CN107759671A - 水相中合成万古霉素手性功能单体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，属于有机合成和功能高分子聚合物中间体合成技术领域。万古霉素与环氧类化合物按照摩尔比为1.0：9.0～14.0置于水相中，在温度为20℃至95℃反应3～7h，得到万古霉素手性功能单体VanR，其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类。本发明方法合成的万古霉素手性功能单体结构中含有末端烯基，可用于制备功能高分子聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，属于有机合成和功能高分子聚合物中间体合成技术领域。
背景技术
万古霉素(Vancomycin,Van)是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类抗生素。万古霉素在临床上广泛使用，用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林表皮葡萄球菌等引起的感染[1]。万古霉素分子由亲水的糖基部分和疏水的肽基部分组成[2]，其结构示如下所示所示：
万古霉素具有多个手性位点，结构的复杂，重新设计新的肽骨架变得极为困难，所以对万古霉素末端的氨基以及糖环上的修饰是发现新型万古霉素衍生物的较为理想途径。经修饰的万古霉素在保持母体结构不变的情况下还能引入特殊的作用位点。通过引入含不饱和烃基基团，可形成具有加成聚合物反应的万古霉素功能单体。万古霉素作为一种分离材料在分离分析领域有着广泛应用[3-5]。衍生化的万古霉素，其水溶性、对敏感菌和耐药菌的活性均有所提高。
但目前，万古霉素的衍生化报道极少，且已有的报道和应用多限于色谱固定相。万古霉素的反应基团较多，难以做到定位控制反应。本发明巧妙的利用环氧类化合物的开环反应，在万古霉素的胺基基团上引入不饱和烃基，得到手性功能单体。
[1]何笑荣,刘志鹤,季双敏,刘滔滔,李良,周田彦,卢炜.中国患者人群中万古霉素的群体药代动力学研究及药效预测[J].药学学报,2014,49(11):1528-1535.
[2]闫竞宇,郭志谋,丁俊杰,沈金爱,王纪霞,金高娃,梁鑫淼.万古霉素及其杂质的亲水作用色谱分析[J].色谱,2015,33(9):951-956.
[3]Wimalasinghe R M,Breitbach Z S,Lee J T,Armstrong D W.Separation ofpeptides on superficially porous particle based macrocyclic glycopeptideliquid chromatography stationary phases:consideration of fast separations[J].Analytical and Bioanalytical Chemistry,2017,409(9):2437-2447.
[4]Zhang X,Bao Y,Huang K,Barnettrundle K,Armstrong D.Evaluation ofdalbavancin as chiral selector for HPLC and comparison with teicoplanin-basedchiral stationary phases[J].Chirality,2010,22(5):495-513.
[5]Barhate C L,Wahab M F,Breitbach Z S,Bell D S,Armstrong D W.Highefficiency, narrow particle size distribution,sub-2μm based macrocyclicglycopeptide chiral stationary phases in HPLC and SFC[J].Analytica ChimicaActa,2015,898:128-137.
发明内容
针对上述现有技术存在的问题及不足，本发明提供一种环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法。本发明方法合成的万古霉素手性功能单体结构中含有末端烯基，可用于制备功能高分子聚合物。该方法在水相中进行，具有反应条件温和、操作简便、成本低、污染小等优点，本发明通过以下技术方案实现。
一种环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其步骤如下：万古霉素与环氧类化合物按照摩尔比为1.0：9.0～14.0置于水相中，在温度为20℃至95℃反应3～7h，得到万古霉素手性功能单体VanR，其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类。
所述水相为质量浓度为0.5～2.5％氢氧化钠水溶液。
本发明所选的环氧类化合物含有双键官能团或其他基团，所述其他基团主要指烷基。上述反应可表示如下：
其中：Van为万古霉素，R为烯醇类基团。
本发明的反应对官能团具有较好的容忍性，环氧类的烃链上可以不携带或携带一个取代基，如上式中的R可以只含烯烃，或含有一个其他烃基，且所述烃基可能是任何结构。上述烯醇基为5-己烯醇基和7-辛烯醇基。
各原料的投放方式优选为：将加有搅拌子、盐酸万古霉素的三颈烧瓶置于搅拌装置上，加入氢氧化钠溶液进行搅拌；待万古霉素溶解完全后，用恒压滴液漏斗加入环氧类化合物；最后将反应体系进行反应。
本发明优选在反应结束后对反应产物进行后处理，包括产物浓缩和提纯。
所述浓缩过程采用减压蒸馏的旋转蒸发仪真空浓缩法，还可以采用其他蒸发方法，例如常压蒸馏浓缩。
所述提纯过程是采用重结晶法，对产物进行提纯。
本发明的有益效果是：
1、本发明涉及的万古霉素类功能单体，是万古霉素与环氧类衍生化试剂在相对较低的温度下一步反应，反应条件温和；
2、本发明方法所涉及的衍生化反应，可以为水相，反应灵活、易于操作和控制；
3、本发明方法所涉及的反应对母体化合物的其他官能团具有很好的相容性，不受衍生化反应的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，对本发明作进一步说明。
实施例1
该环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其具体步骤如下：
将1.64g盐酸万古霉素(1.0mmol)加入盛有60mL质量浓度为1.5％氢氧化钠水溶液的三口烧瓶中搅拌至澄清，滴加1.56mL的1,2-环氧基-7-辛烯(12.0mmol)，滴加完成后反应液在60℃下搅拌反应5h。反应完成后用1mol/L盐酸进行中和反应液，然后将反应液旋转蒸发至干，用10mLDMF充分溶解后，抽滤除盐，滤液用10mL乙醚萃取，分液，收集DMF相。再将滤液倒入100mL丙酮中，收集沉淀。沉淀加入10mL水溶解，加入10mL乙醚，分液并收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。沉淀用10mL 水溶解，加入10mL乙醚，分液收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。将沉淀用10mL 甲醇溶解，加入100mL丙酮，重复此过程两遍。得到万古霉素手性功能单体VanR，其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类，其分子结构式如下所示：
该化合物为白色或淡黄色固体，产率为13.5％，其表征数据如下：
IR(KBr)：3427，2964，1649，1506，1399，1232，1126,，1063，1028，895， 848，818，711，616cm-1。
MS(ESI)m/z：1576[M+H]+、1598[M+Na]+。
实施例2
该环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其具体步骤如下：
将1.64g盐酸万古霉素(1.0mmol)加入盛有60mL质量浓度为1.5％氢氧化钠水溶液的三口烧瓶中搅拌至澄清，滴加1.44mL的1,2-环氧基-7-辛烯(10.0mmol)，滴加完成后反应液在20℃下搅拌反应3h。反应完成后用1mol/L盐酸进行中和反应液，然后将反应液旋转蒸发至干，用10mLDMF充分溶解后，抽滤除盐，滤液用10mL乙醚萃取，分液，收集DMF相。再将滤液倒入100mL丙酮中，收集沉淀。沉淀加入10mL水溶解，加入10mL乙醚，分液并收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。沉淀用10mL 水溶解，加入10mL乙醚，分液收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。将沉淀用10mL 甲醇溶解，加入100mL丙酮，重复此过程两遍。得到万古霉素手性功能单体VanR，该化合物为白色或淡黄色固体，产率为6.0％。其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类，其分子结构式如下所示：
实施例3
该环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其具体步骤如下：
将1.64g盐酸万古霉素(1.0mmol)加入盛有60mL质量浓度为1.5％氢氧化钠水溶液的三口烧瓶中搅拌至澄清，滴加1.56mL的1,2-环氧基-7-辛烯(12.0mmol)，滴加完成后反应液在95℃下搅拌反应5h。反应完成后用1mol/L盐酸进行中和反应液，然后将反应液旋转蒸发至干，用10mLDMF充分溶解后，抽滤除盐，滤液用10mL乙醚萃取，分液，收集DMF相。再将滤液倒入100mL丙酮中，收集沉淀。沉淀加入10mL水溶解，加入10mL乙醚，分液并收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。沉淀用10mL 水溶解，加入10mL乙醚，分液收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。将沉淀用10mL 甲醇溶解，加入100mL丙酮，重复此过程两遍。得到万古霉素手性功能单体VanR，该化合物为白色或淡黄色固体，产率为11.1％。其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类，其分子结构式如下所示：
实施例4
该环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其具体步骤如下：
将1.64g盐酸万古霉素(1.0mmol)加入盛有60mL质量浓度为2.5％氢氧化钠水溶液的三口烧瓶中搅拌至澄清，滴加1,2-环氧基-7-辛烯(9.0mmol)，滴加完成后反应液在60℃下搅拌反应5h。反应完成后用1mol/L盐酸进行中和反应液，然后将反应液旋转蒸发至干，用10mLDMF充分溶解后，抽滤除盐，滤液用10mL乙醚萃取，分液，收集DMF 相。再将滤液倒入100mL丙酮中，收集沉淀。沉淀加入10mL水溶解，加入10mL乙醚，分液并收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。沉淀用10mL水溶解，加入10mL 乙醚，分液收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。将沉淀用10mL甲醇溶解，加入 100mL丙酮，重复此过程两遍。得到万古霉素手性功能单体VanR，该化合物为白色或淡黄色固体，产率为6.6％。其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类，其分子结构式如下所示：
实施例5
该环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其具体步骤如下：
将1.64g盐酸万古霉素(1.0mmol)加入盛有60mL质量浓度为0.5％氢氧化钠水溶液的三口烧瓶中搅拌至澄清，滴加1,2-环氧基-5-己烯(14.0mmol)，滴加完成后反应液在 60℃下搅拌反应7h。反应完成后用1mol/L盐酸进行中和反应液，然后将反应液旋转蒸发至干，用10mLDMF充分溶解后，抽滤除盐，滤液用10mL乙醚萃取，分液，收集 DMF相。再将滤液倒入100mL丙酮中，收集沉淀。沉淀加入10mL水溶解，加入10mL 乙醚，分液并收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。沉淀用10mL水溶解，加入10mL 乙醚，分液收集水相，加入100mL丙酮，收集沉淀。将沉淀用10mL甲醇溶解，加入 100mL丙酮，重复此过程两遍。得到万古霉素手性功能单体VanR，其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类。
得到的产物为4种取代度不同的混合物(M1～M4)，其取代度分别为1～4，分子结构式如下所示：
该混合物为浅黄色固体，产率为56.4％，其表征数据如下：
IR(KBr)：3417，2936，1641，1504，1400，1232，1128，1063，1024，848，819， 711，615cm-1。
MS(ESI)m/z：1568[M1+Na]+，1669[M2+Na]+，1767[M3+Na]+，1864[M4+Na]+。
以上对本发明的具体实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (2)
1.一种环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其特征在于：万古霉素与环氧类化合物按照摩尔比为1.0：9.0～14.0置于水相中，在温度为20 ℃至95 ℃反应3～7 h，得到万古霉素手性功能单体VanR，其中Van代表万古霉素，R代表取代到万古霉素上的基团为烯醇类。
2.根据权利要求1所述的环氧类化合物衍生化的万古霉素手性功能单体的合成方法，其特征在于：所述水相为质量浓度为0.5～2.5%氢氧化钠水溶液。
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