CN113845527B - 手性大环分子及其制备方法、水溶性手性大环分子及其制备方法与应用 - Google Patents

手性大环分子及其制备方法、水溶性手性大环分子及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种手性大环分子及其制备方法、水溶性手性大环分子及其制备方法与应用。所述手性大环分子的结构如通式I或II所示，具有良好的手性识别作用。所述水溶性手性大环分子均具有类似于生物受体的空腔特征，氢键结合位点位于疏水性空腔中，疏水空腔为氢键相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，疏水效应与氢键作用的协同效应增强主‑客体分子之间的相互作用。因此，本发明提供的水溶性手性大环分子在水相中可以同时利用多重弱相互作用如疏水效应以及氢键进行待测分子(中性分子、多肽、氨基酸和药物分子)的手性识别，表现出比较高的对映体选择性。在手性大环分子低浓度的条件下，就可以实现与待测分子的结合。
Figure DDA0003200492940000011

Description

手性大环分子及其制备方法、水溶性手性大环分子及其制备 方法与应用
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术和超分子化学技术领域，特别是涉及一种手性大环分子及其制备方法、水溶性手性大环分子及其制备方法与应用。
背景技术
分子识别是自然界一切生命现象的共同基础，而手性识别作为一种特殊的识别模式，不仅是生物体内分子识别的基本模式，同时也是生物和化学领域中的研究热点和难点。众所周知，生命活动中的分子识别主要是基于水相来进行的，研究水相中的手性识别不仅有助于理解复杂生物体系中的手性识别行为，同时为对映体选择性识别、传感和拆分提供新的策略方法。天然手性受体拥有对手性底物具有高选择性的手性结合位点。
人工合成受体在水中实现手性识别仍存在着巨大挑战(Chem.Rev.2008,108,1；Chem.Rev.2004,104,1687)，主要存在以下两方面问题：一是水溶性的手性大环分子非常少见(Chem.Rev.2014,114,10940)，目前构建手性大环最常用的策略是在非手性大环上引入手性基团或者引入取代基破坏大环对称性而成为固有手性大环(Acc.Chem.Res.2018,51,2093；Chem.Eur.J.2020,139,8436)，合成步骤过于繁琐；二是目前报道的大环分子对中性分子的对映体选择性较差，选择识别效果最大只能达到1.3(J.Am.Chem.Soc.2000,122,4418)。南方科技大学蒋伟课题组合成的手性酰胺大环对手性中性分子的选择识别度达到2.03(中国专利CN 109705131 A和CCS Chemistry 2020,2,440)。而英国布里斯班大学Davis课题组合成的手性酰胺大环，虽然能在水中实现对D-葡萄糖较高的对映选择性(选择识别度达到16)，但是两个手性大环是以外消旋形式存在，无法进行拆分(Chem.Sci.2017,8,4056)。
萘管(Naphthotubes)是一种通过官能团桥联萘基而形成的大环主体分子(J.Am.Chem.Soc.2004,126,12732-12733；J.Am.Chem.Soc.2016,138,14550-14553)，具有类似于生物受体的空腔特征：氢键结合位点位于疏水性空腔中，疏水空腔为氢键相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，疏水效应与氢键作用的协同效应增强主-客体分子之间的相互作用。其中，水溶性的酰胺萘管显示了独特的识别性质，能够在水中选择性地识别亲水性中性分子、手性分子和药物分子等，解答了“在水中很难利用氢键对极性分子进行选择性识别”这一物理有机化学难题，在环境污染物的检测与去除、药物增溶与靶向投递、手性传感、智能材料等领域都具有广阔的应用前景(Acc.Chem.Res.2020,139,8436)。
目前，已报道了一种大环分子及其制备方法和应用，通过高效液相色谱仪对产物进行手性拆分得到手性纯的手性酰胺大环，在水中对手性中性分子选择识别度达到2.03(CCS Chemistry 2020,2,440)。
研究水相中的手性识别具有重要的意义，同时合成水溶性的手性大环分子仍具有重大挑战。因此，为了研究和解决上述存在的问题，本发明想通过手性助剂的方法策略来构筑制备一种水溶性手性大环分子，该制备过程中不需要进行手性拆分而直接得到手性纯的手性大环分子，原料廉价易得和操作过程简单；并且制备得到的水溶性手性大环分子在水相中表现出高的对映体选择性。同时，水溶性手性大环分子作为智舌区分甜味剂及其衍生物。
发明内容
基于此，本发明提供了一种具有手性识别作用的手性大环分子，以及可用于水相中手性识别的水溶性手性大环分子。
技术方案如下：
一种手性大环分子，其结构如通式(I)或(II)所示：
Figure BDA0003200492920000021
其中，R1每次出现，独立地选自：具有1至10个C原子的直链烷基、具有3至10个C原子的支链烷基或环状的烷基；
R2每次出现，独立地选自：具有1至10个C原子的直链烷基和具有3至10个C原子的支链烷基或环状的烷基。
本发明提供的手性大环分子，含有2个手性碳原子而具有手性。为空腔提供一种手性环境，具有类似于生物受体的空腔特征。氢键结合位点位于疏水性空腔中，疏水空腔为氢键相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，疏水效应与氢键作用的协同效应增强主-客体分子之间的相互作用。其中，水溶性的手性分子，有可能在水中选择性地识别中性手性分子、氨基酸分子、多肽和药物分子等。
在其中一个实施例中，R1每次出现，独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2C≡CH、-Bn和-CH2COOCH2CH3；和/或
R2每次出现，独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
在其中一个实施例中，式(I)和(II)中至少一个R1为-CH2COOCH2CH3。
在其中一个实施例中，式(I)和(II)中的各R1均为-CH2COOCH2CH3。
在其中一个实施例中，式(I)和(II)中的各R2均为-CH3。
本发明还提供一种式(I)或(II)所示的手性大环分子的制备方法，包括如下步骤：
(a)混合化合物S0与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S1；
(b)混合R2-格式试剂和所述中间体S1，进行加成反应，制备中间体S2；
(c)对所述中间体S2进行脱硫反应，制备中间体S3；
(d)混合化合物A、所述中间体S3，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备式(I)和(II)所示的手性大环分子；
合成路线如下：
Figure BDA0003200492920000022
本发明提供的手性大环分子的制备方法反应条件温和、简洁高效、产物收率高、中间体结构稳定，化合物具有单一手性，无需通过手性拆分的方法制备，原料易得，适合放大化生产。
在其中一个实施例中，(a)混合化合物S0与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S1的步骤包括：
将所述化合物S0、叔丁基亚磺酰胺、路易斯酸混合于极性溶剂中，反应6-24小时，其中，所述化合物S0、叔丁基亚磺酰胺与路易斯酸的摩尔比为1:(2-8):(2-8)。
进一步地，步骤(a)中的路易斯酸选自钛酸四乙酯、硫酸镁和硫酸铜中的至少一种，优选为钛酸四乙酯；极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种，优选为二氯甲烷。
在其中一个实施例中，(b)混合R2-格式试剂和所述中间体S1，进行加成反应，制备中间体S2的步骤包括：
将格式试剂和所述中间体S1按照摩尔比(2-20):1溶解在极性溶剂中，反应时间6-24小时。
步骤(b)中的R2-格式试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁和丁基溴化镁，优选为甲基溴化镁；极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种，优选为二氯甲烷，更优选为经过无水化处理的二氯甲烷。
R1为-CH2COOCH2CH3时，S1与烷基化试剂发生加成反应时，生成醇。以甲基溴化镁为例，生成叔丁醇(-C4H8OH)，反应式如下：
Figure BDA0003200492920000031
在其中一个实施例中，(c)对所述中间体S2进行脱硫反应，制备中间体S3的步骤包括：
将所述中间体S2、酸混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应1-12小时，其中，所述中间体S2与酸的摩尔比为1:(2-50)。
进一步地，步骤(c)中的酸选自硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种，优选为盐酸；极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为甲醇。
在其中一个实施例中，(d)混合化合物A和所述中间体S3，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备式(I)或(II)所示的手性大环分子的步骤包括：
将有机碱、催化剂、所述化合物A、所述中间体S3混合于极性质子化溶剂中，在25℃-60℃条件下反应12-48小时。
进一步地，步骤(d)中的有机碱选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种，优选为二异丙基乙基胺；催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为二甲基甲酰胺。
本发明还提供一种水溶性手性大环分子，其特征在于，其结构如式(R,R)-A、(S,S)-A、(R,R)-B或(S,S)-B所示：
Figure BDA0003200492920000041
其中，X+每次出现，独立地选自：Na+、K+或NH4 +；
R2每次出现，独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
化合物(R,R)-A、(S,S)-A、(R,R)-B或(S,S)-B均是手性大环主体分子，具有可以进行手性识别的特点；且均具有主-客体化学性质，在水相中能键合亲水性中性分子、多肽、氨基酸和药物分子。具体地，化合物(R,R)-A、(S,S)-A、(R,R)-B或(S,S)-B均具有类似于生物受体的空腔特征：氢键结合位点位于疏水性空腔中，疏水空腔为氢键相互作用提供了相对非极性的环境，可以避免水分子的竞争，疏水效应与氢键作用的协同效应增强主-客体分子之间的相互作用。因此，本发明提供的水溶性手性大环分子在水相中可以同时利用多重弱相互作用如疏水效应以及氢键进行待测分子(中性分子、多肽、氨基酸和药物分子)的手性识别，表现出比较高的对映体选择性。在手性大环分子低浓度的条件下，就可以实现与待测分子的结合。
在其中一个实施例中，所述的水溶性手性大环分子的结构如式(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b或(S,S)-1b所示：
Figure BDA0003200492920000042
Figure BDA0003200492920000051
(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b或(S,S)-1b的大环分子结构中含有4个羧酸根阴离子与上述阳离子X+(Na+、K+或NH4 +)形成羧酸盐，在水中具有良好的溶解性。
本发明提供的手性大环分子和水溶性手性大环分子为空间立体结构，为了更清楚地表明其结构，将水溶性手性大环分子结构中的一个画成平面结构做简要理解，以(R,R)-1a为例，其平面结构如下：
Figure BDA0003200492920000052
在本发明中，化合物(R,R)-1a和化合物(S,S)-1a为一对对映体手性大环分子，(R,R)-1a分子的绝对构型为(R,R)，(S,S)-1a的绝对构型为(S,S)；(R,R)-1b和(S,S)-1b为一对对映体手性大环分子，(R,R)-1b分子的绝对构型为(R,R)，(S,S)-1b分子的绝对构型为(S,S)。(R,R)-1a和(R,R)-1b为手性大环分子的一对顺反异构体；(S,S)-1a和(S,S)-1b为手性大环分子的一对顺反异构体。
Figure BDA0003200492920000053
本发明还提供如上所述的水溶性手性大环分子的制备方法。
第一种技术方案为：水解式(I)和(II)中的各R1均为-CH2COOCH2CH3的手性大环分子以制备所述水溶性手性大环分子。
第二种技术方案为：
一种如上所述的水溶性手性大环分子的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物a和三溴化硼混合于溶剂中，制备化合物b；或
将2,6-二羟基萘、碱、溴化苄混合于溶剂中，制备化合物c，再将化合物c、三氟乙酸和1,1,3,3-四甲氧基丙烷混合于溶剂中，制备化合物d，再将化合物d和四氯化钛混合于溶剂中，制备化合物b；
(2)将化后物b、碱和溴化苄混合于溶剂中，制备化合物S00；
(3)将化合物A、氨基磺酸和氧化剂混合于溶剂中，制备化合物A-1(可参见J.Am.Chem.Soc.126,12732)；
(4)混合化合物S00与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S10；
(5)混合R2-格式试剂和所述中间体S10，进行加成反应，制备中间体S20；
(6)在酸的作用下对所述中间体S20进行脱硫反应，制备中间体S30；
(7)对所述中间体S30进行Boc氨基保护反应，制备中间体S40；
(8)对所述中间体S40进行氢化还原反应，制备中间体S50；
(9)对所述中间体S50进行取代反应，制备中间体S60；
(10)在三氟乙酸的作用下，对所述中间体S60进行脱Boc氨基保护反应，制备中间体S70；
(11-1)叔丁基亚磺酰胺为S-叔丁基亚磺酰胺，S70为(R,R)构型，混合化合物A-1和具有(R,R)构型的所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(R,R)-syn和(R,R)-anti；
(11-2)叔丁基亚磺酰胺为R-叔丁基亚磺酰胺，S70为(S,S)构型，混合化合物A-1和具有(S,S)构型的所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(S,S)-syn和(S,S)-anti；
(12)对手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn和(S,S)-anti进行水解反应；
合成路线如下：
步骤(1)至步骤(2)：
Figure BDA0003200492920000061
步骤(3)：
Figure BDA0003200492920000071
步骤(4)至步骤(10)：
Figure BDA0003200492920000072
步骤(11-1)至步骤(12)：
Figure BDA0003200492920000073
Figure BDA0003200492920000081
步骤(11-2)至步骤(12)：
Figure BDA0003200492920000082
在本发明中，以对称性刚性桥连双萘双醛S00为关键原料，依次经过缩合反应反应、加成反应、脱硫反应、Boc氨基保护、氢化还原、取代反应、脱Boc氨基保护反应、酰胺缩合[1+1]关环反应和水解反应得到水溶性手性大环分子。特别地，采用了手性叔丁基亚磺酰胺作为手性助剂的策略来构筑手性胺，与对称性刚性桥连双萘双醛S00反应生成醛亚胺S10，该反应具有收率高和结构稳定等特点；醛亚胺S10与亲核试剂(格式试剂)发生不对称加成反应，具有很高的非对映选择性；然后在酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，得到胺类化合物S30。该制备方法反应条件温和、简洁高效、产物收率高、中间体结构稳定，化合物具有单一手性，无需通过手性拆分的方法制备，原料易得，适合放大化生产。
在其中一个实施例中，以下述路线合成S00，具体为：
Figure BDA0003200492920000091
在冰浴条件下将化合物a溶于无水二氯甲烷，在氩气保护条件下，滴加三溴化硼/二氯甲烷溶液，反应12h，反应完后，将反应液倒入冰饱和碳酸氢钠溶液中，淬灭反应，过滤，滤饼经过乙醇洗涤并真空干燥得固体化合物b；
将化合物b、碱(如碳酸铯)溶于二甲基甲酰胺中，再加入溴化苄，在80℃条件下反应12h，反应完后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼经过水洗涤并真空干燥得固体化合物S00。
在其中一个实施例中，以下述路线合成S00，包括：
Figure BDA0003200492920000092
将2,6-二羟基萘、碱(如碳酸钾)溶于二甲基甲酰胺中，向其中滴加溴化苄，10℃-40℃条件下反应12h，反应完后，将反应液倒入冰水中，调节溶液pH约为6，过滤，滤饼经过水洗涤3次，并真空干燥得粗产物，粗产物用甲醇洗2-3次，收集滤液并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱层析硅胶柱纯化得固体化合物c；
在冰水浴条件下将化合物c溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，再向反应液中滴加1,1,3,3-四甲氧基丙烷，在室温条件下反应12h，反应完后，将反应液倒入冰水中，调节溶液pH约为8，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，向浓缩液中加入甲醇超声沉淀析出，过滤真空干燥得固体化合物d；
在冰水浴条件下将化合物d溶于无水二氯甲烷和1,1-二氯甲醚中，向反应液中加入四氯化钛，在室温条件下反应12h，反应完后，将反应液倒入冰水中，调节溶液pH约为8，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，向浓缩液中加入丙酮超声沉淀析出，过滤真空干燥得固体化合物b；
将化合物b、碱(如碳酸铯)溶于二甲基甲酰胺中，再加入溴化苄，在80℃条件下反应12h，反应完后，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼经过水洗涤并真空干燥得固体化合物S00。
在其中一个实施例中，(3)将化合物A、氨基磺酸和氧化剂混合于溶剂中，制备化合物A-1的步骤包括：
在冰水浴条件下将化合物A溶于水、丙酮和甲醇的混合溶剂中，依次加入氨基磺酸和亚氯酸钠，在室温条件下反应12h，反应完后，减压浓缩后，向浓缩液中加入水和盐酸超声沉淀析出，过滤真空干燥得固体化合物A-1。
在其中一个实施例中，(4)混合化合物S00与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S10的步骤包括：
将所述化合物S00、叔丁基亚磺酰胺和路易斯酸(作为催化剂)混合于极性溶剂中，反应6-24小时，其中，所述化合物S00、叔丁基亚磺酰胺与路易斯酸的摩尔比为1:(2-8):(2-8)。优选地，先是冰浴反应，反应1小时后恢复至室温反应。
进一步地，步骤(4)中的路易斯酸选自钛酸四乙酯(Ti(OET)4)、硫酸镁和硫酸铜中的至少一种，优选为钛酸四乙酯；极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种，优选为二氯甲烷。
在其中一个实施例中，(5)混合R2-格式试剂和所述中间体S10，进行加成反应，制备中间体S20的步骤包括：
将R2-格式试剂和所述中间体(S,S)-S1按照摩尔比(2-20):1混合于极性溶剂中，反应时间6-24小时。优选地，先是冰浴反应，反应1小时后恢复至室温反应。
进一步地，步骤(5)中的R2-格式试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁和丁基溴化镁，视具体的R2选择，优选为甲基溴化镁；极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种，优选为二氯甲烷，更优选为经过无水化处理的二氯甲烷。
在其中一个实施例中，(6)对所述中间体S20进行脱硫反应，制备中间体S30的步骤包括：
将酸、所述中间体S2混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应1-12小时，其中，所述中间体S20与酸的摩尔比为1:(2-50)。
进一步地，步骤(6)中的酸选自硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种，优选为盐酸；极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为甲醇。
在其中一个实施例中，(7)对所述中间体S30进行Boc氨基保护反应，制备中间体S40的步骤包括：
将所述中间体S30、保护剂和碱混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应1-12小时，其中，所述中间体S30、保护剂与碱的摩尔比为1:(2-10):(2-10)。
进一步地，步骤(7)中的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的至少一种，优选为碳酸氢钠；保护剂为二碳酸二叔丁酯，极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为甲醇。
在其中一个实施例中，(8)对所述中间体S40进行氢化还原反应，制备中间体S50的步骤包括：
将金属催化剂、所述中间体S40混合于极性质子化溶剂中，向体系中通入氢气进行氢化还原反应，在10℃-40℃条件下反应6-48小时，所述S40和金属催化剂的质量比为1:(0.1-0.5)。
进一步地，步骤(8)中的金属催化剂选自5％钯碳(5％Pd/C，55％的水，均为质量占比)、10％钯碳(10％Pd/C，55％的水，均为质量占比)、10％氢氧化钯碳(10％Pd(OH)2/C，50％的水，均为质量占比)和20％氢氧化钯碳(20％Pd(OH)2/C，均为质量占比)中的至少一种，优选为20％氢氧化钯碳；极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为甲醇。
在其中一个实施例中，(9)对所述中间体S50进行取代反应，制备中间体S60的步骤包括：
将所述中间体S50、溴代试剂和碱混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应6-24小时，所述中间体S50、溴代试剂和碱的摩尔比为1:(2-10):(2.5-10)；和/或
进一步地，步骤(9)中的碱为碳酸钠、氢化钠、碳酸钾和碳酸铯中的至少一种，优选为碳酸钾；溴代试剂为溴代乙酸乙酯；极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为二甲基甲酰胺。
在其中一个实施例中，(10)在三氟乙酸的作用下，对所述中间体S60进行脱Boc氨基保护反应，制备中间体S70的步骤包括：
将三氟乙酸、所述中间体S60混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应2-24小时，其中，所述中间体S60与三氟乙酸的摩尔比为1:(2-100)。
进一步地，步骤(10)中的极性质子化溶剂选自甲醇、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为二氯甲烷。
在其中一个实施例中，(11)混合化合物A-1和所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn和(S,S)-anti的步骤包括：
将有机碱、催化剂、化合物A-1、所述中间体S70混合于极性质子化溶剂中，在25℃-60℃条件下反应12-48小时，所述化合物A-1、中间体S70、碱和催化剂的摩尔比为1:(1-1.1):(2-30):(2-20)。
进一步地，步骤(11)中的有机碱选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种，优选为二异丙基乙基胺；催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种，优选为二甲基甲酰胺。
在其中一个实施例中，(12)对手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn和(S,S)-anti进行水解反应的步骤包括：
分别将手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn、(S,S)-anti和碱混合于溶剂中，在25℃-60℃条件下反应6-24小时，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水(对应的水溶性手性大环分子的羧酸盐阳离子X+为Na+、K+或NH4 +)，所述手性大环分子(R,R)-syn和碱的摩尔比为1:(4-40)，所述手性大环分子(R,R)-anti和碱的摩尔比为1:(4-40)，所述手性大环分子(S,S)-syn和碱的摩尔比为1:(4-40)，所述手性大环分子(S,S)-anti和碱的摩尔比为1:(4-40)。
进一步地，步骤(12)中的溶剂为水、甲醇和四氢呋喃由体积比1:5:5混合而成的混合溶剂。
可以理解地，在本发明的制备方法中，所制备得到的水溶性手性大环分子的构型主要由叔丁基亚磺酰胺的构型决定，当叔丁基亚磺酰胺为S-叔丁基亚磺酰胺，则对应制备得到水溶性手性大环分子(R,R)-1a和(R,R)-1b；当叔丁基亚磺酰胺为R-叔丁基亚磺酰胺，则对应制备得到水溶性手性大环分子(S,S)-1a和(S,S)-1b。
以叔丁基亚磺酰胺为S-叔丁基亚磺酰胺为例进行进一步说明，反应式如下：
Figure BDA0003200492920000111
Figure BDA0003200492920000121
关于各步骤中的溶剂、原料和助剂，上文已详细描述，在此不再赘述。
本发明还提供如上所述的水溶性手性大环分子在基于水相中的手性识别的应用。
本发明还提供如上所述的水溶性手性大环分子作为智舌区分甜味剂及其衍生物的应用。
附图说明
图1是实施例2和实施例3制备得到的手性大环分子(R,R)-syn/(S,S)-syn外消旋混合物的高效液相色谱分析图；
图2是实施例2制备得到的手性大环分子(R,R)-syn的高效液相色谱分析图；
图3是实施例3制备得到的手性大环分子(S,S)-syn的高效液相色谱分析图；
图4是实施例2和实施例3制备得到的手性大环分子(R,R)-anti/(S,S)-anti外消旋混合物的的高效液相色谱分析图；
图5是实施例2制备得到的手性大环分子(R,R)-anti的高效液相色谱分析图；
图6是实施例3制备得到的手性大环分子(S,S)-anti的高效液相色谱分析图；
图7是实施例2和实施例3制备得到的化合物(R,R)-1a与化合物(S,S)-1a的圆二色光谱图；
图8是实施例2和实施例3制备得到的化合物(R,R)-1b与化合物(S,S)-1b的圆二色光谱图；
图9是实施例2和实施例3制备得到的化合物(R,R)-1a与化合物(S,S)-1a作为智舌区分甜味剂及其衍生物的主成分分析图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关实施例对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。
实施例1：苄基双醛S00的合成
提供以下两种制备方法：
方法1：
Figure BDA0003200492920000131
1)化合物a(酯基双醛)是通过文献Nat.Chem.2019,11,470或中国专利CN109705131A的方法而制备得到。
2)化合物b(羟基双醛)的合成
向100mL两口烧瓶中加入化合物a(5.8g,11mmol)，加入50mL的无水二氯甲烷，在冰浴条件下搅拌溶解，滴加三溴化硼/二氯甲烷溶液(66mmol)，氩气保护，反应12h。反应完后，将反应液倒入冰饱和碳酸氢钠溶液中，淬灭反应，过滤，滤饼经过乙醇洗涤并真空干燥得黄色固体化合物b。
3)化合物S00(苄基双醛)的合成
向25mL两口烧瓶中加入化合物b(2.4g,5.8mmol)，碳酸铯(4.7g,14.5mmol)，加入10mL的DMF，搅拌溶解，再加入溴化苄(3.9g,2.7mmol)，在80℃条件下反应12h。反应完后，将反应液倒入100mL冰水中，过滤，滤饼经过水洗涤并真空干燥得2.8g黄色固体苄基双醛S00，收率为83％。
方法2：
Figure BDA0003200492920000132
1)化合物c(苄基单取代)的合成
向1L两口烧瓶中加入2,6-二羟基萘(50.0g,312mmol)，碳酸钾(47.5g,343mmol)，加入500mL的DMF，搅拌溶解，用恒压滴液漏斗滴加溴化苄(40.8mL,343mmol)，在室温条件下反应12h。反应完后，将反应液倒入2L冰水中，调节溶液pH～6，过滤，滤饼经过水洗涤3次，并真空干燥得粗产物，粗产物用甲醇洗2-3次，收集滤液并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱层析硅胶柱纯化得26g白色固体化合物c，收率为33％。
2)化合物d(苄基二聚)的合成
向500mL两口烧瓶中加入化合物c(5.0g,20mmol)，200mL二氯甲烷，在冰水浴条件下搅拌溶解，加入20mL三氟乙酸，恒压滴液漏斗加入2mL1,1,3,3-四甲氧基丙烷，在室温条件下反应12h。反应完后，将反应液倒入1L冰水中，调节溶液pH～8，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，向浓缩液中加入甲醇超声沉淀析出，过滤真空干燥得4.2g灰白色固体化合物d，收率为76％。
3)化合物b的合成
向50mL两口烧瓶中依次加入化合物d(1.0g,1.9mmol)，10mL无水二氯甲烷，0.7mL1,1-二氯甲醚，在冰水浴条件下搅拌溶解，恒压滴液漏斗加入0.7mL四氯化钛，在室温条件下反应12h。反应完后，将反应液倒入100mL冰水中，调节溶液pH～8，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，向浓缩液中加入丙酮超声沉淀析出，过滤真空干燥得0.4g黄色固体化合物b，收率为51％。
4)化合物S00的合成，同方法1。
实施例2：(R,R)-1a和(R,R)-1b的合成
本实施例制备手性大环分子(R,R)-1a和(R,R)-1b的合成路线如下：
Figure BDA0003200492920000141
Figure BDA0003200492920000151
1)醛亚胺(S,S)-S10-Me的合成
在冰水浴条件下，向烧瓶中依次加入苄基双醛S00(9.0g,15.2mmol)、S-叔丁基亚磺酰胺(11.1g,91.2mmol)和300mL无水二氯甲烷，再加入19mL钛酸四乙酯，在氩气保护下反应12h；反应完成后，把反应液倒入冰水混合物中淬灭，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得11.8g黄色固体粉末(S,S)-S10-Me，收率为97％。
2)双苄亚磺酰胺(S,R,R,S)-S20-Me的合成
在冰水浴条件下，向烧瓶中依次加入醛亚胺(S,S)-S10-Me(11.8g,14.9mmol)，400mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，除水除氧；再滴加222mL甲基溴化镁(1.0M THF)，在氩气保护下反应12h；反应完成后，把反应液倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得灰7.8g白色固体粉末双苄亚磺酰胺(S,R,R,S)-S20-Me，收率为63％。
3)双苄胺(R,R)-S30-Me的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入双苄亚磺酰胺(S,R,R,S)-S20-Me(15.5g,8.7mmol)，和60mL甲醇，搅拌溶解，再加入7.8mL浓盐酸，在室温下反应12h；反应完成后，加入碱溶液中和，旋干后加入少量水，并萃取分液，有机层经饱和食盐水把反应液倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，萃取分液，有机层经水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得11.1g灰白色固体双苄胺(R,R)-S30-Me，收率96％。
4)苄基双Boc胺(R,R)-S40-Me的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入双苄胺(R,R)-S30-Me(11.1g,17.8mmol)，碳酸氢钠(7.5g,89.0mmol)，150mL甲醇，搅拌溶解，再加入12.3mL二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，在室温下反应12h；反应完成后，过滤除去碱，旋干后加入少量水，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，浓缩液在乙醚/石油醚(体积比为1:1)中沉淀析出，过滤真空干燥得14.0g灰白色固体粉末苄基双Boc胺(R,R)-S40-Me，收率95％。
5)羟基双Boc胺(R,R)-S50-Me的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入苄基双Boc胺(R,R)-S40-Me(14.0g,17.0mmol)，300mL甲醇，与20％氢氧化钯碳(1.4g，20％Pd(OH)2/C)，搅拌溶解，然后用氢气置换反应体系；反应完成后，用硅胶过滤除去催化剂，旋干后粗产物经柱层析硅胶柱(洗脱剂：DCM:MeOH:NH3·H2O＝30:1:0.1,200-300目)分离得到产物10.6g白色固体粉羟基双Boc胺(R,R)-S50-Me，收率97％。
6)酯基双Boc胺(R,R)-S60-Me的合成
在室温条件下，向80mL DMF依次加入羟基双Boc胺(R,R)-S5-Me(10.6g,16.5mmol)，碳酸钾(5.7g,41.3mmol)，搅拌溶解，然后再加入5.5mL溴代乙酸乙酯，在氩气保护室温条件下反应12h；反应完成后，反应液倒入冰水混合物中，过滤并真空干燥后得12.4g白色固体酯基双Boc胺(R,R)-S60-Me，收率为92％。
7)酯基三氟乙酸胺盐(R,R)-S70-Me的合成
在室温条件下，向200mL无水二氯甲烷中加入酯基双Boc胺(R,R)-S60-Me(12.4g,15.2mmol)，搅拌溶解，然后加入25mL三氟乙酸，在室温条件下反应6h；反应完成后，减压浓缩，加入乙醚沉淀析出，过滤并真空干燥后得12.1g白色固体酯基三氟乙酸胺盐(R,R)-S70-Me，收率为95％。
8)[1+1]关环反应：
在45℃条件下，向500mL无水DMF溶剂中加入DIEA(7.8mL,31.9mmol)和PyBOP(2.9g,5.7mmol)，在搅拌状态下，用注射泵分别恒速加入A-1(0.7g,1.13mmol)和酯基三氟乙酸胺盐(R,R)-S70-Me(1.0g,1.19mmol)溶液；反应完成后，减压浓缩，加入水/甲醇沉淀析出，过滤并真空干燥，粗产物经柱层析硅胶柱(洗脱剂：DCM:MeOH＝1000:1-1000:15,200-300目)分离得到手性大环分子(R,R)-syn-Me(32mg,收率2.3％)和(R,R)-anti-Me(40mg,收率2.9％)。
(R,R)-syn-Me数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]8.40(dd,J＝12.6,9.3Hz,2H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),8.11(d,J＝9.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(dd,J＝17.5,9.3Hz,2H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),7.24–7.13(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝11.9,9.3Hz,2H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝9.5Hz,1H),6.29–6.20(m,2H),6.15(p,J＝6.8Hz,1H),5.45(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.86–4.67(m,4H),4.65–4.50(m,4H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.20(qd,J＝7.2,3.1Hz,2H),4.14–3.94(m,3H),2.78–2.64(m,2H),2.45–2.31(m,1H),2.06(d,J＝6.9Hz,3H),1.93(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(dt,J＝19.6,7.1Hz,6H),1.07(td,J＝7.1,1.1Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]168.93,168.81,167.21,165.10,152.32,150.75,150.62,150.56,150.49,149.76,148.78,147.72,128.12,127.62,127.26,127.12,127.11,126.96,126.93,125.79,125.56,125.48,125.13,124.64,124.42,124.16,124.14,124.05,123.91,123.84,122.98,121.85,120.46,120.40,120.13,119.40,119.12,118.69,118.62,118.23,115.83,115.44,113.65,113.34,91.58,91.46,68.42,67.85,66.69,65.16,61.39,61.29,61.20,60.99,44.54,43.31,26.61,25.70,23.04,22.64,20.21,19.47,14.00,13.74,13.73.ESI-HRMS:m/z calcd for[M+H]+C68H63N2O18 +,1195.4076；found1195.4078(error＝0.2ppm).
(R,R)-anti-Me数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]8.40(dd,J＝9.4,6.1Hz,2H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(d,J＝9.5Hz,1H),7.23(d,J＝9.3Hz,1H),7.16(d,J＝9.3Hz,1H),7.00(ddd,J＝12.1,10.5,9.2Hz,4H),6.84(d,J＝9.4Hz,1H),6.29–6.14(m,4H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.77(d,J＝6.1Hz,4H),4.63(s,2H),4.56(s,2H),4.29(qd,J＝7.2,5.1Hz,2H),4.20(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.13–4.00(m,2H),3.84(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),3.59(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),3.19(dq,J＝10.9,7.2Hz,1H),2.74–2.64(m,2H),2.64–2.56(m,1H),2.46(dt,J＝13.0,2.7Hz,1H),2.07(d,J＝6.6Hz,3H),1.97(d,J＝6.9Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]168.83,168.71,168.29,168.23,165.66,165.04,152.87,150.65,150.62,149.94,149.78,149.67,148.93,148.06,128.58,127.35,127.21,127.11,126.69,126.49,125.93,125.80,125.30,125.22,124.75,124.62,124.20,124.15,123.89,123.47,123.41,123.33,121.71,120.36,120.09,119.52,119.43,119.16,118.89,118.70,118.33,114.94,114.82,114.13,113.10,91.45,91.43,67.61,67.38,66.36,65.71,61.43,61.31,60.95,60.80,53.58,45.79,43.16,26.21,25.47,22.80,22.45,20.15,19.30,14.04,13.81,13.68,13.49.ESI-HRMS:m/z calcd for[M+H]+C68H63N2O18 +,1195.4076；found 1195.4080(error＝0.3ppm).
9)手性大环分子(R,R)-syn-Me制备(R,R)-1a
向混合溶剂(25mL甲醇+5mL水+25mL四氢呋喃)依次加入手性大环分子(R,R)-syn-Me(150mg,0.125mmol)，氢氧化钠(100.4mg,2.5mmol)，在50℃加热条件下搅拌反应12h。反应完成后，减压浓缩，加入盐酸，超声沉淀，离心并经过大量水洗，干燥后得到固体(128mg，收率94％)。向上述固体加入去离子水，加入氢氧化钠(19.0mg,0.475mmol)，搅拌反应1h，过滤，滤液经过冷冻干燥得到134mg白色粉末固体(R,R)-1a，收率为98％。
(R,R)-1a数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]8.52(dd,J＝9.4,2.4Hz,2H),8.26(d,J＝9.5Hz,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(ddd,J＝9.1,5.4,3.7Hz,4H),7.14(d,J＝9.5Hz,1H),6.91–6.76(m,4H),6.22(d,J＝12.3Hz,2H),5.90–5.76(m,2H),5.41–5.32(m,2H),4.54–4.40(m,4H),4.32(dd,J＝16.2,13.5Hz,2H),4.21(d,J＝16.2Hz,2H),2.63(s,2H),2.45(d,J＝13.6Hz,1H),2.34(d,J＝13.6Hz,1H),1.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(126MHz,D2O 298K)δ[ppm]177.12,177.07,176.76,170.17,168.42,153.90,151.15,150.78,150.33,149.62,149.19,147.33,146.84,128.37,127.01,126.99,126.76,126.40,126.22,126.18,125.94,125.08,124.89,124.72,123.78,123.70,122.72,122.64,122.62,121.19,120.68,120.26,119.92,119.67,119.54,119.52,119.49,119.40,118.73,117.63,115.69,115.04,114.37,113.22,92.06,91.98,68.83,68.29,67.96,67.58,51.82,44.86,44.53,25.57,25.00,22.24,22.04,18.88,18.83.
ESI-HRMS:m/z calcd for[M-4Na+3H]-C60H45N2O18 -,1081.2667；found 1081.2672(error＝0.5ppm).
10)手性大环分子(R,R)-anti-Me制备(R,R)-1b
向混合溶剂(25mL甲醇+5mL水+25mL四氢呋喃)依次加入手性大环分子(R,R)-anti-Me(150mg,0.125mmol)，氢氧化钠(100.4mg,2.5mmol)，在50℃加热条件下搅拌反应12h。反应完成后，减压浓缩，加入盐酸，超声沉淀，离心并经过大量水洗，干燥后得到固体(127mg，收率93％)。向上述固体加入去离子水，加入氢氧化钠(18.2mg,0.46mmol)，搅拌反应1h，过滤，滤液经过冷冻干燥得到134mg白色粉末固体(R,R)-1a，收率为98％。
(R,R)-1b数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]8.51(dd,J＝16.4,9.5Hz,2H),8.38(d,J＝9.5Hz,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(dd,J＝17.0,9.4Hz,2H),7.01(dd,J＝16.1,9.2Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(t,J＝9.4Hz,2H),6.23(d,J＝10.0Hz,2H),5.95(q,J＝6.8Hz,1H),5.63(q,J＝6.8Hz,1H),5.41(d,J＝9.0Hz,2H),4.58–4.38(m,4H),4.21(s,2H),4.12(s,2H),2.62(d,J＝13.8Hz,2H),2.52(d,J＝13.7Hz,1H),1.94(d,J＝6.7Hz,3H),1.86(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(126MHz,D2O,298K)δ[ppm]176.97,176.95,176.74,176.35,169.64,168.76,153.87,151.14,150.93,150.76,149.05,148.97,147.93,147.22,128.50,127.01,126.91,126.74,126.67,126.58,126.50,126.26,125.17,125.14,125.07,124.77,124.15,123.66,123.06,122.92,122.87,120.98,120.78,120.03,119.98,119.65,119.57,119.54,119.50,119.41,119.07,117.89,116.33,115.21,114.36,113.37,92.12,92.03,68.97,68.47,68.34,67.72,46.20,43.77,25.33,24.82,22.20,22.06,19.11,18.36.ESI-HRMS:m/z calcd for[M-4Na+3H]-C60H45N2O18 -,1081.2667；found 1081.2670(error＝0.3ppm).
实施例3：(S,S)-1a和(S,S)-1b的合成
本实施例制备手性大环分子(S,S)-1a和(S,S)-1b的合成路线如下：
Figure BDA0003200492920000181
Figure BDA0003200492920000191
1)醛亚胺(R,R)-S10-Me的合成
在冰水浴条件下，向烧瓶中依次加入苄基双醛S00(9.0g,15.2mmol)、R-叔丁基亚磺酰胺(11.1g,91.2mmol)和300mL无水二氯甲烷，再加入19mL钛酸四乙酯，在氩气保护下反应12h；反应完成后，把反应液倒入冰水混合物中淬灭，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得11.6g黄色固体粉末醛亚胺(R,R)-S10-Me，收率为96％。
2)双苄亚磺酰胺(R,S,S,R)-S20-Me的合成
在冰水浴条件下，向烧瓶中依次加入醛亚胺(S,S)-S10-Me(11.6g,14.5mmol)，400mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，除水除氧；再滴加218mL甲基溴化镁(1.0M THF)，在氩气保护下反应12h；反应完成后，把反应液倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得灰8.1g白色固体粉末双苄亚磺酰胺(R,S,S,R)-S20-Me，收率为68％。
3)双苄胺(S,S)-S3的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入双苄亚磺酰胺(R,S,S,R)-S20-Me(16.0g,19.3mmol)，和60mL甲醇，搅拌溶解，再加入8mL浓盐酸，在室温下反应12h；反应完成后，加入碱溶液中和，旋干后加入少量水，并萃取分液，有机层经饱和食盐水把反应液倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，萃取分液，有机层经水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得11.6g灰白色固体双苄胺(S,S)-S30-Me，收率96％。
4)苄基双Boc胺双苄胺(S,S)-S40-Me的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入双苄胺(S,S)-S30-Me(11.6g,18.6mmol)，碳酸氢钠(7.8g,93.0mmol)，150mL甲醇，搅拌溶解，再加入12.8mL二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，在室温下反应12h；反应完成后，过滤除去碱，旋干后加入少量水，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，浓缩液在乙醚/石油醚(体积比为1:1)中沉淀析出，过滤真空干燥得12.9g灰白色固体粉末苄基双Boc胺(S,S)-S40-Me，收率86％。
5)羟基双Boc胺(S,S)-S50-Me的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入苄基双Boc胺(S,S)-S40-Me(12.6g,15.3mmol)，300mL甲醇，与20％氢氧化钯碳(1.3g，20％Pd(OH)2/C)，搅拌溶解，然后用氢气置换反应体系；反应完成后，用硅胶过滤除去催化剂，旋干后粗产物经柱层析硅胶柱(洗脱剂：DCM:MeOH:NH3·H2O＝30:1:0.1,200-300目)分离得到产物9.4g白色固体羟基双Boc胺(S,S)-S5-Me，收率96％。
6)酯基双Boc胺(S,S)-S60-Me的合成
在室温条件下，向80mL DMF依次加入胺(S,S)-S60-Me(10.4g,16.2mmol)，碳酸钾(5.6g,40.5mmol)，搅拌溶解，然后再加入5.4mL溴代乙酸乙酯，在氩气保护室温条件下反应12h；反应完成后，反应液倒入冰水混合物中，过滤并真空干燥后得11.6g白色固体酯基双Boc胺(S,S)-S60-Me，收率为88％。
7)酯基三氟乙酸胺盐(S,S)-S70-Me的合成
在室温条件下，向200mL无水二氯甲烷中加入酯基双Boc胺(S,S)-S60-Me(11.6g,14.2mmol)，搅拌溶解，然后加入20mL三氟乙酸，在室温条件下反应6h；反应完成后，减压浓缩，加入乙醚沉淀析出，过滤并真空干燥后得11.6g白色固体酯基三氟乙酸胺盐(S,S)-S70-Me，收率为96％。
8)[1+1]关环反应：
在45℃条件下，向500mL无水DMF溶剂中加入DIEA(7.8mL,31.9mmol)和PyBOP(2.9g,5.7mmol)，在搅拌状态下，用注射泵分别恒速加入A-1(0.7g,1.13mmol)和酯基三氟乙酸胺盐(S,S)-S70-Me(1.0g,1.19mmol)溶液；反应完成后，减压浓缩，加入水/甲醇沉淀析出，过滤并真空干燥，粗产物经柱层析硅胶柱(洗脱剂：DCM:MeOH＝1000:1-1000:15,200-300目)分离得到手性大环分子(S,S)-syn-Me(30mg,收率2.1％)和(S,S)-anti-Me(35mg,收率2.4％)。
(S,S)-syn-Me数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]8.40(dd,J＝12.7,9.4Hz,2H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),8.11(d,J＝9.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.5Hz,1H),7.77(dd,J＝18.2,9.3Hz,2H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),7.20(d,J＝9.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,5.6Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝11.9,9.3Hz,2H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),6.82(d,J＝9.4Hz,1H),6.28–6.20(m,2H),6.19–6.10(m,1H),6.04(qd,J＝6.9,3.6Hz,1H),5.45(d,J＝3.7Hz,1H),5.25(d,J＝3.8Hz,2H),4.84–4.68(m,4H),4.61(s,2H),4.56(d,J＝2.0Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.20(qd,J＝7.2,3.1Hz,2H),4.13–3.95(m,3H),2.71(ddd,J＝13.1,3.7,1.5Hz,2H),2.56(dt,J＝13.1,2.7Hz,1H),2.38(dt,J＝13.1,2.6Hz,1H),2.05(d,J＝6.9Hz,3H),1.93(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(dt,J＝19.4,7.1Hz,7H),1.07(td,J＝7.2,2.0Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]169.06,168.94,167.34,165.23,152.45,150.88,150.76,150.70,150.63,149.90,148.92,147.85,128.25,127.75,127.40,127.26,127.25,127.10,127.06,125.93,125.71,125.61,125.27,124.79,124.56,124.31,124.29,124.18,124.05,123.98,123.12,121.99,120.59,120.53,120.27,119.53,119.25,118.83,118.75,118.36,115.98,115.58,113.79,113.48,91.71,91.59,68.57,67.98,66.82,65.30,61.53,61.42,61.33,61.12,44.68,43.44,26.74,25.84,23.18,22.78,20.35,19.61,14.14,13.86,0.90.
ESI-HRMS:m/z calcd for[M+H]+C68H63N2O18 +,1195.4076；found 1195.4084(error＝0.7ppm).
(S,S)-anti-Me数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,CD2Cl2,298K)δ[ppm]8.40(dd,J＝9.4,6.4Hz,2H),8.30(d,J＝9.4Hz,1H),8.21(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.4Hz,1H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.04–6.94(m,4H),6.84(d,J＝9.5Hz,1H),6.29–6.15(m,4H),5.80(p,J＝6.6Hz,1H),5.60(d,J＝6.1Hz,1H),5.29(d,J＝3.1Hz,2H),4.77(d,J＝6.0Hz,4H),4.63(s,2H),4.56(s,2H),4.29(qd,J＝7.1,5.0Hz,2H),4.20(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.07(ddq,J＝20.1,10.7,7.2Hz,2H),3.84(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),3.65–3.54(m,1H),3.20(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),2.69(dddd,J＝13.0,7.7,3.5,1.8Hz,2H),2.60(dt,J＝13.2,2.6Hz,1H),2.46(dt,J＝13.1,2.7Hz,1H),2.07(d,J＝6.7Hz,3H),1.97(d,J＝6.9Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H),0.73(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2-d2,298K)δ[ppm]168.83,168.70,168.28,168.23,165.64,165.02,152.87,150.66,150.63,149.94,149.78,149.67,148.94,148.07,128.58,127.35,127.21,127.11,126.70,126.49,125.94,125.79,125.31,125.20,124.76,124.62,124.20,124.14,123.89,123.48,123.42,123.38,121.73,120.35,120.09,119.51,119.43,119.16,118.88,118.70,118.34,114.98,114.82,114.13,113.10,91.45,91.43,67.64,67.38,66.37,65.72,61.43,61.30,60.93,60.80,45.78,43.15,26.21,25.48,22.80,22.45,20.15,19.30,14.04,13.80,13.67,13.49,0.76.
ESI-HRMS:m/z calcd for[M+H]+C68H63N2O18 +,1195.4076；found 1195.4080(error＝0.3ppm).
9)手性大环分子(S,S)-syn-Me制备(S,S)-1a
向混合溶剂(25mL甲醇+5mL水+25mL四氢呋喃)依次加入手性大环分子(S,S)-syn-Me(125mg,0.105mmol)，氢氧化钠(83.7mg,2.1mmol)，在50℃加热条件下搅拌反应12h。反应完成后，减压浓缩，加入盐酸，超声沉淀，离心并经过大量水洗，干燥后得到固体(100mg，收率89％)。向上述固体加入去离子水，加入氢氧化钠(14.8mg,0.369mmol)，搅拌反应1h，过滤，滤液经过冷冻干燥得到103mg白色粉末固体(S,S)-1a，收率为95％。
(S,S)-1a数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]8.52(d,J＝9.6Hz,2H),8.26(d,J＝9.5Hz,1H),8.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(dd,J＝9.3,3.8Hz,4H),7.14(d,J＝9.4Hz,1H),6.95–6.75(m,4H),6.22(d,J＝12.0Hz,2H),5.85(q,J＝7.8,7.4Hz,2H),5.36(d,J＝5.0Hz,2H),4.53–4.39(m,4H),4.32(t,J＝16.0Hz,2H),4.21(dd,J＝16.2,4.9Hz,2H),2.63(dd,J＝17.3,13.0Hz,2H),2.45(d,J＝13.5Hz,1H),2.39–2.28(m,1H),1.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.83(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(126MHz,D2O,298K)δ[ppm]177.13,177.08,176.77,170.18,168.45,153.91,151.15,150.76,150.34,149.61,149.19,147.34,146.83,128.38,127.00,126.78,126.40,126.23,126.13,125.90,125.06,124.86,124.71,123.78,123.72,122.72,122.64,122.61,121.20,120.68,120.25,119.92,119.68,119.56,119.54,119.49,119.43,118.73,117.59,115.72,115.04,114.40,113.24,92.06,91.99,68.81,68.30,67.98,67.58,51.72,44.89,44.54,25.57,24.99,22.25,22.04,18.87,18.81.
ESI-HRMS:m/z calcd for[M-4Na+3H]-C60H45N2O18 -,1081.2667；found 1081.2665(error＝-0.2ppm).
10)手性大环分子(S,S)-anti-Me制备(S,S)-1b
向混合溶剂(25mL甲醇+5mL水+25mL四氢呋喃)依次加入手性大环分子(S,S)-anti-Me(150mg,0.125mmol)，氢氧化钠(100.4mg,2.5mmol)，在50℃加热条件下搅拌反应12h。反应完成后，减压浓缩，加入盐酸，超声沉淀，离心并经过大量水洗，干燥后得到固体(124mg，收率91％)。向上述固体加入去离子水，加入氢氧化钠(18.3mg,0.46mmol)，搅拌反应1h，过滤，滤液经过冷冻干燥得到124mg白色粉末固体(S,S)-1a，收率为93％。
(S,S)-1b数据表征：
m.p.>300℃(Decomposed).
1H NMR(500MHz,D2O,298K)δ[ppm]8.51(dd,J＝16.4,9.5Hz,2H),8.38(d,J＝9.6Hz,1H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(d,J＝9.5Hz,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(dd,J＝17.0,9.4Hz,2H),7.01(dd,J＝16.1,9.2Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(t,J＝9.3Hz,2H),6.23(d,J＝10.0Hz,2H),5.95(q,J＝6.9Hz,1H),5.63(q,J＝6.8Hz,1H),5.41(d,J＝8.8Hz,2H),4.54(d,J＝15.4Hz,1H),4.49–4.38(m,3H),4.21(s,2H),4.12(s,2H),2.62(d,J＝14.3Hz,2H),2.52(d,J＝13.4Hz,1H),2.43(d,J＝13.6Hz,1H),1.94(d,J＝6.7Hz,3H),1.86(d,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(126MHz,D2O,298K)δ[ppm]176.94,176.73,176.34,169.63,168.74,153.86,151.14,150.93,150.75,149.04,148.97,147.93,147.21,128.50,127.00,126.90,126.74,126.66,126.58,126.50,126.26,125.16,125.13,125.07,124.77,124.13,123.65,123.06,122.91,122.88,120.96,120.77,120.02,119.98,119.63,119.55,119.54,119.49,119.41,119.06,117.89,116.32,115.20,114.35,113.36,92.11,92.02,68.98,68.47,68.34,67.72,46.20,43.77,25.32,24.82,22.19,22.06,19.12,18.37.
ESI-HRMS:m/z calcd for[M-4Na+3H]-C60H45N2O18 -,1081.2667；found 1081.2662(error＝-0.5ppm).
实施例4：(S,S)-syn-Me-1和(S,S)-anti-Me-1的合成
本实施例制备手性大环分子(S,S)-syn-Me-1和(S,S)-anti-Me-1的合成路线如下：
Figure BDA0003200492920000221
1)化合物S01(丁基双醛)和化合物B-1(丁基双酸)是通过文献J.Am.Chem.Soc.138,14550制备而得。
2)醛亚胺(R,R)-S11-Me的合成
在冰水浴条件下，向烧瓶中依次加入丁基双醛S01(1.05g,2mmol)、R-叔丁基亚磺酰胺(1.45g,12mmol)和80mL无水二氯甲烷，再加入2.5mL钛酸四乙酯，在氩气保护下反应12h；反应完成后，把反应液倒入冰水混合物中淬灭，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得1.4g黄色固体粉末醛亚胺(R,R)-S11-Me，收率为97％。
2)双丁基亚磺酰胺(R,S,S,R)-S21-Me的合成
在冰水浴条件下，向烧瓶中依次加入醛亚胺(R,R)-S11-Me(2.9g,4mmol)，200mL无水二氯甲烷，搅拌溶解，除水除氧；再滴加40mL甲基溴化镁(1.0M THF)，在氩气保护下反应12h；反应完成后，把反应液倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，萃取分液，有机层经饱和食盐水、水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得灰3.0g白色固体粉末双丁基亚磺酰胺(R,S,S,R)-S21-Me，收率为99％。
3)双丁基胺(S,S)-S31的合成
在室温条件下，向烧瓶中依次加入双丁基亚磺酰胺(R,S,S,R)-S21-Me(1.0g,1.3mmol)，和20mL甲醇，搅拌溶解，再加入0.5mL浓盐酸，在室温下反应12h；反应完成后，加入碱溶液中和，旋干后加入少量水，并萃取分液，有机层经饱和食盐水把反应液倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，萃取分液，有机层经水洗和无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后，浓缩液在石油醚中沉淀析出，过滤真空干燥得0.64g灰白色固体双丁基胺(S,S)-S31-Me，收率91％。
4)[1+1]关环反应：
在45℃条件下，向500mL无水DMF溶剂中加入DIEA(0.3mL,2.8mmol)和PyBOP(0.6g,1.1mmol)，在搅拌状态下，用注射泵分别恒速加入B-1(556mg,0.1mmol)和双丁基胺(S,S)-S31-Me(792mg,0.11mmol)溶液；反应完成后，减压浓缩，加入水/甲醇沉淀析出，过滤并真空干燥，粗产物经柱层析硅胶柱(洗脱剂：DCM:MeOH＝1000:1-1000:15,200-300目)分离得到手性大环分子(S,S)-syn-Me(30mg,收率2.1％)和(S,S)-anti-Me(35mg,收率2.4％)。(S,S)-syn-Me-1数据表征：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δ[ppm]8.66(t,J＝9.3Hz,2H),8.47(dd,J＝14.2,9.5Hz,2H),7.71(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.36–7.24(m,4H),7.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.15–7.00(m,3H),6.91(t,J＝9.1Hz,3H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,2H),6.08(t,J＝6.9Hz,1H),5.60(s,2H),5.54–5.43(m,1H),4.28–3.72(m,11H),2.59(d,J＝13.7Hz,4H),2.40(d,J＝13.1Hz,2H),1.92(d,J＝6.6Hz,3H),1.78(q,J＝6.7Hz,3H),1.71(d,J＝7.0Hz,5H),1.61(dq,J＝28.9,7.0Hz,10H),1.41(ddd,J＝29.7,17.1,7.6Hz,8H),1.23(s,3H),1.08–0.89(m,13H).
ESI-HRMS:m/z calcd for[M+H]+C68H71N2O10 +,1075.5109；found 1075.5092(error＝-1.6ppm).
(S,S)-anti-Me-1数据表征：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δ[ppm]8.66(dd,J＝14.4,9.4Hz,2H),8.44(d,J＝9.5Hz,2H),7.74(d,J＝9.3Hz,2H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(dd,J＝18.8,9.4Hz,2H),7.19(dd,J＝9.3,3.2Hz,2H),7.07(dd,J＝18.9,9.5Hz,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),6.91(d,J＝9.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(d,J＝15.2Hz,2H),5.57(d,J＝15.1Hz,2H),4.17–3.95(m,3H),3.95–3.83(m,1H),1.88(d,J＝6.9Hz,2H),1.78(d,J＝6.7Hz,2H),1.68(p,J＝6.8Hz,5H),1.44(dq,J＝23.5,7.4Hz,7H),1.36–1.10(m,11H),1.01–0.61(m,18H).
ESI-HRMS:m/z calcd for[M+H]+C68H71N2O10 +,1075.5109；found 1075.5093(error＝-1.5ppm).
实施例5：
上述制备的手性大环分子(R,R)-syn与(S,S)-syn、(R,R)-anti与(S,S)-anti的手性纯度检测
图1为制备得到的手性大环分子(R,R)-syn-Me/(S,S)-syn-Me外消旋混合物的高效液相色谱分析图，图2为制备得到的手性大环分子(R,R)-syn-Me的高效液相色谱分析图，图3为制备得到的手性大环分子(S,S)-syn-Me的高效液相色谱分析图，经分析，(R,R)-syn-Me的手性ee％为99.489％，(S,S)-syn-Me的手性ee％为99.835％。
图4为制备得到的手性大环分子(R,R)-anti-Me/(S,S)-anti-Me外消旋混合物的高效液相色谱分析图，图5为制备得到的手性大环分子(R,R)-anti-Me的高效液相色谱分析图，图6为制备得到的手性大环分子(S,S)-anti-Me的高效液相色谱分析图，经分析，(R,R)-anti-Me的手性ee％为99.248％，(S,S)-anti-Me的手性ee％为99.578％。
图7为制备的化合物(R,R)-1a与化合物(S,S)-1a的圆二色光谱图，由图7可知，二者CD光谱信号具有镜面对称现象，说明化合物(R,R)-1a与化合物(S,S)-1a是一对手性对映体。
图8为制备的化合物(R,R)-1b与化合物(S,S)-1b的圆二色光谱图，由图8可知，二者CD光谱信号具有镜面对称现象，说明化合物(R,R)-1b与化合物(S,S)-1b是一对手性对映体。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征和合成方法。本行业技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护范围内。
应用实施例1
将实施例2和实施例3制备的化合物(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b和(S,S)-1b用于对手性中性分子(R,R)-1与(S,S)-1的手性识别。通过荧光滴定方法，测定了手性大环分子对(R,R)-1与(S,S)-1在水中的键合常数，测试数据如表1所示。
Figure BDA0003200492920000241
荧光滴定实验条件：荧光光谱仪型号为Shimadzu RF-5301pc，溶剂为超纯水，温度为25℃，主体浓度为0.01mmol，客体浓度为2.5mmol。
表1
主体 (R,R)-1(K<sub>a</sub>/M<sup>-1</sup>) (S,S)-1(K<sub>a</sub>/M<sup>-1</sup>) 对映选择性
(R,R)-1a (7.91±0.53)×10<sup>5</sup> (3.57±0.18)×10<sup>4</sup> 22.16
(S,S)-1a (3.61±0.21)×10<sup>4</sup> (7.62±0.38)×10<sup>5</sup> 21.11
(R,R)-1b (2.06±0.16)×10<sup>6</sup> (1.28±0.07)×10<sup>5</sup> 16.09
(S,S)-1b (1.28±0.08)×10<sup>5</sup> (2.07±0.12)×10<sup>6</sup> 16.17
其中，对映选择性通过比较同一主体与不同对映体的键合常数KS/KR或KR/KS而得到。
通过表1数据可知，(R,R)-1a或(R,R)-1b对(R,R)-1具有良好的识别能力，(S,S)-1a/(S,S)-1b对(S,S)-1具有良好的识别能力。在水相中手性大环分子对手性环氧丙烷的对映选择性最高可达22.16。
应用实施例2
将实施例2和实施例3制备的化合物(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b和(S,S)-1b用于对氨基酸分子酪氨酸甲酯R-2与S-2的手性识别。通过荧光滴定方法，测定了手性大环分子对酪氨酸甲酯R-2与S-2在水相中的键合常数，测试数据如表2所示。
Figure BDA0003200492920000251
荧光滴定实验条件：荧光光谱仪型号为Shimadzu RF-5301pc，溶剂为磷酸缓冲溶液(PBS buffer solution,50mM,pH＝7.40)，温度为25℃，主体浓度为0.01mmol，客体浓度为5mmol。
表2
主体 R-2(K<sub>a</sub>/M<sup>-1</sup>) S-2(K<sub>a</sub>/M<sup>-1</sup>) 对映选择性
(R,R)-1a (2.26±0.18)×10<sup>3</sup> (6.65±0.29)×10<sup>3</sup> 2.94
(S,S)-1a (7.08±0.24)×10<sup>3</sup> (2.36±0.18)×10<sup>3</sup> 3.00
(R,R)-1b (6.86±0.33)×10<sup>3</sup> (1.24±0.15)×10<sup>4</sup> 1.81
(S,S)-1b (1.27±0.12)×10<sup>4</sup> (6.66±0.55)×10<sup>3</sup> 1.91
其中，对映选择性通过比较同一主体与不同对映体的键合常数KS/KR或KR/KS而得到。
通过表2数据可知，(R,R)-1a或(R,R)-1b对S-2具有良好的识别能力，(S,S)-1a/(S,S)-1b对R-2具有良好的识别能力。在水相中手性大环分子对酪氨酸甲酯的对映选择性最高可达3.00。
应用实施例3
将实施例2和实施例3制备的化合物(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b和(S,S)-1b用于对药物分子乌苯美司(Bestatin)的手性识别。通过荧光滴定方法，测定了手性大环分子对乌苯美司在水相中的键合常数，测试数据如表3所示。
Figure BDA0003200492920000252
荧光滴定实验条件：荧光光谱仪型号为Shimadzu RF-5301pc，溶剂为磷酸缓冲溶液(PBS buffer solution,50mM,pH＝7.40)，温度为25℃，主体浓度为0.01mmol，客体浓度为5mmol。
表3
Figure BDA0003200492920000253
其中，对映选择性通过比较同一对对映体主体分子与乌苯美司的键合常数K(R,R)/K(S,S)或K(S,S)/K(R,R)而得到。
通过表3数据可知，(S,S)-1a/(S,S)-1b对乌苯美司具有良好的识别能力。在水相中手性大环分子对乌苯美司的对映选择性最高可达4.84。
应用实施例4
将实施例2和实施例3制备的化合物(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b和(S,S)-1b用于对多肽甜味剂分子纽甜(Neotame)的手性识别。通过荧光滴定方法，测定了手性大环分子对纽甜在水相中的键合常数，测试数据如表4所示。
Figure BDA0003200492920000261
荧光滴定实验条件：荧光光谱仪型号为Shimadzu RF-5301pc，溶剂为磷酸缓冲溶液(PBS buffer solution,50mM,pH＝7.40)，温度为25℃，主体浓度为0.01mmol，客体浓度为5mmol。
表4
Figure BDA0003200492920000262
其中，对映选择性通过比较同一对对映体主体分子与纽甜的键合常数K(R,R)/K(S,S)或K(S,S)/K(R,R)而得到。
通过表4数据可知，发现(R,R)-1a/(R,R)-1b对纽甜具有良好的识别能力。在水相中手性大环分子对纽甜的对映选择性最高可达35.24。
目前，现有技术中采用的手性的环糊精和经过修饰衍生化的(葫芦脲、冠醚、杯芳烃)等大环手性分子常被用作水相中的手性识别，但是，目前报道的对映体选择性较差，对环糊精而言选择识别度最大只达到1.3(J.Am.Chem.Soc.2000,122,4418)，南方科技大学蒋伟课题组合成的手性酰胺大环对手性中性分子的选择识别度达到2.03(中国专利CN109705131 A和CCS Chemistry 2020,440)。而英国布里斯班大学Davis课题组合成的手性酰胺大环，虽然能在水中实现对D-葡萄糖较高的对映选择性(选择识别度达到16)，但是两个手性大环是以外消旋形式存在，无法进行拆分(Chem.Sci.2017,8,4056)。
并且，本发明中提供的手性大环分子((R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b和(R,R)-1b)在浓度极低的情况下(低至0.01mmol)，依旧可以实现与待检测分子的键合。
应用实施例5
将实施例2和实施例3制备的化合物(R,R)-1a和(S,S)-1a作为智舌用于对甜味剂分子阿斯巴甜(Aspartame)及其衍生物的品质区分。通过荧光表征方法，测定了手性大环分子对待测分子在水相中的荧光增强倍数。
Figure BDA0003200492920000271
(S,S)-Aspartame具有甜味，另外四种异构体((S,R)-Aspartame、(R,S)-Aspartame、(R,R)-Aspartame和β-Aspartame)均为苦味，Neotame具有甜味，H-Leu-Phe-NH2和H-Val-Phe-OMe均为阿斯巴甜的同系物。
荧光滴定实验条件：荧光光谱仪型号为Shimadzu RF-5301pc，溶剂为磷酸缓冲溶液(PBS buffer solution,50mM,pH＝7.40)，温度为25℃，主体浓度为0.01mmol，客体浓度为0.49mmol。
通过图9主成分分析可知，发现(R,R)-1a/(S,S)-1a作为智舌对阿斯巴甜(Aspartame)及其衍生物具有良好的品质区分能力。可区分苦味和甜味分子，同时除不能区分(S,S)-Aspartame和Neotame外，能区分(S,R)-Aspartame、(R,S)-Aspartame、(R,R)-Aspartame、β-Aspartame、H-Leu-Phe-NH2和H-Val-Phe-OMe。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书和附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (15)

1.一种手性大环分子，其特征在于，其结构如下所示：
Figure FDA0003922110300000011
其中，R2每次出现，独立地选自：具有1至10个C原子的直链烷基和具有3至10个C原子的支链烷基或环状的烷基。
2.根据权利要求1所述的手性大环分子，其特征在于，R2每次出现，独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
3.根据权利要求2所述的手性大环分子，其特征在于，各R2均为-CH3。
4.权利要求1至3任一项所述的手性大环分子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)混合化合物S00与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S10；
(b)混合R2-格式试剂和所述中间体S10，进行加成反应，制备中间体S20；
(c)对所述中间体S20进行脱硫反应，制备中间体S30；
(d)对所述中间体S30进行Boc氨基保护反应，制备中间体S40；
(e)对所述中间体S40进行氢化还原反应，制备中间体S50；
(f)对所述中间体S50进行取代反应，制备中间体S60；
(g)在三氟乙酸的作用下，对所述中间体S60进行脱Boc氨基保护反应，制备中间体S70；
(h-1)叔丁基亚磺酰胺为S-叔丁基亚磺酰胺，S70为(R,R)构型，混合化合物A-1和具有(R,R)构型的所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(R,R)-syn和(R,R)-anti；
(h-2)叔丁基亚磺酰胺为R-叔丁基亚磺酰胺，S70为(S,S)构型，混合化合物A-1和具有(S,S)构型的所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(S,S)-syn和(S,S)-anti；
合成路线如下：
Figure FDA0003922110300000021
5.根据权利要求4所述的手性大环分子的制备方法，其特征在于，(a)混合化合物S00与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S10的步骤包括：
将所述化合物S00、叔丁基亚磺酰胺、路易斯酸混合于极性溶剂中，反应6-24小时，其中，所述化合物S0、叔丁基亚磺酰胺与路易斯酸的摩尔比为1:(2-8):(2-8)。
6.根据权利要求4所述的手性大环分子的制备方法，其特征在于，(b)混合R2-格式试剂和所述中间体S10，进行加成反应，制备中间体S20的步骤包括：
将格式试剂和所述中间体S10按照摩尔比(2-20):1溶解在极性溶剂中，反应时间6-24小时；和/或
(c)对所述中间体S20进行脱硫反应，制备中间体S30的步骤包括：
将所述中间体S20、酸混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应1-12小时，其中，所述中间体S20与酸的摩尔比为1:(2-50)；和/或
进行酰胺缩合[1+1]关环反应步骤中，
将有机碱、催化剂、所述化合物A-1、所述中间体S70混合于极性质子化溶剂中，在25℃-60℃条件下反应12-48小时。
7.根据权利要求6所述的手性大环分子的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的R2-格式试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁和丁基溴化镁，极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种；和/或
步骤(c)中的酸选自硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种，极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
有机碱选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种，催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种。
8.一种水溶性手性大环分子，其特征在于，其结构如通式(R,R)-A、(S,S)-A、(R,R)-B或(S,S)-B所示：
Figure FDA0003922110300000031
其中，X+每次出现，独立地选自：Na+、K+或NH4 +；
R2每次出现，独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH2CH2CH3。
9.根据权利要求8所述的水溶性手性大环分子，其特征在于，其结构如式(R,R)-1a、(S,S)-1a、(R,R)-1b或(S,S)-1b所示：
Figure FDA0003922110300000041
10.权利要求8或9所述的水溶性手性大环分子的制备方法，其特征在于，包括水解权利要求1所述的手性大环分子以制备所述水溶性手性大环分子的步骤。
11.权利要求8或9所述的水溶性手性大环分子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将化合物a和三溴化硼混合于溶剂中，制备化合物b；或
将2,6-二羟基萘、碱、溴化苄混合于溶剂中，制备化合物c，再将化合物c、三氟乙酸和1,1,3,3-四甲氧基丙烷混合于溶剂中，制备化合物d，再将化合物d和四氯化钛混合于溶剂中，制备化合物b；
(2)将化后物b、碱和溴化苄混合于溶剂中，制备化合物S00；
(3)将化合物A、氨基磺酸和氧化剂混合于溶剂中，制备化合物A-1；
(4)混合化合物S00与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S10；
(5)混合R2-格式试剂和所述中间体S10，进行加成反应，制备中间体S20；
(6)在酸的作用下对所述中间体S20进行脱硫反应，制备中间体S30；
(7)对所述中间体S30进行Boc氨基保护反应，制备中间体S40；
(8)对所述中间体S40进行氢化还原反应，制备中间体S50；
(9)对所述中间体S50进行取代反应，制备中间体S60；
(10)在三氟乙酸的作用下，对所述中间体S60进行脱Boc氨基保护反应，制备中间体S70；
(11-1)叔丁基亚磺酰胺为S-叔丁基亚磺酰胺，S70为(R,R)构型，混合化合物A-1和具有(R,R)构型的所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(R,R)-syn、和(R,R)-anti；
(11-2)叔丁基亚磺酰胺为R-叔丁基亚磺酰胺，S70为(S,S)构型，混合化合物A-1和具有(S,S)构型的所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(S,S)-syn和(S,S)-anti；
(12)对手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn和(S,S)-anti进行水解反应；
合成路线如下：
步骤(1)至步骤(2)：
Figure FDA0003922110300000051
步骤(3)：
Figure FDA0003922110300000052
步骤(4)至步骤(10)：
Figure FDA0003922110300000061
步骤(11-1)至步骤(12)：
Figure FDA0003922110300000062
步骤(11-2)至步骤(12)：
Figure FDA0003922110300000071
12.根据权利要求11所述的水溶性手性大环分子的制备方法，其特征在于，(4)混合化合物S00与叔丁基亚磺酰胺，进行醛胺缩合反应，制备中间体S10的步骤包括：
将所述化合物S00、叔丁基亚磺酰胺和路易斯酸混合于极性溶剂中，反应6-24小时，其中，所述化合物S00、叔丁基亚磺酰胺与路易斯酸的摩尔比为1:(2-8):(2-8)；和/或
(5)混合R2-格式试剂和所述中间体S10，进行加成反应，制备中间体S20的步骤包括：
将R2-格式试剂和所述中间体(S,S)-S1按照摩尔比(2-20):1混合于极性溶剂中，反应时间6-24小时；和/或
(6)在酸的作用下对所述中间体S20进行脱硫反应，制备中间体S30的步骤包括：
将酸、所述中间体S2混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应1-12小时，其中，所述中间体S20与酸的摩尔比为1:(2-50)；和/或
(7)对所述中间体S30进行Boc氨基保护反应，制备中间体S40的步骤包括：
将所述中间体S30、保护剂和碱混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应1-12小时，其中，所述中间体S30、保护剂与碱的摩尔比为1:(2-10):(2-10)；和/或
(8)对所述中间体S40进行氢化还原反应，制备中间体S50的步骤包括：
将金属催化剂、所述中间体S40混合于极性质子化溶剂中，向体系中通入氢气进行氢化还原反应，在10℃-40℃条件下反应6-48小时，所述S40和金属催化剂的质量比为1:(0.1-0.5)；和/或
(9)对所述中间体S50进行取代反应，制备中间体S60的步骤包括：
将所述中间体S50、溴代试剂和碱混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应6-24小时，所述中间体S50、溴代试剂和碱的摩尔比为1:(2-10):(2.5-10)；和/或
(10)在三氟乙酸的作用下，对所述中间体S60进行脱Boc氨基保护反应，制备中间体S70的步骤包括：
将三氟乙酸、所述中间体S60混合于极性质子化溶剂中，在10℃-40℃条件下反应2-24小时，其中，所述中间体S60与三氟乙酸的摩尔比为1:(2-100)；和/或
(11)混合化合物A-1和所述中间体S70，进行酰胺缩合[1+1]关环反应，制备手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn和(S,S)-anti的步骤包括：
将有机碱、催化剂、化合物A-1、所述中间体S70混合于极性质子化溶剂中，在25℃-60℃条件下反应12-48小时，所述化合物A-1、中间体S70、碱和催化剂的摩尔比为1:(1-1.1):(2-30):(2-20)；和/或
(12)对手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn和(S,S)-anti进行水解反应的步骤包括：
分别将手性大环分子(R,R)-syn、(R,R)-anti、(S,S)-syn、(S,S)-anti和碱混合于溶剂中，在25℃-60℃条件下反应6-24小时，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氨水，所述手性大环分子(R,R)-syn和碱的摩尔比为1:(4-40)，所述手性大环分子(R,R)-anti和碱的摩尔比为1:(4-40)，所述手性大环分子(S,S)-syn和碱的摩尔比为1:(4-40)，所述手性大环分子(S,S)-anti和碱的摩尔比为1:(4-40)。
13.根据权利要求12所述的水溶性手性大环分子的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的碱为碳酸钾；和/或
步骤(2)中的溶剂为二甲基甲酰胺，碱为碳酸铯；和/或
步骤(3)中的溶剂包括丙酮、四氢呋喃和水，氧化剂为亚氯酸钠；和/或
步骤(4)中的路易斯酸选自钛酸四乙酯、硫酸镁和硫酸铜中的至少一种，极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种；和/或
步骤(5)中的R2-格式试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、丙基溴化镁和丁基溴化镁，极性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇中的至少一种；和/或
步骤(6)中的酸选自硫酸、盐酸和硝酸中的至少一种，极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
步骤(7)中的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯中的至少一种，保护剂为二碳酸二叔丁酯，极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
步骤(8)中的金属催化剂选自5％钯碳、10％钯碳、10％氢氧化钯碳和20％氢氧化钯碳中的至少一种，极性质子化溶剂选自甲醇、乙醇和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
步骤(9)中的碱为碳酸钠、氢化钠、碳酸钾和碳酸铯中的至少一种，溴代试剂为溴代乙酸乙酯，极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
步骤(10)中的极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氯甲烷中的至少一种；和/或
步骤(11)中的有机碱选自三乙胺和二异丙基乙基胺中的至少一种，催化剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，极性质子化溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种；和/或
步骤(12)中的溶剂为水、甲醇和四氢呋喃由体积比1:5:5混合而成的混合溶剂。
14.权利要求8或9所述的水溶性手性大环分子在基于水相的手性识别的应用。
15.权利要求8或9所述的水溶性手性大环分子作为智舌区分甜味剂及其衍生物的应用。
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