CN104710507B - 一种卡非佐米的制备方法 - Google Patents
一种卡非佐米的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了一种卡非佐米的制备方法。本发明提供的制备方法包括：取树脂与N端保护的L‑苯丙氨酸发生共价交联反应，脱保护，得第一氨基酸树脂；取所得第一氨基酸树脂，逐步偶联L‑亮氨酸、L‑高苯丙氨酸和4‑吗啡乙酸，得四肽树脂；裂解所得四肽树脂，得具有式I所示结构的化合物；取所得具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物，发生偶联反应，即得。本发明提供的制备方法采用固相合成方法逐步偶联得到具有式I所示结构的化合物，之后只需要一步液相偶联反应即得到了卡非佐米，工序简单、设备单一、易操作，且显著提高了卡非佐米的收率，
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种卡非佐米的制备方法。
背景技术
卡非佐米，英文名称为Carfilzomib，是一种静脉注射用药的第二代蛋白酶体抑制剂，具体为一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂，不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位。2012年7月20日，卡非佐米被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤。
卡非佐米的分子式为C40H57N5O7，具有式III所示结构，
目前报道的卡非佐米的制备方法为液相合成法，如专利公开号为CN101883779A的专利文件报道的卡非佐米的制备方法，其合成路线如下：
由于该制备方法所用到的仪器设备复杂，并且每一步反应产物都需要进行分离纯化，分离纯化工序繁琐，导致了整个制备工艺复杂、三废严重、且收率低，不适合工业化大生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。该制备方法工序简单、设备单一、易操作，且显著提高了卡非佐米的收率。
为了实现本发明的发明目的，本发明采用如下的技术方案：
本发明提供了一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取树脂与N端保护的L-苯丙氨酸发生共价交联反应，脱保护，得第一氨基酸树脂；
步骤2：取步骤1所得第一氨基酸树脂，逐步偶联L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-吗啉乙酸，得四肽树脂；
步骤3：裂解步骤2所得四肽树脂，得具有式I所示结构的化合物；
步骤4：取步骤3所得具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物，发生偶联反应，即得；
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中逐步偶联具体为：
取步骤1所得第一氨基酸树脂与N端保护的L-亮氨酸在第一偶联剂作用下发生第一偶联反应，经第一脱保护，得二肽树脂；
取所得二肽树脂与N端保护的L-高苯丙氨酸在第二偶联剂作用下发生第二偶联反应，经第二脱保护，得三肽树脂；
取所得三肽树脂与4-吗啉乙酸在第三偶联剂作用下发生第三偶联反应，得四肽树脂。
优选地，本发明提供的制备方法步骤1中的树脂为2-氯三苯甲基氯树脂或王树脂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤1中的树脂为2-氯三苯甲基氯树脂。
优选地，本发明提供的制备方法步骤1中共价交联反应的催化剂为碱试剂、碳二亚胺型偶联剂、磷正离子型偶联剂或脲正离子型偶联剂中的一种或两者以上的混合物。当步骤1中的树脂为2-氯三苯甲基氯树脂时，该催化剂优选为碱试剂；当步骤1中的树脂为王树脂时，该催化剂优选为碳二亚胺型偶联剂、磷正离子型偶联剂或脲正离子型偶联剂中的一种或两者以上的混合物。
本发明提供的制备方法中的碳二亚胺型偶联剂包括DCC、DCU、DIC、EDC或DIPEA中的一种或两者以上的混合物。
本发明提供的制备方法中的磷正离子型偶联剂包括HOAT、HOBT、PYBOP、PYAOP或BOP中的一种或两者以上的混合物。
本发明提供的制备方法中的脲正离子型偶联剂包括HATU、HBTU、TOTU、TBTU中的一种或两者以上的混合物。
更为优选地，本发明提供的制备方法步骤1中共价交联反应的催化剂为碳二亚胺型偶联剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤1中树脂为2-氯三苯甲基氯树脂，共价交联反应的催化剂为DIPEA或吡啶。
在本发明提供的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤1中树脂为王树脂，共价交联反应的催化剂为HOBT/DIC。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤1中脱保护所用的试剂为碱试剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤1中脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤1中脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶与DMF的混合液，以体积百分比计，六氢吡啶的含量为15％～20％，即15％～20％的六氢吡啶的DMF溶液。
优选地，本发明提供的制备方法中步骤1中共价交联反应的反应溶剂为有机溶剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤1中共价交联反应的反应溶剂为非质子极性溶剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤1中共价交联反应的反应溶液为体积比为1:1的DCM和DMF的混合溶液。
优选地，本发明提供的制备方法中步骤1中共价交联反应的反应温度为20℃～25℃。
优选地，本发明提供的制备方法中步骤1中共价交联反应的反应时间为2h～4h。
优选地，本发明提供的制备方法中步骤1中N端保护的L-苯丙氨酸中的保护基为9-芴甲氧羰基。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤1中树脂摩尔数、N端保护的L-苯丙氨酸与催化剂的物质的量比为1:2～3:3～4。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤1中树脂替代度、N端保护的L-苯丙氨酸与催化剂的物质的量比为1:2:4。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第一偶联剂为碳二亚胺型偶联剂、磷正离子型偶联剂或脲正离子型偶联剂中的一种或两者以上的混合物。
更为优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第一偶联剂为HOBT/DIC、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中的第一偶联剂为HOBT/DIC。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤2中第一脱保护所用的试剂为碱试剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第一脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第一脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶与DMF的混合液，以体积百分比计，六氢吡啶的含量为15％～20％，即15％～20％的六氢吡啶的DMF溶液。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤2中第一偶联反应的反应溶剂为有机溶剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第一偶联反应的反应溶剂为非质子极性溶剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中的第一偶联反应的反应溶液为DCM和DMF的混合溶液。
优选地，本发明提供的制备方法中步骤2中第一偶联反应的反应温度为20℃～25℃。
优选地，本发明提供的制备方法中步骤2中第一偶联反应的反应时间为2h～4h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中N端保护的L-亮氨酸的保护基为9-芴甲氧羰基。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第一偶联反应中第一氨基酸树脂、N端保护的L-亮氨酸和第一偶联剂的物质的量比为1:2～3:2～3.6。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第一偶联反应中第一氨基酸树脂、N端保护的L-亮氨酸和第一偶联剂的物质的量比为1:2:2.4。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联剂为碳二亚胺型偶联剂、磷正离子型偶联剂或脲正离子型偶联剂中的一种或两者以上的混合物。
更为优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联剂为HOBT/DIC、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联剂为HOBT/DIC。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤2中第二脱保护所用的试剂为碱试剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第二脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第二脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶与DMF的混合液，以体积百分比计，六氢吡啶的含量为15％～20％，即15％～20％的六氢吡啶的DMF溶液。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤2中第二偶联反应的反应溶剂为有机溶剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联反应的反应溶剂为非质子极性溶剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联反应的反应溶液为DCM和DMF的混合溶液。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联反应的反应温度为20℃～25℃。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联反应的反应时间为2h～4h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中N端保护的L-高苯丙氨酸的保护基为9-芴甲氧羰基。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联反应中二肽树脂、N端保护的L-高苯丙氨酸和第二偶联剂的物质的量比为1:2～3:2～3.6。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第二偶联反应中二肽树脂、N端保护的L-高苯丙氨酸和第二偶联剂的物质的量比为1:2:2.4。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联剂为碳二亚胺型偶联剂、磷正离子型偶联剂或脲正离子型偶联剂中的一种或两者以上的混合物。
更为优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联剂为HOBT/DIC、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中的第三偶联剂为HOBT/DIC。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤2中第三脱保护所用的试剂为碱试剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第三脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法中步骤2中第三脱保护所用的碱试剂为六氢吡啶与DMF的混合液，以体积百分比计，六氢吡啶的含量为15％～20％，即15％～20％的六氢吡啶的DMF溶液。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤2中第三偶联反应的反应溶剂为有机溶剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联反应的反应溶剂为非质子极性溶剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中的第三偶联反应的反应溶液为DCM和DMF的混合溶液。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联反应的反应温度为20℃～25℃。
优选地，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联反应的反应时间为2h～4h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联反应的三肽树脂、4-吗啉乙酸和第三偶联剂的物质的量比为1:2～3:2～3.6。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤2中第三偶联反应的三肽树脂、4-吗啉乙酸和第三偶联剂的物质的量比为1:2:2.4。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤3中裂解的裂解试剂为酸试剂。
更为优选地，本发明提供的制备方法步骤3中的裂解试剂为TFA或TFE。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤3中的裂解试剂为TFE。
优选地，本发明提供的制备方法步骤3中所用裂解液为裂解试剂和有机试剂的混合液。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤3中配置裂解液所用的有机试剂为DCM。
优选地，本发明提供的制备方法步骤3中裂解的反应温度为20℃～25℃。
优选地，本发明提供的制备方法步骤3中裂解的反应时间为2h～4h。
在本发明的一些实施例中，以g/mL计，本发明提供的制备方法步骤3中四肽树脂与裂解试剂的质量体积比为1:10。
优选地，本发明提供的制备方法步骤4中偶联反应的偶联剂为碳二亚胺型偶联剂、磷正离子型偶联剂或脲正离子型偶联剂中的一种或两者以上的混合物。
更为优选地，本发明提供的制备方法步骤4中偶联反应的偶联剂为HOBT/DIC、HBTU/HOBT/DIPEA、HATU/HOAT/DIPEA、PYAOP/HOAT/DIPEA或PYBOP/HOBT/DIPEA。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤4中的偶联反应的偶联剂为PYBOP/HOBT/DIPEA。
优选地，本发明提供的制备方法中，步骤4中偶联反应的反应溶剂为有机溶剂。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤4中偶联反应的反应溶剂为非质子极性溶剂。
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤4中的偶联反应的反应溶液为DMF。
优选地，本发明提供的制备方法步骤4中的偶联反应的反应温度为20℃～25℃。
优选地，本发明提供的制备方法步骤4中偶联反应的反应时间为2h～4h。
在本发明的一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤4中偶联反应的具有式I所示结构的化合物、具有式II所示结构的化合物和偶联剂的物质的量比为0.9～1.1:1:1～1.1；
在本发明的另外一些实施例中，本发明提供的制备方法步骤4中偶联反应的具有式I所示结构的化合物、具有式II所示结构的化合物和偶联剂的物质的量比为0.95:1:1；
本发明提供了一种卡非佐米的制备方法，该制备方法包括：取树脂与N端保护的L-苯丙氨酸发生共价交联反应，脱保护，得第一氨基酸树脂；取所得第一氨基酸树脂，逐步偶联L-亮氨酸、L-高苯丙氨酸和4-吗啉乙酸，得四肽树脂；裂解所得四肽树脂，得具有式I所示结构的化合物；取所得具有式I所示结构的化合物与具有式II所示结构的化合物，发生偶联反应，即得。本发明提供的制备方法采用固相合成方法逐步偶联得到具有式I所示结构的化合物，之后只需要一步液相偶联反应即得到了卡非佐米。因为固相合成方法收率高、后处理简单，所以本发明提供的制备方法工序简单、设备单一、易操作，且显著提高了卡非佐米的收率，更适合工业化大生产；
附图说明
图1示实施例6制得的卡非佐米的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种卡非佐米的制备方法。本领域技术人员可以参考本文内容，获得卡非佐米，特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明的制备方法已经通过较佳的实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种卡非佐米的制备方法中所用到的试剂和原料均可由市场购得。
本发明涉及到的英文缩写的中英文对照见表1：
表1中英文对照表
为了使本技术领域的技术人员能够更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 第一氨基酸树脂的制备
取2-氯三苯甲基氯树脂20g(替代度＝0.5mmol/g)，合成规模10mmol，加入到反应柱中，用150mL DMF洗涤2次后再溶涨45分钟。称取Fmoc-L-苯丙氨酸7.7g(20mmol)溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 5.2g(40mmol)，活化5分钟后加入到含有上述2-氯三苯甲基氯树脂的反应柱中，20℃条件下反应2小时后反应结束；150mL DMF洗涤3次后，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得第一氨基酸树脂。
实施例2 二肽树脂的制备
称取Fmoc-L-亮氨酸7.0g(20mmol)、HOBT 3.2g(24mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIC 3.3g(26mmol)，活化5分钟后加入到实施例1制得的第一氨基酸树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束；150mL DMF洗涤3次后，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得二肽树脂。
实施例3 三肽树脂的制备
称取Fmoc-L-高苯丙氨酸8.0g(20mmol)、HOBT 3.2g(24mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIC 3.3g(26mmol)，活化5分钟后加入到实施例2制得的二肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束；150mL DMF洗涤3次后，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得三肽树脂。
实施例4 四肽树脂的制备
称取4-吗啉乙酸盐酸盐3.6g(20mmol)、HOBT 3.2g(24mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIC 3.3g(26mmol)，活化5分钟后加入到实施例3制得的三肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，150mL DMF洗涤6次；加入60mL甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到26g四肽树脂。
实施例5 具有式I所示结构的化合物的制备
将52mL TFE和208mL DCM的混合液-20℃冷冻2小时后，加入到实施例4制得的四肽树脂中，20℃条件下反应2小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到200mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，经检测，其中含有具有式I所示结构的化合物5.5g，收率95％，
实施例6 卡非佐米的制备
将实施例5制得的具有式I所示结构的化合物5.5g(9.5mmol)、PYBOP 5.2g(10mmol)、HOBT 1.35g(10mmol)、具有式II所示结构的化合物1.8g(10mmol，购买于Sigma)和DMF 50mL混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIPEA 2.6g(20mmol)。滴加完毕后，反应混合物在20℃下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液50mL之后，用乙酸乙酯50mL提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，随后用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压干燥得6.3g反应产物的泡沫。将6.3g所得泡沫用150mL体积比为1:4的甲醇-水混合溶液重结晶、干燥，得5.6g固体化合物，收率81％；总收率77％。
利用核磁共振氢谱对本实施例所得固体化合物进行鉴定，其核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO，δppm):8.24(m，1H)，8.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(m，7H)，7.15(m，1H)，4.48(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.65(m，4H)，3.11(dd，J＝15.1，5.2Hz，1H)，2.89(m，5H)，2.44(m，4H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，9H)，0.83(m，12H)，0.75(d，J＝6.4Hz，1H)，可得本实施例所得的反应产物为卡非佐米。采用高效液相色谱法对本实施例所得的卡非佐米的纯度进行检测，检测结果如图1所示，其纯度大于99.0％，
实施例7 第一氨基酸树脂的制备
取王树脂12.5g(替代度＝0.8mmol/g)，合成规模10mmol，加入到反应柱中，用100mL DMF洗涤2次后，再溶胀30分钟。称取Fmoc-L-苯丙氨酸11.6g(30mmol)、HOBT 4.1g(30mmol)溶于80mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIC 4.5g(36mmol)，活化5分钟后加入到含有王树脂的反应柱中，25℃条件下反应4小时后反应结束；100mL DMF洗涤3次，加入100mL 15％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入100mL 15％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，100mL DMF洗涤6次，得第一氨基酸树脂。
实施例8 二肽树脂的制备
称取Fmoc-L-亮氨酸10.6g(30mmol)、PYBOP 18.7g(36mmol)、HOBT 4.9g(36mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 7.7g(60mmol)，活化5分钟后加入到实施例7制得的第一氨基酸树脂中，25℃条件下反应4小时后反应结束；100mL DMF洗涤3次后，加入100mL 15％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入100mL 15％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，100mL DMF洗涤6次，得二肽树脂。
实施例9 三肽树脂的制备
称取Fmoc-L-高苯丙氨酸12g(30mmol)、PYBOP 18.7g(36mmol)、HOBT 4.9g(36mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA7.7g(60mmol)，活化5分钟后加入到实施例8制得的二肽树脂中，25℃条件下反应4小时后反应结；100mL DMF洗涤3次后，加入100mL 15％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入100mL 15％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，100mL DMF洗涤6次，得三肽树脂。
实施例10 四肽树脂的制备
称取4-吗啉乙酸盐酸盐5.4g(30mmol)、PYBOP 18.7g(36mmol)、HOBT 4.9g(36mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA7.7g(60mmol)，活化5分钟后加入到实施例9制得的三肽树脂中，25℃条件下反应4小时后反应结束，100mL DMF洗涤6次；加入100mL甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到20g四肽树脂。
实施例11 具有式I所示结构的化合物的制备
将50mL TFA和150mL DCM的混合液-4℃冷冻2小时后，加入到实施例10制得的四肽树脂中，25℃条件下反应4小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到300mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，经检测，其中含有具有式I所示结构的化合物5.3g，收率93％，
实施例12 卡非佐米的制备
将实施例11制得的具有式I所示结构的化合物5.4g(9.3mmol)、PYAOP 5.4g(10.3mmol)、HOAT 1.4g(10.3mmol)、具有式II所示结构的化合物1.9g(10.3mmol)和DMF50mL混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIPEA 2.7g(20.6mmol)。滴加完毕后，反应混合物在20℃条件下搅拌4小时，加入饱和NaHCO3水溶液50mL之后，用乙酸乙酯50mL提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，随后用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压干燥得6.2g反应产物的泡沫。将6.2g所得泡沫用150mL体积比为1:4的甲醇-水混合溶液重结晶、干燥，得5.4g固体化合物，收率80％；总收率74％。
利用核磁共振氢谱对本实施例所得固体化合物进行鉴定，其核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO，δppm):8.24(m，1H)，8.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(m，7H)，7.15(m，1H)，4.48(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.65(m，4H)，3.11(dd，J＝15.1，5.2Hz，1H)，2.89(m，5H)，2.44(m，4H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，9H)，0.83(m，12H)，0.75(d，J＝6.4Hz，1H)，可得本实施例所得的反应产物为卡非佐米。采用高效液相色谱法对本实施例所得的卡非佐米的纯度进行检测，其纯度大于99.0％，
实施例13 二肽树脂的制备
称取Fmoc-L-亮氨酸7.0g(20mmol)、PYAOP 10.4g(20mmol)、HOAT 2.7g(20mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 5.2g(40mmol)，活化5分钟后加入到实施例1制得的第一氨基酸树脂中，23℃条件下反应3小时后反应结束；加入150mL 18％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL18％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得二肽树脂。
实施例14 三肽树脂的制备
称取Fmoc-L-高苯丙氨酸8.0g(20mmol)、PYAOP 10.4g(20mmol)、HOAT 2.7g(20mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA5.2g(40mmol)，活化5分钟后加入到实施例13制得的二肽树脂中，23℃条件下反应3小时后反应结束，加入150mL 18％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL18％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得三肽树脂。
实施例15 四肽树脂的制备
称取4-吗啉乙酸盐酸盐3.6g(20mmol)、HATU 7.6g(20mmol)、HOAT 2.7g(20mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 5.2g(40mmol)，活化5分钟后加入到实施例14制得的三肽树脂中，23℃条件下反应3小时后反应结束，150mL DMF洗涤6次；加入150mL甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到26g四肽树脂。
实施例16 具有式I所示结构的化合物的制备
将195mL TFE和65mL DCM的混合液-4℃冷冻2小时后，加入到实施例15制得的四肽树脂中，23℃条件下反应3小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到300mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，经检测，其中含有具有式I所示结构的化合物5.6g，收率96％，
实施例17 卡非佐米的制备
将实施例16制得的具有式I所示结构的化合物5.6g(9.6mmol)、HOBT 1.3g(9.6mmol)、具有式II所示结构的化合物1.6g(8.7mmol)和DMF 50mL混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIC 1.2g(9.6mmol)。滴加完毕后，反应混合物在23℃条件下搅拌3小时，加入饱和NaHCO3水溶液50mL之后，用乙酸乙酯50mL提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，随后用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压干燥得6.0g反应产物的泡沫。将6.0g所得泡沫用140mL体积比为1:4的甲醇-水混合溶液重结晶、干燥，得5.0g固体化合物，收率72％；总收率70％。
利用核磁共振氢谱对本实施例所得固体化合物进行鉴定，其核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO，δppm):8.24(m，1H)，8.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(m，7H)，7.15(m，1H)，4.48(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.65(m，4H)，3.11(dd，J＝15.1，5.2Hz，1H)，2.89(m，5H)，2.44(m，4H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，9H)，0.83(m，12H)，0.75(d，J＝6.4Hz，1H)，可得本实施例所得的反应产物为卡非佐米。经高效液相色谱检测，其纯度大于99％。
实施例18 二肽树脂的制备
称取Fmoc-L-亮氨酸10.6g(30mmol)、HATU 11.4g(30mmol)、HOAT 4.1g(30mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 7.7g(60mmol)，活化5分钟后加入到实施例1制得的第一氨基酸树脂中，22℃条件下反应2小时后反应结束；加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得二肽树脂。
实施例19 三肽树脂的制备
称取Fmoc-L-高苯丙氨酸12g(30mmol)、HBTU 11.4g(30mmol)、HOBT 4.1g(30mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA7.7g(60mmol)，活化5分钟后加入到实施例18制得的二肽树脂中，22℃条件下反应2小时后反应结束，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得三肽树脂。
实施例20 四肽树脂的制备
称取4-吗啉乙酸盐酸盐5.4g(30mmol)、PYAOP 15.6g(30mmol)、HOAT 4.1g(30mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA7.7g(60mmol)，活化5分钟后加入到实施例19制得的三肽树脂中，22℃条件下反应2小时后反应结束，150mL DMF洗涤6次；加入80mL甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到26g四肽树脂。
实施例21 具有式I所示结构的化合物的制备
将78mL TFE和182mL DCM的混合液-4℃冷冻2小时后，加入到实施例20制得的四肽树脂中，22℃条件下反应2小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到300mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，经检测，其中含有具有式I所示结构的化合物5.5g，收率95％，
实施例22 卡非佐米的制备
将实施例21制得的具有式I所示结构的化合物5.5g(9.5mmol)、HBTU 3.8g(10mmol)、HOBT 1.35g(10mmol)、具有式II所示结构的化合物1.8g(10mmol)和DMF 50mL混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIPEA 2.6g(20mmol)。滴加完毕后，反应混合物在22℃下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液50mL之后，用乙酸乙酯50mL提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，随后用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压干燥得6.4g反应产物的泡沫。将6.4g所得泡沫用150mL体积比为1:4的甲醇-水混合溶液重结晶、干燥，得5.5g固体化合物，收率80％；总收率76％。
利用核磁共振氢谱对本实施例所得固体化合物进行鉴定，其核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO，δppm):8.24(m，1H)，8.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(m，7H)，7.15(m，1H)，4.48(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.65(m，4H)，3.11(dd，J＝15.1，5.2Hz，1H)，2.89(m，5H)，2.44(m，4H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，9H)，0.83(m，12H)，0.75(d，J＝6.4Hz，1H)，可得本实施例所得的反应产物为卡非佐米。经高效液相色谱检测，其纯度大于99％，
实施例23 第一氨基酸树脂的制备
取2-氯三苯甲基氯树脂20g(替代度＝0.5mmol/g)，合成规模10mmol，加入到反应柱中，用150mL DMF洗涤2次后，再溶胀40分钟。称取Fmoc-L-苯丙氨酸9.69g(25mmol)溶于120mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入吡啶2.77g(35mmol)，活化5分钟后加入到含有王树脂的反应柱中，20℃条件下反应4小时后反应结束；150mL DMF洗涤3次后，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得第一氨基酸树脂。
实施例24 二肽树脂的制备
称取Fmoc-L-亮氨酸8.75g(25mmol)、HBTU 10.6g(28mmol)、HOBT 3.78g(28mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 6.45g(50mmol)，活化5分钟后加入到实施例23制得的第一氨基酸树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，150mLDMF洗涤3次，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得二肽树脂。
实施例25 三肽树脂的制备
称取Fmoc-L-高苯丙氨酸10.0g(25mmol)、HATU 10.6g(28mmol)、HOAT 3.8g(28mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA6.45g(50mmol)，活化5分钟后加入到实施例24制得的二肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，150mL DMF洗涤3次后，加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入150mL 20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，150mL DMF洗涤6次，得三肽树脂。
实施例26 四肽树脂的制备
取4-吗啉乙酸盐酸盐4.5g(25mmol)、HBTU 10.6g(28mmol)、HOBT 3.78g(28mmol)，溶于100mL体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA 6.45g(50mmol)，活化5分钟后加入到实施例25制得的三肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，150mL DMF洗涤6次；加入60mL甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到27g四肽树脂。
实施例27 具有式I所示结构的化合物的制备
将54mL TFE和216mL DCM的混合液-20℃冷冻2小时后，加入到实施例26制得的四肽树脂中，20℃条件下反应2小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到200mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，经检测，其中含有具有式I所示结构的化合物5.6g，收率97％，
实施例28 卡非佐米的制备
将实施例27制得的具有式I所示结构的化合物5.6g(9.7mmol)、HATU 3.99g(10.5mmol)、HOAT 1.43g(10.5mmol)、具有式II所示结构的化合物1.8g(10mmol，购买于Sigma)和DMF 50mL混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIPEA 2.6g(20mmol)。滴加完毕后，反应混合物在常温下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液50mL之后，用乙酸乙酯50mL提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)和饱和NaCl水溶液(25mL)洗涤，随后用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压干燥得6.6g反应产物的泡沫。将6.6.g所得泡沫用150mL体积比为1:4的甲醇-水混合溶液重结晶、干燥，得5.8g固体化合物，收率83％；总收率80％。
利用核磁共振氢谱对本实施例所得固体化合物进行鉴定，其核磁共振氢谱数据为：1H-NMR(400MHz，DMSO，δppm):8.24(m，1H)，8.04(t，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(m，7H)，7.15(m，1H)，4.48(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.65(m，4H)，3.11(dd，J＝15.1，5.2Hz，1H)，2.89(m，5H)，2.44(m，4H)，2.00(m，2H)，1.58(m，2H)，1.40(m，9H)，0.83(m，12H)，0.75(d，J＝6.4Hz，1H)，可得本实施例所得的反应产物为卡非佐米。经高效液相色谱检测，其纯度大于99％，
对比例
专利公开号为CN101883779A的专利申请文件公开的卡非佐米的制备方法为对比例，该制备方法为液相合成法，具体合成路线如下：
具体步骤为：
化合物(B)的合成：
将1-羟基苯并三唑(HOBT)10.81g(80.0mmol)、DIEA 25.85g(200.0mmol，35mL)、N-Boc-L-亮氨酸11.56g(50.0mmol)和苯基丙胺酸甲酯10.78g(50.0mmol)加入500mL DMF溶液中。所得混合物在冷水浴中冷却到0℃，分3次在5分钟内加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(BOP)共35.38g(80.0mmol)，反应在氩气气氛下搅拌过夜。反应物用盐水(1000mL)稀释，用乙酸乙酯(5×200mL)提取，合并有机层，用水(10×100mL)和盐水(2×150mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压除去挥发物得到化合物(A)(18.17g)。向50mL 0℃冷却的80％TFA/DCM溶液中加入N-Boc-LeuPheOMe(即化合物(A))18.0g(45.86mmol)，搅拌溶液，在2小时内使其温热到室温，减压除去挥发得到油。随后向油中加入N-Boc-hPhe(N端Boc保护的L-高苯丙氨酸)12.81g(45.86mmol)、DMF(500mL)、HOBT 9.91g(73.37mmol)和DIEA 23.70g(183.44mmol，32.0mL)。所得混合物在冷水浴中冷却到0℃后，分三次在5分钟内向其中加入BOP共32.45g(73.37mmol)。反应在氩气气氛下温热到室温过夜。反应物用H2O(1500mL)稀释，用DCM(5×300mL)提取，合并的有机层用H2O(6×300mL)和盐水(1×300mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压除去挥发物得到黄色固体。向黄色固体中加入乙醇(200mL，95％)，混合物加热到65℃以溶解所有固体，溶液随后加入1000mL冷冻H2O中，收集得到的沉淀，得化合物(B)21.59g，收率77.7％。
化合物(C)的合成
将化合物(B)1.0g(1.80mmol)与TFA/DCM(80％)混合，在室温下搅拌1小时，在此温度下将混合物浓缩，在高真空下放置2小时得到三肽胺的TFA盐。向TFA盐(1.80mmol)在DMF(10mL)中的0℃溶液中加入DIEA 0.7mL(3.6mmol)，随后加入氯乙酰氯0.215mL(2.7mmol)。反应温热到室温，期间在氮气中搅拌过夜。混合物随后用盐水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(3×15mL)提取，合并有机层，用H2O(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥。过滤除去Na2SO4，减压除去挥发物，粗物质悬浮在乙酸乙酯中，过滤得到化合物(C)0.640g；收率66.8％。
化合物(D)的合成
将KI 0.0032g(0.019mmol)、吗啉0.0096g(0.110mmol)和化合物(C)0.050g(0.094mmol)加入到THF(10mL)中，混合物在氮气中搅拌过夜。减压除去挥发物，粗物质溶解在乙酸乙酯(15mL)中，用H2O(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压除去挥发物得到化合物(D)。
化合物(E)的合成
将LiOH 0.023g(0.94mmol)、化合物(D)(0.094mmol)加入到冷却至0℃的4mL体积比为3:1的MeOH/H2O混合溶液中。在5℃下反应12小时后，反应物用20mL饱和NH4Cl骤冷，用10mL H2O稀释。反应混合物的用1N的HCl调节pH至3，用DCM(3×15mL)提取，用MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压除去挥发物，得到化合物(E)。
卡非佐米的合成
搅拌下，将化合物(E)0.046g(0.082mmol)、DIEA 0.057mL(0.328mmol)、HOBT0.018g(0.133mmol)和化合物(F)(0.082mmol)加入到DMF(2mL)中。混合物在冰浴中冷却到，分三次加入BOP 0.058g(0.131mmol)。所得混合物在氩气中搅拌过夜，反应物随后用H2O(15mL)稀释，用乙酸乙酯提取。有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥。过滤除去MgSO4，减压除去挥发物，得卡非佐米0.034g。化合物(D)、化合物(E)、卡非佐米合成的收率50.3％，总收率26.1％。
与对比例相比，本发明提供的制备方法显著提高了卡非佐米的收率。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种卡非佐米的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取替代度为0.5mmol/g 2-氯三苯甲基氯树脂，用DMF洗涤2次后，再溶胀40分钟；称取Fmoc-L-苯丙氨酸溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入吡啶，活化5分钟后加入到含有树脂的反应柱中，20℃条件下反应4小时后反应结束；DMF洗涤3次后，加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，DMF洗涤6次，得第一氨基酸树脂；所述Fmoc-L-苯丙氨酸与吡啶的摩尔比为25:35；
步骤2：取Fmoc-L-亮氨酸25mmol、HBTU 28mmol、HOBT 28mmol，溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA，活化5分钟后加入到所述第一氨基酸树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，DMF洗涤3次，加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，DMF洗涤6次，得二肽树脂；所述Fmoc-L-亮氨酸、HBTU、HOBT的摩尔比为25:28:28；所述DIPEA的物质的量是Fmoc-L-亮氨酸的2倍；
称取Fmoc-L-高苯丙氨酸、HATU、HOAT，溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA，活化5分钟后加入到所述二肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，DMF洗涤3次后，加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，再加入含20％六氢吡啶的DMF液体脱保护，反应5分钟，抽掉，DMF洗涤6次，得三肽树脂；所述Fmoc-L-亮氨酸、HBTU、HOBT的摩尔比为25:28:28；所述DIPEA的物质的量是Fmoc-L-亮氨酸的2倍；
取4-吗啉乙酸盐酸盐、HBTU、HOBT，溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液之后，在冰浴条件下加入DIPEA，活化5分钟后加入到所述三肽树脂中，20℃条件下反应2小时后反应结束，DMF洗涤6次；加入甲醇，搅拌10min，抽掉甲醇，如此操作再处理2次，真空干燥，得到四肽树脂；所述Fmoc-L-亮氨酸、HBTU、HOBT的摩尔比为25:28:28；所述DIPEA的物质的量是Fmoc-L-亮氨酸的2倍；
步骤3：将体积比为1:4的TFE与DCM的混合液-20℃冷冻2小时后，加入到所述四肽树脂中，20℃条件下反应2小时后，反应结束，旋蒸浓缩至30mL后加入到200mL乙醚中，析出固体，过滤、干燥，其中含有具有式I所示结构的化合物；
步骤4：将所述式I所示结构的化合物、HATU、HOAT、具有式II所示结构的化合物和DMF混合，将所得混合物剧烈搅拌直到溶解后，放置在冰浴中，在20分钟内滴加DIPEA- ； 滴加完毕后，反应混合物在常温下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液之后，用乙酸乙酯提取，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，随后用MgSO4干燥； 过滤除去MgSO4，减压干燥得反应产物的泡沫；将所得泡沫用体积比为1:4的甲醇-水混合溶液重结晶、干燥，得卡非佐米；所述式I所示结构的化合物、HATU、HOAT、具有式II所示结构的化合物的摩尔比为9.7:10.5:10.5:10；所述DIPEA与式I所示结构化合物的摩尔比为20：9.7；所述饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯的体积比为1：1；
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| EA201990157A1 (ru) | 2016-06-29 | 2019-05-31 | Кезар Лайф Сайнсиз | Способ получения пептидного эпоксикетонового ингибитора иммунопротеасомы и его предшественников |
| CN111646958B (zh) * | 2020-08-06 | 2020-12-01 | 常州恒邦药业有限公司 | 一种卡非佐米的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102174076A (zh) * | 2004-04-15 | 2011-09-07 | 普罗特奥里克斯公司 | 用于抑制蛋白酶体酶的化合物 |
-
2013
- 2013-12-11 CN CN201310674774.8A patent/CN104710507B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102174076A (zh) * | 2004-04-15 | 2011-09-07 | 普罗特奥里克斯公司 | 用于抑制蛋白酶体酶的化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 蛋白酶体抑制剂的研究进展;贾光伟等;《精细化工中间体》;20121228;第42卷(第6期);第6-11页 * |
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