CN109705131B - 一种大环分子及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种大环分子及其制备方法和应用。本发明提供的式I或式II结构的手性大环分子具有可以进行手性识别的特点；本发明提供的式III结构的内消旋大环分子具有可以对强亲水性中性分子识别的特点。

Description

一种大环分子及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种大环分子及其制备方法和应用。

背景技术

水相中的手性识别在生物体系中非常常见，是构成生命现象的基础。研究水相中的手性识别，不仅有助于理解复杂生物系统中的手性识别，而且为对映体选择性传感和分离提供了新的手段。采用手性分子进行手性识别一般有两种途径，一是采用天然手性主体化合物进行分子识别，二是由人工合成手性分子进行手性识别。

传统的超分子大环主体如环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃在水中进行分子识别的主要驱动力是疏水效应。然而，疏水效应虽然可以进行分子识别，但是由于疏水效应作用力较弱，因此识别性并不能完全满足应用要求，尤其是当想要识别的分子浓度较低时，超分子大环主体仅依靠疏水效应难以完成分子识别过程。

同时，利用人工受体在水中进行手性识别仍然是超分子化学界公认的难题。现有的手性人工受体大都是非水溶的，水溶性的手性大环受体非常少见。目前构建手性大环最常用的方法是在非手性大环的骨架边缘连接手性助剂或者引入某些取代基消除大环本身的对称平面和旋转中心使得大环具有固有手性，这些策略通常合成步骤过于繁琐，同时手性大环的空腔不能得到有效的利用。并且，现有技术中的手性大环受体同样采用疏水效应进行手性识别，识别效率较低。

CN100534994A公开了一种具有手性分离功能的金属分子大环的制备及其应用方法，采用化学溶剂热法制备具有手性分离功能的金属分子大环，将锌盐、配体及客体分子溶剂混合的化学溶剂热法反应液搅拌后，升温至80℃，在此温度下反应后，缓慢降至室温，得到浅黄色条形晶体，然后乙醇洗涤后晾干，即获得两种具有手性分离功能的金属分子大环。CN104496933A公开了一种光敏手性大环分子及其制备方法和用途，该手性大环分子的制备方法采用如下步骤：将寡聚乙二醇、氢氧化钠和对甲基苯磺酰氯在惰性气氛下，四氢呋喃溶剂中反应，然后将中间产物与邻二羟基偶氮苯、碳酸铯和二苯并十八冠六溶解在DMF中反应，然后再与手性联萘酚类化合物、碳酸铯和二苯并十八冠六反应，得到目标产物；其制备方法太过复杂，且其主要用于手性铵盐的识别，不能用于水相中的手性分子识别。

因此，本发明想要构建一种大环分子，其在水中对手性分子或强亲水性中性分子识别效率较高，且制备方法简单易行。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大环分子及其制备方法应用。本发明提供的手性大环分子可以同时利用疏水效应以及氢键进行手性分子的识别，本发明提供的内消旋大环分子对强亲水性中性分子识别效率较高。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种大环分子，所述大环分子具有如式I、式II或式III所示结构：

其中，R选自取代或未取代的C1-C4的烷基，选自-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH、-CH₂COOCH₂CH₃、-CH₂COONH₄或-CH₂COONa中的任意一种。

在本发明中，式I和式II为一对手性大环分子，式III为一个内消旋大环分子。本发明提供的式I或式II结构的手性大环分子具有可以进行手性识别的特点；本发明提供的式III结构的内消旋大环分子具有可以对强亲水性中性分子识别的特点。本发明提供的大环分子均具有空腔结构，其在空腔中具有氢键键合位点，且疏水空腔为氢键的相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争；因此，本发明提供的大环分子可以同时利用疏水效应以及氢键进行待检测分子(手性分子或中性分子)的识别，大大地增加了对分子的识别效率，其在大环分子浓度较低的环境下，依旧可以实现与待检测分子的结合，其在待检测分子浓度较低的情况下，也可以实现对待检测分子的识别。

本发明提供的大环分子为空间立体环状结构，为了更清楚地表明其结构，将大环分子结构中的其中一个画成平面结构作简要理解：

第二方面，本发明提供了根据第一方面所述的大环分子的制备方法。

所述R为-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH或-CH₂COOCH₂CH₃，所述制备方法为：

由对称刚性桥联双萘依次经过控制氧化反应、氨基化反应和环化反应，然后将产物分离，分别得到具有式I、式II和式III结构的大环分子。

本发明通过一锅法可以同时得到具有三种结构的大环分子，三者为同分异构体。本发明提供的制备方法简单易行，产率高，且易于分离。

区别于现有技术中一般采用在非手性大环的骨架边缘连接手性助剂或者引入某些取代基消除大环本身的对称平面和旋转中心使得大环具有固有手性，本发明采用上述制备方法制备得到手性大环分子，工艺较简单。

且区别于现有技术中一般的得到的产物不易进行拆分提纯，本发明得到的手性大环分子拆分简单，且最后得到的产物纯度极高。

其中，所述对称刚性桥联双萘具有式IV所示结构：

其中，R为-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH或-CH₂COOCH₂CH₃。

优选地，当R为-CH₂COONH₄或-CH₂COONa时，本发明的大环分子并不能直接利用上述方法得到，需要先利用上述方法得到R为-CH₂COOCH₂CH₃的大环分子，然后利用酯基水解得到-CH₂COOH，之后利用酸碱中和反应，得到R为-CH₂COONH₄或-CH₂COONa的大环分子。

所述R为-CH₂COONH₄或-CH₂COONa，所述制备方法包括：

将具有式V所示结构的大环分子、具有式VI所示结构的大环分子或具有式VII结构的大环分子依次进行水解、酸碱中和反应，分别得到具有式I结构、式II结构和式III结构的大环分子。

本发明所述的具有式V所示结构的大环分子、具有式VI所示结构的大环分子或具有式VII结构的大环分子其实为式I、式II和式III结构的大环分子中R为-CH₂COOCH₂CH₃的情况，为了在本发明中进行区分，因此称为具有式V、式VI或式VII所示结构的大环分子。

在本发明中，所述的控制氧化法为通过控制催化剂、氧化剂等反应条件，使式IV结构的反应物所具有的其中一个醛基氧化为羧基。

优选地，所述控制氧化反应的催化剂为氨基磺酸。

优选地，所述催化剂与对称刚性桥联双萘的摩尔比为(3-3.2):1，例如3.05:1、3.1:1、3.15:1等。

优选地，所述控制氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠。

优选地，所述氧化剂与所述对称刚性桥联双萘的摩尔比为(4-4.2):1，例如4.05:1、4.1:1、4.15:1等。

优选地，所述控制氧化反应的溶剂为丙酮、水或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选丙酮、水和四氢呋喃以体积比3:1:2组成的混合溶剂。

优选地，所述对称刚性桥联双萘进行所述控制氧化反应得到的化合物A结构式如下：

其中，R为-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH或-CH₂COOCH₂CH₃。

优选地，所述氨基化反应为将化合物A的醛基反应得到化合物B的-NH₃ ⁺·CF₃CO₂ ^-，反应式如下：

优选地，所述氨基化反应的催化剂为三乙基硅烷。

优选地，所述催化剂与所述化合物A的摩尔比为(3-3.1):1，例如3.02:1、3.05:1、3.08:1等。

优选地，所述氨基化反应的溶剂为二氯甲烷和/或乙腈，进一步优选二氯甲烷和乙腈以体积比3:1组成的混合溶剂。

优选地，所述环化反应的催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

优选地，所述催化剂的加入量与化合物B添加量的摩尔比为(1.1-1.2):1，例如1.15:1等。

优选地，所述引发剂为二异丙基乙基胺。

优选地，所述引发剂的加入量与化合物B添加量的摩尔比为(1.0-1.1):1，例如1.05:1。

优选地，所述分离的方法为溶剂洗涤法和/或高效液相色谱法。

优选地，所述酸碱中和反应的碱性试剂为氢氧化钠或氨水。

当碱性试剂为氢氧化钠时，最后得到的产物结构为R为-CH₂COONa；当碱性试剂为氨水时，最后得到的产物结构为R为-CH₂COONH₄。

第三方面，本发明提供了一对手性大环分子，为第一方面所述的大环分子中具有式I结构和具有式II结构的大环分子：

其中，所述R选自取代或未取代的C1-C4的烷基，选自-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH、-CH₂COOCH₂CH₃、-CH₂COONH₄或-CH₂COONa中的任意一种。

本发明提供了一对手性大环分子，二者均具有空腔结构，其在空腔中具有氢键键合位点，且疏水空腔为氢键的相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，同时，疏水效应也可以进行手性分子的选择性识别；因此，本发明提供的手性大环分子既可以利用疏水效应，又具有氢键结合位点，二者相互作用，协同增效，可以大大的提高本发明的手性大环分子对手性分子的选择识别度，且可以保证即使手性分子的浓度较低，本发明提供的手性大环分子依然具有较优异的选择识别度。

当R为-CH₂COONH₄或-CH₂COONa时，本发明提供的手性大环分子为水溶性分子，可进行水相中的手性识别。

本发明的水溶性手性大环分子可以通过在水溶液中加入一定量的酸性物质，使之由-CH₂COONH₄或-CH₂COONa反应生成-CH₂COOH，其不溶于水，因而直接过滤沉淀，即可实现对手性大环分子的回收再利用。

本发明的水溶性手性大环分子为研究水中分子的手性识别，尤其是手性中性分子提供了良好的平台，在手性识别、手性自组装以及手性功能材料与纳米器件等领域具有潜在的应用价值。

第四方面，本发明提供了一种根据第三方面所述的一对手性大环分子的制备方法，所述R为-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH或-CH₂COOCH₂CH₃，所述制备方法为：

将化合物A分离得到对应异构体R,S-A和S,R-A，然后分别对R,S-A和S,R-A依次进行氨基化反应和环化反应，由R,S-A制备得到具有式I结构的手性大环分子，由S,R-A制备得到具有式II结构的手性大环分子。

其中，所述化合物A结构式如下：

其中，R为-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂C≡CH或-CH₂COOCH₂CH₃。

所述R为-CH₂COONH₄或-CH₂COONa，所述制备方法为：

将具有式V所示结构的大环分子或具有式VI所示结构的大环分子依次进行水解、酸碱中和反应，分别得到具有式I结构的手性大环分子和具有式II结构的手性大环分子。

优选地，所述分离的方法为高效液相色谱法。

优选地，所述氨基化反应为将醛基反应得到-NH₃ ⁺·CF₃CO₂ ^-。

优选地，所述酸碱中和反应的碱性试剂为氢氧化钠或氨水。

本发明提供了手性大环分子的两种不同的制备方法，其中，第二方面提供的制备方法为先制备得到式I结构、式II结构和式III结构混杂在一起的产物混合物，得到目标产物；第四方面提供的制备方法为先将反应物进行手性拆分，然后再进行手性大环分子的制备，本发明第四方面提供的制备方法其制备过程与第二方面提供的制备方法相同，因此，并没有在第四方面提供的制备方法中进行过多的限定，在实际操作过程中，可参考第二方面提供的制备方法进行。

区别与现有技术中一般采用对产物进行分离的手段，本发明第四方面提供的制备方法反应产率高，同时可避免式III结构的非手性大环分子的生成。

第五方面，本发明提供了根据第三方面所述的手性大环分子在手性分子识别中的应用。

第六方面，本发明提供了根据第一方面所述的大环分子中具有式III结构的分子对亲水性中性分子的识别。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明提供的式I或式II结构的手性大环分子具有可以进行手性识别的特点；本发明提供的式III结构的内消旋大环分子具有可以对强亲水性中性分子识别的特点。本发明提供的大环分子均具有空腔结构，其在空腔中具有氢键键合位点，且疏水空腔为氢键的相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争；因此，本发明提供的大环分子可以同时利用疏水效应以及氢键进行待检测分子(手性分子或中性分子)的识别，大大地增加了对分子的识别效率，其在大环分子浓度较低的环境下，依旧可以实现与待检测分子的结合，其在待检测分子浓度较低的情况下，也可以实现对待检测分子的识别。

(2)本发明提供的制备大环分子的制备方法简单易行，产率高。

附图说明

图1是实施例1制备得到的rac-6-1和rac-6-2的混合固体的高效液相色谱分析图。

图2是实施例1制备得到的手性大环分子rac-6-1的高效液相色谱分析图。

图3是实施例1制备得到的手性大环分子rac-6-2的高效液相色谱分析图。

图4是实施例2制备得到的化合物A的高效液相色谱分析图。

图5是实施例2得到的化合物R,S-A的高效液相色谱分析图。

图6是实施例2得到的化合物S,R-A的高效液相色谱分析图。

图7是实施例3制备的化合物1与化合物2的圆二色光谱图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

本实施例提供了一种大环分子，具有如下结构：

制备方法如下：

(1)合成对称刚性桥联双萘，反应流程如下：

中间体化合物S₁的合成：无水NaH(12g，281.3mmol)加入到溶有2,6-二羟基萘(50g，312.5mmol)的DMF(500mL)溶液中搅拌1小时后，通过恒压滴液漏斗将溴乙酸乙酯(31.5mL，296.9mmol)缓慢加入到反应液中；室温搅拌反应12小时，反应结束后将反应液倒入2L冰水中，并加入少量稀盐酸(使pH＝7)搅拌，大量不溶固体析出。过滤并用大量水洗涤滤渣，将滤渣溶于2L甲醇中，搅拌过滤，得到的滤液加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤将得到的滤液蒸干，然后加入约50mL二氯甲烷，过滤，得白色固体S₁。

中间体化合物S₂的合成：化合物S₁(29.0g，117.8mmol)溶于无水二氯甲烷(DCM，350mL)和三氟乙酸(TFA，150mL)的混合溶液中，通过恒压滴液漏斗将丙二缩醛(9.65mL，51.4mmol)缓慢滴加到反应液中，氩气保护下室温反应12小时。反应结束后将反应液倒入1L冰水中，向其中加入1mol/L NaOH溶液、饱和Na₂HCO₃溶液，调节pH至7-8；然后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并加入无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂，即得白色固体S₂。

对称刚性桥联双萘S₀的合成：冰浴下，将化合物S₂(21.0g，39.7mmol)溶于无水二氯甲烷(600mL)中，边搅拌边缓慢加入1,1-二氯甲醚(14.4mL,158.9mmol)，通过恒压滴液漏斗将四氯化钛(15.9mL,159.0mmol)缓慢滴加到反应液中，冰浴下搅拌反应1小时后升至室温再继续反应4小时。反应结束后，将反应液中倒入冰水中，并加入大量饱和NaHCO₃搅拌使其pH约为8。然后，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并加入无水Na₂SO₄干燥，旋除溶剂，二氯甲烷萃取有机相，加入无水Na₂SO₄干燥。旋除溶剂，加入100mL丙酮并超声约20分钟，过滤得淡黄色固体S₀。

(2)制备大环分子，制备流程如下：

中间体化合物A的合成：冰浴下，将化合物S₀(2.0g,3.4mmol)与氨基磺酸(1.0g,10.3mmol)溶于水(100mL)、四氢呋喃(200mL)与丙酮(300mL)混合溶剂中，通过恒压滴液漏斗将溶于水(30mL)的亚氯酸钠(1.2g,13.7mmol)缓慢加入到反应液中，然后在室温下反应6小时；反应完成后向反应液中加入冰水混合物，过滤即得粗产物，然后通过柱层析分离(SiO₂,CH₂Cl₂:EA＝100:1-10:1)得到黄色固体A。

中间体化合物B的合成：化合物A(6.0g,10.0mmol)与叔丁基氨基甲酸酯(3.5g,3.0mmol)溶于乙腈(100mL)与二氯甲烷(300mL)混合溶剂中，氩气保护下，通过注射器分别将三乙基硅烷(3.5g,30.0mmol)与三氟乙酸(4.6mL)加入反应液中，室温下反应6小时；反应完成后旋除溶剂，然后加入三氟乙酸(50mL)与无水二氯甲烷(150mL)，氩气保护下继续反应6小时。反应结束后，旋除溶剂，依次用水与二氯甲烷洗涤，即得白色固体B。

大环分子rac-6-1、rac-6-2和rac-6-3的合成：将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP,618mg,1.2mmol)与二异丙基乙基胺(0.17mL,1.0mmol)溶于500mL无水二甲基甲酰胺，氩气保护下，将溶于500mL无水二甲基甲酰胺的化合物B(701mg,1.0mmol)通过注射泵经过8小时慢慢滴加至反应液中。滴加完后，室温下继续搅拌反应16小时。反应完成后，通过旋转蒸发仪旋除大部分溶剂，剩余少量溶剂倒入大量冰水混合物(2.0L)中，过滤沉淀，并用甲醇洗涤，然后经柱层析纯化(MeOH/CH₂Cl₂＝1/1000-5/1000,v/v)，得初步产物(为rac-6-1、rac-6-2和rac-6-3的混合物)，利用溶剂(CH₂Cl₂)洗涤的方法拆分，分别得到rac-6-3、rac-6-1和rac-6-2的混合白色固体。

对得到的产物进行核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征，其数据结果如下：

rac-6-1和rac-6-2的数据表征：

¹H NMR(500MHz,CD₂Cl₂,298K)δ[ppm]＝8.28(dd,J＝18.4,9.2Hz,4H),7.78(d,J＝9.1Hz,2H),7.65(d,J＝9.5Hz,2H),7.12(d,J＝9.2Hz,2H),7.02(d,J＝9.5Hz,6H),6.22(s,2H),5.83(d,J＝8.7Hz,2H),5.30–5.21(m,4H),4.82(d,J＝13.8Hz,2H),4.74–4.58(m,8H),4.13–4.08(m,8H),2.57(s,4H),1.19–1.14(m,12H)；

¹³C NMR(126MHz,CD₂Cl₂,298K)δ[ppm]＝169.59,169.48,166.08,152.58,150.39,150.21,150.12,128.91,127.64,127.53,127.01,126.03,125.06,124.95,123.97,123.16,121.77,120.46,120.21,119.95,119.17,114.78,114.32,91.83,67.71,67.36,61.86,61.75,34.07,31.15,30.23,26.27,23.07,14.38,14.33；

HRMS(ESI):m/z,calcd for[M+H]⁺C₆₆H₅₉O₁₈N₂ ⁺,1167.3757；found 1167.3772(error＝1.3ppm)；calcd for[M+NH₄]⁺C₆₆H₆₂O₁₈N₃ ⁺,1184.4023；found 1184.4041(error＝1.5ppm).

rac-6-3的数据表征：

¹H NMR(500MHz,CD₂Cl₂,298K)δ[ppm]＝8.30(d,J＝9.4Hz,4H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.57(d,J＝9.2Hz,2H),7.05–6.96(m,8H),6.20(s,2H),5.40(dd,J＝13.5,6.1Hz,2H),5.26(s,4H),4.70–4.56(m,11H),4.22–4.10(m,4H),3.92(dq,J＝10.5,7.0Hz,2H),3.62(dq,J＝10.9,7.1Hz,2H),2.58(q,J＝13.1Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,6H),0.87(t,J＝7.1Hz,6H)；

¹³C NMR(126MHz,CD₂Cl₂,298K)δ[ppm]＝169.23,169.04,166.43,152.10,150.19,149.98,149.86,129.01,127.57,127.21,126.77,125.92,125.08,124.91,123.54,123.24,120.62,120.41,120.10,120.03,119.45,114.64,114.03,91.94,67.37,66.95,61.86,61.68,34.81,31.17,26.22,23.06,14.48,14.23；

HRMS(ESI):m/z,calcd for[M+H]⁺C₆₆H₅₉N₂O₁₈ ⁺,1167.3757,found 1167.3790(error＝2.8ppm)；calcd for[M+Na]⁺C₆₆H₅₈N₂NaO₁₈ ⁺,1189.3577,found 1189.3606(error＝2.4ppm).

(3)对手性大环分子rac-6-1和rac-6-2的拆分：

通过高效液相色谱仪对产物进行手性拆分，分别得到手性大环分子rac-6-1与手性大环分子rac-6-2，并通过HPLC确认纯度ee>99％，检测谱图如图1-图3所示。

色谱条件：

Shimadzu LC-20AD型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；手性柱：CHIRALPAK IG(ID00CD-UF004,0.46cm I.D.×15cm L,大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)；流动相：甲醇/二氯甲烷＝20/80(V/V)；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：254nm；进样量：1L。

其中，图1为实施例1制备得到的rac-6-1和rac-6-2的混合固体的高效液相色谱分析图，图2为实施例1制备得到的手性大环分子rac-6-1的高效液相色谱分析图，图3为实施例1制备得到的手性大环分子rac-6-2的高效液相色谱分析图，由图1-图3可知，拆分之前的混合固体由两种构型的化合物组成，比例接近1:1，经HPLC分离后，rac-6-1的ee％值为99.715％，rac-6-2的ee％值为99.713％。

实施例2

本实施例提供了一对手性大环分子，具有如下结构：

制备方法如下：

(1)参考实施例1，合成化合物A。

(2)手性大环分子rac-6-1和rac-6-2的合成，流程如下：

对化合物A进行手性拆分：

利用高效液相色谱仪对外消旋化合物化合物A进行手性拆分得到一对对映异构体R,S-A与S,R-A，并通过HPLC确认纯度ee％>97％，检测谱图如图4-图6所示。

色谱条件：

Shimadzu LC-20AD型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；手性柱：CHIRALPAK IG(ID00CD-UF004,0.46cm I.D.×25cm L,大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)；流动相：二氯甲烷/甲醇/二乙醇胺/乙酸＝90/10/0.1/0.3(V/V/V/V)；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：214nm；进样量：2μL。

图4为实施例2制备得到的化合物A的高效液相色谱分析图，图5为实施例2得到的化合物R,S-A的高效液相色谱分析图，图6为实施例2得到的化合物S,R-A的高效液相色谱分析图，由图4-图6可知，化合物A主要由两种构型的化合物组成，比例接近1:1，经HPLC分离后，R,S-A的ee％值为97.312％，S,R-A的ee％值为97.404％。

参考实施例1合成rac-6-1和rac-6-2，反应条件与实施例1相同。

实施例3

本实施例提供了一对手性大环分子，具有如下结构：

制备方法如下：

(1)利用实施例1制备的得到的rac-6-1和rac-6-2进行反应，方法如下：

化合物1的合成：将氢氧化钠水溶液(3.0mL,6.0N)加入溶有rac-6-1(234mg,0.2mmol)的甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL)混合溶液中，室温反应过夜，反应完后，加入10％的盐酸(5mL)，过滤沉淀，将滤渣溶于氢氧化钠水溶液(20mg/mL,1.6mL)，并搅拌几分钟，旋除溶剂，并干燥，得到化合物1(白色固体)。

对得到的化合物1进行核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征，其数据结果如下：

¹H NMR(500MHz,D₂O,298K)δ[ppm]＝8.54(d,J＝9.5Hz,2H),8.41(d,J＝9.5Hz,2H),7.84(d,J＝9.1Hz,2H),7.32(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(d,J＝9.1Hz,2H),7.12(d,J＝9.5Hz,2H),7.08(d,J＝9.4Hz,2H),6.95(d,J＝9.1Hz,2H),6.33(s,2H),5.46(s,2H),5.19(d,J＝14.2Hz,2H),4.88(d,J＝14.1Hz,2H),4.50–4.43(m,8H),2.66(d,J＝13.3Hz,2H),2.54(d,J＝13.6Hz,2H).

¹³C NMR(126MHz,D₂O,298K)δ[ppm]＝176.97,176.67,169.00,152.40,150.13,148.81,147.91,128.30,126.31,126.29,126.19,125.00,123.47,123.26,119.91,119.88,119.55,119.21,118.82,118.12,114.17,113.80,91.94,67.81,67.77,33.90,25.11,21.95；

HRMS(ESI):m/z,calcd for[M-4Na+H]^3-C₅₈H₃₉N₂O₁₈ ^-,350.4071；found 350.4071(error＝0ppm)；calcd for[M-4Na+2H]^2-C₅₈H₄₀N₂O₁₈ ^-,526.1144；found 526.1144(error＝0ppm)；calcd for[M-3Na+H]^2-C₅₈H₃₉N₂NaO₁₈ ^-,537.1053；found 537.1054(error＝0.2ppm).[α]_D＝-84.6°(c＝5.2mg/mL,H₂O).

化合物2的合成：将氢氧化钠水溶液(3.0mL,6.0N)加入溶有rac-6-2(234mg,0.2mmol)的甲醇(5mL)与四氢呋喃(5mL)混合溶液中，室温反应过夜，反应完后，加入10％的盐酸(5mL)，过滤沉淀，将滤渣溶于氢氧化钠水溶液(20mg/mL,1.6mL)，并搅拌几分钟，旋除溶剂，并干燥，得到化合物2(白色固体)。

对得到的化合物2进行核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征，其数据结果如下：

¹H NMR(500MHz,D₂O,298K)δ[ppm]＝8.55(d,J＝9.5Hz,2H),8.41(d,J＝9.5Hz,2H),7.84(d,J＝9.2Hz,2H),7.33(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(d,J＝9.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.4Hz,2H),7.08(d,J＝9.4Hz,2H),6.95(d,J＝9.1Hz,2H),6.33(s,2H),5.46(s,2H),5.19(d,J＝14.1Hz,2H),4.88(d,J＝14.2Hz,2H),4.49–4.44(m,8H),2.67(d,J＝13.4Hz,2H),2.54(d,J＝13.6Hz,2H).

¹³C NMR(126MHz,D₂O,298K)δ[ppm]＝177.02,176.71,169.03,152.41,150.14,148.83,147.91,128.28,126.31,126.21,125.01,123.49,123.28,119.92,119.89,119.56,119.21,118.82,118.11,114.19,113.81,91.94,67.86,67.81,33.91,25.09,21.94.

HRMS(ESI):m/z,calcd for[M-4Na]^4-C₅₈H₃₈N₂O₁₈ ^4-,226.5535；found 226.5535(error＝0ppm)；calcd for[M-4Na+H]^3-C₅₈H₃₉N₂O₁₈ ^-,350.4071；found 350.4072(error＝0.3ppm)；calcd for[M-3Na]^3-C₅₈H₃₈N₂NaO₁₈ ^-,357.7345；found 357.7345(error＝0ppm).[α]_D＝82.1°,c＝6.7mg/mL,H₂O.

图7为实施例3制备的化合物1与化合物2的圆二色光谱，由图7可知，二者具有非常对称的CD光谱信号，说明化合物1与化合物2具有相反的构型。

实施例4

本实施例提供了一个内消旋大环分子，具有如下结构：

制备方法如下：

利用实施例1制备的得到的rac-6-3进行反应，反应条件与实施例3提供的反应条件相同。

对得到的化合物3进行核磁氢谱、核磁碳谱和质谱表征，其数据结果如下：

¹H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]＝8.53(d,J＝9.4Hz,2H),8.39(d,J＝9.5Hz,2H),7.61(d,J＝9.1Hz,2H),7.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.22(d,J＝9.3Hz,2H),7.09(dd,J＝12.6,9.1Hz,4H),6.99(d,J＝10.2Hz,2H),6.31(s,2H),5.43(s,2H),5.19(d,J＝14.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.57–4.47(m,4H),4.33(d,J＝15.6Hz,2H),4.19(d,J＝16.2Hz,2H),2.70–2.51(m,4H).

¹³C NMR(126MHz,D2O,298K)δ[ppm]＝176.88,176.40,169.93,152.31,150.34,148.91,147.86,128.42,126.60,126.16,125.39,125.35,125.26,123.44,122.72,120.15,120.09,119.87,119.60,118.79,117.03,114.50,113.94,92.12,68.17,68.08,34.84,25.00,22.04.

HRMS(ESI):m/z,calcd for[M-4Na+3H]-C58H41N2O18-,1053.2360；found1053.2367(error＝0.7ppm)；[M-3Na+2H]-C58H40N2NaO18-,1075.2179；found 1075.2173(error＝-0.6ppm).

应用实施例1

将实施例3制备的化合物1与化合物2用于对手性中性分子R,R-1与S,S-1的手性识别。通过等温滴定量热法，测定了手性大环分子对不同构型客体在水中的键合常数，测试数据如表1所示。

等温滴定量热实验条件：

等温滴定量热仪型号为：Malvern MicroCal VP-ITC；溶剂：超纯水；温度：25℃；主体浓度：0.1mmol；客体浓度：2mmol。

表1

其中，对映选择性K_R/K_S通过比较同一主体与不同对映体的键合常数而得到。

通过表1数据可知，发现化合物1对R构型的R,R-1有良好的识别性能，而化合物2对S构型的S,S-1有良好的识别性能。手性大环分子对手性环氧化合物的对映选择性K_R/K_S可达2。

应用实施例2

将实施例3制备的化合物1与化合物2用于对手性中性分子R-2与S-2的手性识别。通过等温滴定量热法，测定了手性大环分子对不同构型客体在水中的键合常数，测试数据如表2所示。

等温滴定量热实验条件：

等温滴定量热仪型号为：Malvern MicroCal VP-ITC；溶剂：超纯水；温度：25℃；主体浓度：0.3mmol；客体浓度：6mmol。

表2

其中，对映选择性K_R/K_S通过比较同一主体与不同对映体的键合常数而得到。

通过表2数据可知，发现化合物1对R构型的R-2有良好的识别性能，而化合物2对S构型的S-2有良好的识别性能。手性大环分子对手性噁唑啉化合物的对映选择性K_R/K_S可达1.49。

应用实施例3

将实施例3制备的化合物1与化合物2用于对手性中性分子R-3与S-3的手性识别。通过等温滴定量热法，测定了手性大环分子对不同构型客体在水中的键合常数，测试数据如表3所示。

等温滴定量热实验条件：

等温滴定量热仪型号为：Malvern MicroCal VP-ITC；溶剂：超纯水；温度：25℃；主体浓度：0.3mmol；客体浓度：6mmol。

表3

其中，对映选择性K_R/K_S通过比较同一主体与不同对映体的键合常数而得到。

通过表3数据可知，发现化合物1对R构型的R-3有良好的识别性能，而化合物2对S构型的S-3有良好的识别性能。手性大环分子对手性噁唑啉化合物的对映选择性K_R/K_S可达2.03。

目前，现有技术中采用的环糊精、杯芳烃、葫芦脲等手性大环分子等常被用作水相中的手性识别，但是，目前报道的其均对中性分子的对映体选择性较差，选择识别度最大只能达到1.3(J.Am.Chem.Soc.2000,122,4418)。另外，布里斯托大学Davis教授合成的手性酰胺大环，虽然能在水中实现对D-葡萄糖较高的对映性选择(选择识别度达到16)，但是受体的两个对映体无法进行分离。

同时，本发明的手性中性分子可以在浓度极低(可低至2mmol)的情况下被选择性识别，而目前现有技术中对于手性中性分子的识别均无法在手性中性分子浓度如此低的情况下实现。

并且，本申请提供的手性大环分子(化合物1、化合物2)在浓度极低的情况下(低至0.1mmol)，依旧可以实现与待检测分子的结合。

应用实施例4

将实施例4制备的化合物3用于对中性分子4的识别。通过等温滴定量热法，测定了内消旋大环分子化合物3对1,4-二氧六环在水中的键合常数，测试数据如表4所示。

等温滴定量热实验条件：

等温滴定量热仪型号为：Malvern MicroCal VP-ITC；溶剂：超纯水；温度：25℃；主体浓度：0.1mmol；客体浓度：2mmol。

表4

通过表4数据可知，发现化合物3对1,4-二氧六环有较好的键合作用，键合常数K_a可达到10⁴M^-1。可见，化合物3可以对强亲水性中性分子达到较强的键合作用。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的大环分子及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (25)

1.一种大环分子，其特征在于，所述大环分子具有如式I、式II或式III所示结构：

其中，R选自-CH₂COOCH₂CH₃或-CH₂COONa。

2.根据权利要求1所述的大环分子的制备方法，其特征在于，所述R为-CH₂COOCH₂CH₃，所述制备方法为：

由对称刚性桥联双萘依次经过控制氧化反应、氨基化反应和环化反应，然后将产物分离，分别得到具有式I、式II和式III结构的大环分子；

其中，所述对称刚性桥联双萘具有式IV所示结构：

其中，R为-CH₂COOCH₂CH₃；

所述对称刚性桥联双萘进行所述控制氧化反应得到的化合物A结构式如下：

其中，R为-CH₂COOCH₂CH₃；

所述氨基化反应为将化合物A的醛基反应得到化合物B的-NH₃ ⁺·CF₃CO₂ ^-，反应式如下：

3.根据权利要求1所述的大环分子的制备方法，其特征在于，所述R为-CH₂COONa，所述制备方法包括：

将具有式V所示结构的大环分子、具有式VI所示结构的大环分子或具有式VII结构的大环分子依次进行水解、酸碱中和反应，分别得到具有式I结构、式II结构或式III结构的大环分子；

所述酸碱中和反应的碱性试剂为氢氧化钠。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述控制氧化反应的催化剂为氨基磺酸。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与对称刚性桥联双萘的摩尔比为(3-3.2):1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述控制氧化反应的氧化剂为亚氯酸钠。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与所述对称刚性桥联双萘的摩尔比为(4-4.2):1。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述控制氧化反应的溶剂为丙酮、水或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述控制氧化反应的溶剂为丙酮、水和四氢呋喃以体积比3:1:2组成的混合溶剂。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化反应的催化剂为三乙基硅烷。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述化合物A的摩尔比为(3-3.1):1。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化反应的溶剂为二氯甲烷和/或乙腈。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化反应的溶剂为二氯甲烷和乙腈以体积比3:1组成的混合溶剂。

14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应的催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的加入量与化合物B添加量的摩尔比为(1.1-1.2):1。

16.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应的引发剂为二异丙基乙基胺。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂的加入量与化合物B添加量的摩尔比为(1.0-1.1):1。

18.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述分离的方法为溶剂洗涤法和/或高效液相色谱法。

19.一对手性大环分子，其特征在于，为权利要求1所述的大环分子中具有式I结构和具有式II结构的大环分子：

其中，R选自-CH₂COOCH₂CH₃或-CH₂COONa中的任意一种。

20.根据权利要求19所述的一对手性大环分子的制备方法，其特征在于，所述R为-CH₂COOCH₂CH₃，所述制备方法为：

将化合物A分离得到对应异构体R,S-A和S,R-A，然后分别对R,S-A和S,R-A依次进行氨基化反应和环化反应，由R,S-A制备得到具有式I结构的手性大环分子，由S,R-A制备得到具有式II结构的手性大环分子；

其中，所述化合物A结构式如下：

其中，R为-CH₂COOCH₂CH₃。

21.根据权利要求19所述的一对手性大环分子的制备方法，其特征在于，所述R为-CH₂COONa，所述制备方法为：

将具有式V所示结构的大环分子或具有式VI所示结构的大环分子依次进行水解、酸碱中和反应，分别得到具有式I结构的手性大环分子或具有式II结构的手性大环分子；

所述酸碱中和反应的碱性试剂为氢氧化钠。

22.根据权利要求20所述的一对手性大环分子的制备方法，其特征在于，所述分离的方法为高效液相色谱法。

23.根据权利要求20所述的一对手性大环分子的制备方法，其特征在于，所述氨基化反应为将醛基反应得到-NH₃ ⁺·CF₃CO₂ ^-。

24.根据权利要求19所述的一对手性大环分子在手性分子识别中的应用，其中，所述的大环分子中具有式I结构和具有式II结构的大环分子中R选自-CH₂COONa。

25.根据权利要求1所述的大环分子中具有式III结构的分子在对亲水性中性分子识别中的应用，其中，所述的大环分子中具有式III结构的大环分子中R选自-CH₂COONa。

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