, (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5 또는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-O-R5이고; 이때 R5는 하기 구조로부터 선택된다:
(a) 비치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 단일 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 다중 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴이고, 상기 치환기는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 하이드록실,
(II) 할로겐,
(III) 니트로,
(IV) 아미노 및
(V) 탄소수 1 내지 20의 알킬;
(b) 하기 구조:
A1은 -OC(A2)2-C(A2)2-O- 또는 -O-C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-N- 또는 -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-이고, 상기 A2는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
(c) 하기 구조:
p는 1 내지 5이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬; 및
(d) 하기 구조:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬. - 화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5이고, 상기 R5는 하기 구조를 갖는다:
p는 1 내지 5이며, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택된다:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬. - 화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 상기 Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이며;
R4는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5이고, 상기 R5는 하기 구조를 갖는다:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬. - 화학식(I)로 표시되는 반코마이신 유도체:
상기 식에서,
R1은 -NHCH3 또는 -NH2이고;
R2는 수소 또는 4-에피-반코사미닐이며;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이고; 이때 Ra는 수소이고;
R4는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5이고, 이때 R5는 하기 구조를 갖는다:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택된다:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬. - 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 임상적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제가 그람-양성균 또는 반코마이신-내성균에 의한 감염의 치료에 사용됨을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 반코마이신 유도체의 용도.
- 반코마이신 또는 이의 유사체 및 화학식 의 화합물을 극성 용매중에서 환원제로 환원반응시킨 후 가수분해시킴으로써 생성물이 수득되며, 상기 화학식에서 Ra가 수소인 경우 환원 후 바로 생성물이 수득되는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 반코마이신 유도체를 제조하는 방법:
상기 반코마이신 및 이의 유사체는 하기 화학식(II)의 반코마이신, 하기 화학식(III)의 노르반코마이신, 하기 화학식(IV)의 4-에피-반코사미닐 반코마이신 또는 하기 화학식(V)의 4-에피-반코사미닐 노르반코마이신이고:
;
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;
R3는 -(R)COORa 또는 -(S)COORa 또는 -(R/S)COORa이며, Ra는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이고;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 20의 알킬, 탄소수 5 내지 12의 아릴, 탄소수 2 내지 12의 알케닐, 탄소수 2 내지 12의 알키닐, (탄소수 1 내지 20의 알킬)-R5 또는 (탄소수 1 내지 20의 알킬)-O-R5이며, R5는 하기 구조로부터 선택된:
(a) 비치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 단일 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴 또는 다중 치환된 탄소수 5 내지 12의 아릴이고, 상기 치환기는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 하이드록실,
(II) 할로겐,
(III) 니트로,
(IV) 아미노 및
(V) 탄소수 1 내지 20의 알킬;
(b) 하기 구조:
A1은 -OC(A2)2-C(A2)2-O- 또는 -O-C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-O- 또는 -C(A2)2-N- 또는 -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-이고, 상기 A2는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬이고;
(c) 하기 구조:
p는 1 내지 5이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬; 및
(d) 하기 구조:
q는 0 내지 4이고, R7는 하기 그룹에서 독립적으로 선택되고:
(I) 수소,
(II) 하이드록실,
(III) 할로겐,
(IV) 니트로,
(V) 아미노 및
(VI) 탄소수 1 내지 20의 알킬,
r은 1 내지 5이되, q + r이 5이하이며,
Z는:
(I) 단일 결합 또는
(II) 탄소수 1 내지 12의 알킬이며,
R8는 독립적으로
(I) 탄소수 5 내지 12의 아릴,
(II) 탄소수 5 내지 12의 헤테로아릴, 또는
(III) 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개 치환기로 치환된 페닐이다:
(a) 수소,
(b) 하이드록실,
(c) 할로겐,
(d) 니트로,
(e) 아미노 및
(f) 탄소수 1 내지 20의 알킬. - 제7항에 있어서, 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, tert-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드이고; 온도는 0 내지 80℃이며; 환원제는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 보레인, 보레인을 함유하는 착체, 시아노수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소칼륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소칼륨이고; 환원제에 대한 반코마이신의 당량비는 1 : 0.8 내지 5.0인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013103615770 | 2013-08-19 | ||
CN201310361577.0A CN104418941B (zh) | 2013-08-19 | 2013-08-19 | 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 |
PCT/CN2014/075905 WO2015024389A1 (zh) | 2013-08-19 | 2014-04-22 | 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20160043094A true KR20160043094A (ko) | 2016-04-20 |
Family
ID=52483023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020167006849A KR20160043094A (ko) | 2013-08-19 | 2014-04-22 | 반코마이신 유도체 및 그 제조 방법과 용도 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9828413B2 (ko) |
EP (1) | EP3037431A4 (ko) |
JP (1) | JP6452698B2 (ko) |
KR (1) | KR20160043094A (ko) |
CN (2) | CN104418941B (ko) |
AU (1) | AU2014311148B2 (ko) |
BR (1) | BR112016003491A2 (ko) |
CA (1) | CA2921080A1 (ko) |
EA (1) | EA029855B1 (ko) |
IL (1) | IL244140A0 (ko) |
MX (1) | MX2016002190A (ko) |
NZ (1) | NZ717098A (ko) |
SG (1) | SG11201601127TA (ko) |
WO (1) | WO2015024389A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201601343B (ko) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USD906992S1 (en) | 2018-12-13 | 2021-01-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Television receiver |
USD922342S1 (en) | 2018-10-05 | 2021-06-15 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Television receiver |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104418941B (zh) * | 2013-08-19 | 2017-11-07 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 |
CN105985412A (zh) * | 2015-02-28 | 2016-10-05 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 |
CN107365359B (zh) * | 2017-07-17 | 2021-06-04 | 昆明理工大学 | 一种万古霉素手性功能单体合成方法 |
CN107759671A (zh) * | 2017-09-11 | 2018-03-06 | 昆明理工大学 | 水相中合成万古霉素手性功能单体的方法 |
CN112079902A (zh) * | 2019-06-12 | 2020-12-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 万古霉素衍生物、其中间体、制备方法、组合物及用途 |
EP4069712A4 (en) * | 2019-12-04 | 2024-03-13 | University of Massachusetts | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERING ANTIMICROBIAL ACTIVE INGREDIENTS ON DEMAND |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ236393A (en) * | 1989-12-13 | 1992-05-26 | Lilly Co Eli | N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions |
US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
MY128335A (en) * | 1994-01-28 | 2007-01-31 | Lilly Co Eli | Glycopeptide antibiotic derivatives |
WO2000004044A1 (en) | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Princeton University | Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same |
GB0026924D0 (en) | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Univ Cambridge Tech | Antibacterial agents |
TWI233932B (en) * | 2001-08-24 | 2005-06-11 | Theravance Inc | Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives |
US8193312B2 (en) | 2004-01-28 | 2012-06-05 | The Regents Of The University Of California | Bone morphogenic protein binding peptide |
BRPI0516657A (pt) * | 2004-11-29 | 2008-09-16 | Univ Nagoya Nat Univ Corp | derivados de monÈmero antibiótico de glicopeptìdeo |
CN104418941B (zh) * | 2013-08-19 | 2017-11-07 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 |
-
2013
- 2013-08-19 CN CN201310361577.0A patent/CN104418941B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-19 CN CN201711062456.0A patent/CN107759672A/zh active Pending
-
2014
- 2014-04-22 EP EP14838314.4A patent/EP3037431A4/en not_active Withdrawn
- 2014-04-22 BR BR112016003491A patent/BR112016003491A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-04-22 NZ NZ717098A patent/NZ717098A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-04-22 EA EA201690396A patent/EA029855B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-04-22 KR KR1020167006849A patent/KR20160043094A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-22 SG SG11201601127TA patent/SG11201601127TA/en unknown
- 2014-04-22 JP JP2016535311A patent/JP6452698B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-04-22 US US14/912,573 patent/US9828413B2/en active Active
- 2014-04-22 WO PCT/CN2014/075905 patent/WO2015024389A1/zh active Application Filing
- 2014-04-22 MX MX2016002190A patent/MX2016002190A/es unknown
- 2014-04-22 AU AU2014311148A patent/AU2014311148B2/en not_active Ceased
- 2014-04-22 CA CA2921080A patent/CA2921080A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-15 IL IL244140A patent/IL244140A0/en unknown
- 2016-02-26 ZA ZA2016/01343A patent/ZA201601343B/en unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USD922342S1 (en) | 2018-10-05 | 2021-06-15 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Television receiver |
USD930606S1 (en) | 2018-10-05 | 2021-09-14 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Television receiver |
USD906992S1 (en) | 2018-12-13 | 2021-01-05 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Television receiver |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016002190A (es) | 2016-11-25 |
BR112016003491A2 (pt) | 2017-09-12 |
EA029855B1 (ru) | 2018-05-31 |
ZA201601343B (en) | 2017-05-31 |
US9828413B2 (en) | 2017-11-28 |
CN107759672A (zh) | 2018-03-06 |
NZ717098A (en) | 2017-06-30 |
EP3037431A1 (en) | 2016-06-29 |
JP6452698B2 (ja) | 2019-01-16 |
EP3037431A4 (en) | 2017-04-19 |
SG11201601127TA (en) | 2016-03-30 |
CN104418941A (zh) | 2015-03-18 |
CN104418941B (zh) | 2017-11-07 |
US20160200768A1 (en) | 2016-07-14 |
JP2016528262A (ja) | 2016-09-15 |
EA201690396A1 (ru) | 2016-06-30 |
CA2921080A1 (en) | 2015-02-26 |
WO2015024389A1 (zh) | 2015-02-26 |
AU2014311148B2 (en) | 2017-07-13 |
IL244140A0 (en) | 2016-04-21 |
AU2014311148A1 (en) | 2016-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20160043094A (ko) | 반코마이신 유도체 및 그 제조 방법과 용도 | |
US3579579A (en) | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
JP3145715B2 (ja) | 無水7−([1α,5α,6α]−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリディン−3−カルボン酸メタンスルホン酸塩の新規な結晶形態 | |
CA2922064C (en) | Peptide-oligourea chimeric compounds and methods of their use | |
US9034894B2 (en) | Derivate, preparation method and use of 10-methoxycamptothecin | |
EP0049119A2 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
CA2936707A1 (en) | Diaminoguanidine derivatives and application thereof in preparation of animal growth promoters used in feed | |
EP2385054A1 (en) | Cefdinir acid double salt and its preparation | |
WO2018229141A1 (en) | Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria | |
WO2003000681A1 (fr) | Compose antibacterien comprenant un squelette quinolinecarboxamide | |
CN109937203B (zh) | 一类具有抑制并降解酪氨酸蛋白激酶jak1或jak2活性的化合物 | |
RU2056416C1 (ru) | Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
JPH0631301B2 (ja) | 抗細菌性9−デオキソ―9a―アリルおよびプロパルギル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA誘導体 | |
CN109963853A (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
EP4323336A1 (en) | Mercaptoacetophenone aminohydrazones, their salts and uses thereof | |
CN103483315B (zh) | 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 | |
US6822098B2 (en) | Ester or amide derivatives | |
GB2211187A (en) | Tromethamine salt of 1-methyl-¼-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropio- nitrile | |
US6476036B1 (en) | Sodium salt of 3-(4-cinnamyl-1-piperazinyl)-imino-methyl rifamycin SV | |
JP3148235B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
RU2475481C1 (ru) | 2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция и их применение | |
EP3381922B1 (en) | Crystals of thiadiazole derivative dpp-iv inhibitors and uses thereof | |
CN106317206B (zh) | 去甲万古霉素类二聚体衍生物及其制备方法和药用用途 | |
JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
SU1213726A1 (ru) | 3-Диметиламинопропиламид бензтиазино[2,3-в]фенотиазин-6-карбоновой кислоты, обладающий противоопухолевой активностью |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |