KR102655020B1 - 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 억제제의 결정질 염 - Google Patents

펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 억제제의 결정질 염 Download PDF

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Abstract

구조: 식 (I) (식 중, X-는 반대 이온인)을 갖는 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아제 억제제, 결정 형태, 염 및 이를 제조하는 방법 및 그의 제제가 본원에 제공된다.

Description

펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 억제제의 결정질 염
본원은 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(사이클로 펜트-1-엔-1-일) -1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히도록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도]프로판 아미드의 신규한 결정질 염 또는 염 수화물, 그의 약제학적 조성물, 그의 제조 방법 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
화합물 (2S,3R)-N-[(2S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1- 옥소프로판-2-일]-3-히드록시3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일) 아세트아미도]프로판 아미도]프로판아미드("화합물 G")는 면역프로테아좀 억제제로서 유용하다.
진핵생물에서, 단백질 분해는 파괴 표적이 된 단백질이 76 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 결찰되는 유비퀴틴 경로를 통해 대부분 매개된다. 일단 표적이 되면, 유비퀴틴화된 단백질은 26S 프로테아좀, 즉 단백질을 그것의 3 가지 주요 단백질분해 활성 작용을 통해 짧은 펩티드로 절단하는 다중촉매적 프로테아제의 기질의 역할을 한다. 프로테아좀 매개 분해는 세포내 단백질 전환에 있어서 일반적 기능을 가지고 있지만, 주요 조직적합성 복합체(MHC) 제1급 항원 제시, 세포자멸사, 세포 성장 조절, NF-κB 활성화, 항원 처리 및 전 염증 신호의 전달과 같은 많은 과정에서 주요 역할도 한다.
PCT 공고 번호 WO 2014/152134는 트리펩티드 에폭시케톤 프로테아좀 억제제 및 이상 면역프로테아제 활성과 관련된 질병 및 병태를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 기재하고 있다. 화합물 G와 같은 트리펩티드 에폭시케톤 프로테아솜 억제제는 환자의 질병 및 병태를 치료하는데 유용하기 때문에, 그것의 제조, 운송, 저장 및 투여를 위해 이들 화합물은 가용성이 높고 안정된 형태가 필요하다.
한 측면에서, 본원은 하기 구조를 갖는 결정질 염을 제공한다:
여기서 X-는 반대이온이다. 일부 구현예에서, X-에는 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 말산염, 황산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 인산염, 할로겐화물, 타르타르산염, 구연산염, 토실산염, 프로피온산염, 및/또는 벤조산염이 포함된다. 다양한 경우에, 상기 염은 염 수화물이다.
경우에 따라, X-에는 말레산염이 포함된다. 예를 들어, 결정질 염은 모노말레산 염일 수 있다.
A 형 . 일부 구현예에서, 모노말레산 결정질 염은 (a) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.9, 17.3 및 17.8±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 X 선 분말 회절 ("XRPD") 패턴 또는 b) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.9, 17.3, 17.8, 4.9, 6.8, 6.9, 7.7, 17.2 및 17.6±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (c) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.9, 17.3, 17.8, 4.9, 6.8, 6.9, 7.7, 17.2, 17.6, 10.9, 12.4, 13.5, 14.2, 16.1, 16.4, 18.5, 21.0, 22.0, 23.4, 23.7, 24.5 및 25.2±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (d) 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (e) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정("DSC") 써모그램을 특징으로 하는 A형을 나타낸다.
B 형. 일부 구현예에서, 모노말레산 결정질 염은 (a) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 7.2, 18.4 및 22.0±0.2 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (b) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.8, 7.2, 18.4, 6.6, 13.6, 22.0, 17.4, 14.5, 18.0 및 5.0±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (c) 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (d) 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 B형을 나타낸다.
C 형. 일부 구현예에서, 모노말레산 결정질 염은 (a) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 7.4, 13.2 및 20.1±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (b) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 76.6, 13.2, 7.4, 20.1, 13.6, 6.9, 16.9, 3.7, 17.9 및 19.9±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (c) 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (d) 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 C형을 나타낸다.
D 형. 일부 구현예에서, 모노말레산 결정질 염은 (a) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 4.9, 7.7 10.9, 12.4, 13.6 및 15.3±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (b) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.8, 4.9, 17.4, 15.3, 7.7, 3.4, 17.7, 13.6, 12.4 및 10.9±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (c) 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (d) 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 D형을 나타낸다.
E 형. 일부 구현예에서, 모노말레산 결정질 염은 (a)의 Cu Kα 방사선을 사용하여 2θ XRPD에 대해 약 6.4, 7.3 및 19.8±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (b) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.5, 3.3, 7.3, 19.8, 6.8, 16.5, 12.1, 21.5, 4.0 및 13.0±0.2o 2θ에서 크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (c) 실질적으로 도 11에 도된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (d) 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 E형을 나타낸다.
F 형. 일부 구현예에서, 모노말레산 결정질 염은 (a) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.3, 19.0 및 19.6 ±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (b) Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.3, 7.1, 19.0, 17.5, 19.6, 17.9, 22.0, 13.5, 18.2 및 15.5±0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (c) 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (d) 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 F 형을 나타낸다.
일부의 경우, X-에는 푸마르산염이 포함된다. 예를 들어, 결정질 염은 모노푸마르산 염일 수 있다.
G 형. 일부 구현예에서, 모노푸마르산 결정질 염은 (a) 약 6.4, 7.2, 13.8, 16.0, 17.4, 18.5, 18.7, 20.0, 20.9, 21.9, 24.5 및 25.8±0.2o 2θ 에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴, 또는 (b) 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴, 또는 (c) 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 DSC 써모그램을 특징으로 하는 G형을 나타낸다. 일부 경우에, 모노푸마르산 염은 모노푸마르산염 수화물을 포함하고, 수화물 및 비수화물 (또는 무수물)의 혼합물일 수 있다.
일부 구현예에서, X-에는 옥살산염이 포함된다. 다양한 구현예에서, X-에는 말산염이 포함된다. 일부 경우에, X-에는 황산염이 포함된다. 다양한 경우에, X-에는 메탄설폰산염이 포함된다. 일부 구현예에서, X-에는 2-나프탈렌설폰산염이 포함된다. 다양한 구현예에서, X-에는 인산염이 포함된다. 일부 경우에, 할로겐화물(예: 염화물, 브롬화물, 요오드화물). 다양한 경우에, X-에는 타르타르산염이 포함된다. 일부 구현예에서, X-에는 구연산염이 포함된다. 다양한 구현예에서, X-에는 토실산염이 포함된다. 일부 경우에, X-에는 프로피온산염이 포함된다. 다양한 경우에, X-에는 벤조산염이 포함된다. 이들 경우들 중 어느 경우에서도, 상기 염은 수화물 또는 수화물 및 비수화물 (또는 무수물)의 혼합물로서 존재한다.
또 다른 측면에서, 본원은 하기를 혼합하여 현탁액을 형성함으로써 본원에 개시된 결정질 염을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 화합물 G:
(b) 말레산, 및
(c) 용매
일부 구현예에서, 화합물 G 대 말레산의 몰비는 약 1:0.5 내지 1:2 또는 약 1:1의 범위에 있다. 다양한 경우에서, 용매는 메탄올("MeOH"), 에탄올("EtOH"), 이소프로판올("IPA"), 에틸아세트산염("EtOAc"), 이소프로필 아세트산염("IPAc"), 테트라히드로푸란("THF"), 메틸 삼차-부틸 에테르("MTBE"), 아세톤/n-헵탄, 아세톤, 디에틸 에테르("Et2O")/EtOAc, 헥산/EtOAc, MTBE/EtOAc, 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴("ACN"), 1-부탄올, 상기의 수성 혼합물 및 이들의 조합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 예를 들어, 용매는 EtOAc, IPAc, EtOH, 이들의 수성 혼합물, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도, 또는 40 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 일어난다. 혼합은 최대 약 6 시간 동안 일어날 수 있다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 현탁액을 0 ℃로 냉각시키는 단계를 선택적으로 포함한다. 일부 경우에서, 상기 방법은 현탁액을 여과하여 케이크를 형성하는 단계를 선택적으로 포함한다. 다양한 경우에서, 상기 방법은 상기 케이크의 세척, 건조 또는 세척과 건조, 둘 모두를 선택적으로 포함한다. 이 방법은 케이크를 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 상기 방법은 (i) 케이크로부터 화합물 (G)을 개질시키는 단계; 및 (ii) 개질된 화합물 G, 말레산 및 용매를 혼합하여 결정성 염을 형성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본원은 또한 본원에 개시된 결정질 염 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제를 더 제공한다. 일부 구현예에서, 제형은 액체 제제일 수 있다. 일부 경우에서, 제형은 동결건조 제제일 수 있으며, 여기서 동결건조 제제는 액체 형태로 환원될 수 있다. 일부 경우에서, 결정질 염은, 결정질 염의 유리 염기의 중량을 기준으로, 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml 내지 약 70 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml to 약 50 mg/ml의 범위의 농도로 액체 또는 환원된 동결건조제형으로 존재한다.
일부 구현예에서, 제제에 포함된 하나 이상의 부형제는 계면활성제, 긴장제, 완충제 및 이들의 조합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 일부 경우에서, 동결건조 제제는 동해방지제, 증량제, 또는 둘 모두를 선택적으로 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴리옥실 피마자유, 폴리(알킬렌) 글리콜, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체 및 이들의 조합물이다. 다양한 경우에서, 긴장제는 염, 폴리올, 또는 이들의 조합물이다. 일부 경우에서, 액체 제제 또는 환원된 동결건조 제제는 등장성이다. 일부 구현예에서, 완충제는 구연산염, 인산염, 히스티딘, 호박산염, 아세트산염, 말레산염, 글루콘산염 및 이들의 조합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 다양한 경우에서, 액체 제제 또는 환원된 동결건조 제제는 약 3.0 내지 약 8.0, 또는 약 4.0 내지 약 6.5 범위의 pH를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 액체 제제 또는 환원된 동결건조 제제는 대상자(예: 사람)에게 비경구 투여를 하는 데에 적합하다. 일부 경우에서, 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 투여일 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여는 피하 투여일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%의 생체이용률을 나타낸다.
본원의 또 다른 측면은 세포를 본원에 개시된 결정질 염 또는 그의 제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 면역프로테아좀을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 면역프로테아좀 LMP7은 억제된다. 일부 경우에서, 접촉은 생체내에서 일어난다. 다양한 구현예에서, 접촉에는 이상 면역프로테아좀 활성과 연관된 장애를 앓고 있는 대상자에게 투여하는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 장애는자가면역 질환 또는 염증이다. 일부 경우에서, 질병은 건선, 피부염, 전신 경피증, 경화증, 크론병, 궤양성 대장염; 호흡 곤란 증후군, 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진, 천식, 만성 염증; 죽상동맥경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신성 홍반성 루푸스(SLE); 당뇨병; 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 청소년 발병 당뇨병; 유육종증, 사르코이드증, 다발성근염, 육아종증, 혈관염; 악성 빈혈(애디슨병); 백혈구 침윤을 수반하는 질병; 중추 신경계(CNS) 염증 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈성 빈혈; 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사천포창; 천포창; 자가면역 다발성내분비계질환; 라이터병; 강직증후군; 베체트병; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신장병증; IgM 다발성신경병증; 면역 저혈소판 자반병(ITP) 또는 자가면역 저혈소판증이다. 다양한 경우에서, 상기 장애는 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 경피증, 강직척추염, 건선, 다발성 경화증, 하시모토병, 수막염 또는 염증성 장 질환이다.
다음의 상세한 설명을 검토해 보면 추가 측면들 및 이점들이 당업자에게 명백해질 것이다. 본원에 개시된 방법은 다양한 형태로 구현할 수 있지만, 이하의 설명은 본 개시가 예시적이고, 본 발명을 본원에 설명된 특정 구현예로 한정하려고 하는 것이 아니라는 것을 알고 있는 상태에서 특정 구현예를 포함한다.
도 1은 A 형(에틸 아세트산염으로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 A 형(에틸 아세트산염으로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 시차 주사 열량계(DSC) 써모그래프를 도시한다.
도 3은 A 형(에틸 아세트산염으로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 열중량 분석("TGA") 흔적을 도시한다.
도 4는 A 형(40% 상대 습도 내지 95% 상대 습도)에 대한 DVS 등온선 플롯을 도시한다.
도 5는 B 형(95% 에탄올로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6은 B 형(95% 에탄올로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 DSC 써모그래프를 도시한다.
도 7은 C 형(아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 C 형(아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 TGA 흔적(상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 9는 D 형(아세토니트릴로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10은 D 형(아세토니트릴로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 TGA 흔적(상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 11은 E 형(이소프로필 알콜로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 12는 E 형(이소프로필 알코올로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 TGA 흔적(상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 13은 B 형(3% 물/아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 14는 명시된 건조 조건하에서 B 형(3% 물/아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 15는 명시된 건조 조건하에서 B 형(3% 물/아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 16은 실온에서 밤새 건조시킨 후 B 형(수화물 3% 물/아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 TGA 흔적 (상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 17은 30 ℃에서 밤새 건조시킨 후 B 형(3% 물/아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 TGA 흔적(상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 18은 B 형(3% 물/아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산염 수화물)의 동적 증기 흡수착("DVS") 등온선 플롯을 도시한다.
도 19는 F 형(MeOH/MTBE로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20은 F 형(MeOH/MTBE로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 TGA 흔적(상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 21은 G 형(화합물 G의 모노푸마르산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 22는 G 형(화합물 G의 모노푸마르산 염)의 TGA 흔적(상부 흔적) 및 DSC 써모그래프(하부 흔적)를 도시한다.
도 23은 명시된 비율의 말레산과 실온에서 건조된 진공을 사용하여 명시된 용매(A 형 및 B 형)로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 24는 진공 건조하고 100 ℃까지 가열한 후 F 형(MBTE로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 A 형과 대비하여 도시한다.
도 25는 진공 건조하고 100 ℃까지 가열한 후 C 형(아세톤으로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 26은 명시된 건조 조건 후에 A 형(EtOAc로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 27은 DVS 시험 전후의 A 형(EtOAc로 제조된 화합물 G의 모노말레산 염)의 XRPD 패턴을 도시한다.
프로테아좀 억제제로서 유용한, (2S,3R)-N-[(2S)-3-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1-[(2R)-2-메틸옥시란-2-일]-1-옥소프로판-2-일]-3-히드록시-3-(4-메톡시페닐)-2-[(2S)-2-[2-(모르폴린-4-일)아세트아미도]프로판아미도] 프로판아미드("화합물 G")의 신규한 결정질 염 형태 및 그 수화물이 본원에 개시된다:
본원에 개시된 바와 같이, 화합물 G의 결정질 염 형태는 고농도에서도 용액에 가용성이며 안정적이다. 그와 같이, 화합물 G의 결정질 염 형태는, 예를 들어, 비경구 투여에 적합한 제약 제제에 유용하다. 화합물 G의 염의 수화물도 또한 제약 제제에 유용하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "결정질"은 구성 원자, 분자 또는 이온이 3 차원에서 규칙적으로 정돈된, 반복 패턴으로 배열되는 고체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 물질과 물 사이의 연합을 포함하는 물질의 형태를 지칭한다. 수화물은 결정질일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "일수화물"은 기질의 1 분자당 1 분자의 물을 함유하는 수화물을 지칭한다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당 업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물 중 하나 이상을 숙주에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물이 원하지 않는 병태 (예: 질병 또는 숙주 동물의 다른 원치 않는 상태)의 임상 소견 전에 투여되는 경우, 치료는 예방적이며(즉, 그것은 숙주를 원치 않는 병태의 발병으로부터 보호한다), 반면에 본 발명의 조성물이 원치 않는 병태의 소견 후에 투여되면, 치료는 치료적이다(즉, 그것은 기존의 원치 않는 병태 또는 그 부작용을 감소, 호전 또는 안정화시키기 위한 것이다).
본 발명의 치료 방법에 관한 화합물의 "치료학적 유효량"은 원하는 투여량 요법의 일부로서 (예를 들어, 환자에게) 투여될 때, 예를 들어, 어떠한 의학적 치료에도 적용할 수 있는 합당한 이익/위험 비율로, 치료할 장애나 병태에 대해 또는 미용 목적을 위해 임상적으로 수용할 수 있는 표준에 따라 증상을 완화시키거나, 병태를 호전시키거나, 질병 상태의 발현을 늦추는 약제 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 환자의 병태를 호전 또는 안정화시키는 방식으로 증상, 임상 징후 및 기저 병리를 역전시키거나, 감소시키거나 또는 정지시키는 것을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 본원에서 그의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 식별될 수 있다. 화학 구조와 화학명이 충돌할 때, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정짓는다.
달리 명시되지 않는 한,이 명세서에서 사용된 용어 및 약어는 관련 분야의 정상적이고 관례적인 의미를 포함한다.
본 개시의 기여는 본원에 개시된 특정 구현예 또는 측면으로 국한되지 않으므로, 본 개시는 다양한 용도 및 조건에 적응하기 위한 변경 및 수정을 포함하는 추가 구현예를 당업자에게 제공한다. 예를 들어, 본원에 기술된 재료, 합성 방법 또는 절차에 대한 변경 및 수정은 당업자에게 명백할 것이다.
범위가 분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 본원에서 사용되는 경우, 범위와 그 범위에 있는 특정 구현예의 모든 조합 및 부조합은 포함되는 것으로 간주한다.
화합물 G의 결정질 염 및 이의 수화물
한 측면에서, 본원은 하기 구조를 갖는 화합물 G의 결정질 염을 제공한다.
여기서 상기 X- 는 반대 이온이다. X-의 예는, 예를 들어, ("말레산염"), ("푸마르산염"), ("옥살산염"), 또는 ("말산염"), SO4 2- ("황산염"), ("메탄설폰산염"), ("2-나프탈렌설폰산염"), PO4 3- ("인산염"), 할로겐화물 (예: 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 불화물), ("타르타르산염"), 또는 ("구연산염"), ("토실산염"), ("프로피온산염"), ("벤조산염). 일부 구현예에서, X는 이음이온(X2-)일 수 있다. 이러한 구현예에서, 가교된 염은 화합물 G의 2 개 분자의 각각과 이온 결합을 형성하는 1개 분자의 X2로 형성할 수 있다:
또 다른 측면에서, 본원은 화합물 G의 일수화물과 같은, 화합물 G의 수화물 또는 화합물 G의 염 수화물을 제공한다.
화합물 G의 모노말레산 염 및 수화물
일부 구현예에서, X-는 말레산염이다. 이들 구현예에서, 화합물 G의 결정질 염은 모노말레산 염일 수 있다(하기 참조). 화합물 G의 모노말레산 염은 5의 pK a인 586.7 g/mol의 분자량을 가지며, 백색 내지 황색 고체로서 나타난다. 화합물 G의 모노말레산 염은 100 mg/ml를 초과하는 높은 수용해도를 나타낸다. 그러한 높은 용해도는 A 형을 비경구용 제약 조성물에서 고농도로 사용될 수 있게 하기 때문에 유리하다.
모노말레산 염의 형성은 놀라운 것이었는데 왜냐하면 말레산이 2 개의 산성 양성자를 가지고 있고, 각각의 산성 양성자는 화합물 G 상의 모르폴리노 기와 이온 결합을 형성하여 가교된 말레산염을 형성할 수 있기 때문이다(아래 도시됨). 그러나, 모노말레산 염의 제조 동안 말레산 대 화합물 G의 0.5:1 몰비 또는 1:1 몰비가 사용되는지의 여부에 상관없이 가교된 화합물보다는 모노말레산 염이 형성된다. 따라서, 모노말레산 염은 사용되는 말레산 출발 물질의 비율에 관계없이, 그리고 그것의 제조 중에 말레산이 화합물 G에 첨가되면서 형성되는 반응 혼합물의 불균질성에도 불구하고, 제조 중에 확실하게 결정화될 수 있다.
모노말레산 염 (형성됨) 가교된 말레산 염 (형성되지 않음)
화합물 G의 모노말레산 염(결정질)은 그것의 결정질 때문에뿐만 아니라 그것은 물에서의 용해도를 개선하기 때문에도 화합물 G (비결정질)보다 유리하다. 예를 들어, 화합물 G의 모노말레산 염은 주위 온도(예를 들어, 20 ℃ 내지 25 ℃)에서 100mg/ml를 초과하는 물에서의 용해도를 나타낸다. 대조적으로, 물에서의 화합물 G의 용해도는 겨우 8.9 mg/ml이다. 화합물 G에 대한 추가 용해도 데이터는 아래 표 1를 참조하고 화합물 G의 모노말레산 염에 대한 추가 용해도 데이터는 아래 표 2를 참조한다.
Figure 112019010276000-pct00021
Figure 112019010276000-pct00022
결정질 염은 무정형 형태(화합물 G)보다 더 열역학적으로 안정적이고, 따라서 물에 덜 용해될 것으로 예상될 것이기 때문에 물에서의 화합물 G의 모노말레산 염의 높은 수용성은 놀랍다. 또한, 공지된 화합물의 말레산 염(예: 알프레노롤 및 프라조신)은 푸마르산염과 같은 다른 반대이온에 비해 감소된 용해도를 나타냈다. 예컨대 , Olovson 외, Acta Pharmacol Toxicol 58(1):55-60(1986) 및 Kumar 외, AAPS PharmSciTech 14(1):141-150 (2013) 참조.
화합물 G의 모노말레산 염은, 예를 들어, 에틸 아세트산염("A 형"), 95% 에탄올 또는 3% 물/아세톤으로부터 결정화되어 일수화물("B 형"), 아세톤("C 형") , 아세토니트릴("D 형"), 이소프로필 알코올("E"형) 또는 MeOH/MTBE("F 형")을 형성할 수 있다. 각 형태는 X 선 분말 회절("XRPD"), 시차 주사 열량("DSC") 또는 열중량 분석 ("TGA")에 의해 특징지어 질 수 있으며, 각 특징은 아래 방법 섹션에 설명된 바와 같습니다. DSC와 TGA, 둘 모두에서 발생하는 결정 형태의 탈수는 실험적 매개변수에 의해 영향을 받는 운동학적 사건이다.
A 형 (에틸 아세트산염으로부터 결정화 Kα 방사선을 사용하여 약 6.9, 17.3 및 17.8±0.2o 2*?*에서 피크를 보이는, 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. A 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 4.9, 6.8, 6.9, 7.7, 17.2 및 17.6±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. A 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 10.9, 12.4, 13.5, 14.2, 16.1, 16.4, 18.5, 21.0, 22.0, 23.4, 23.7, 24.5 및 25.2±0.2o 2θ에서 추가 피크를 보이는 X 선 분말 회절 패턴을 선택적으로 하여 추가로 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, A 형은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, A 형은 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, DSC를 특징으로 할 수 있다. (에틸 아세트산염으로부터 결정화된) A 형을 알루미늄 팬에서 가열할 때 A 형은 약 135 ℃ 내지 약 150 ℃의 범위에서 개시되는 탈수 흡열을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, A 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 구현예에서, A 형은 도 2에 도시된 바와 같이 약 148 ℃에서 개시되고 약 152 ℃에서 피크를 보이는 용융 사건을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다(에틸 아세트산염으로부터 결정화됨). 일부 구현예에서, A 형은 실질적으로 도 2에 도시된 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다(에틸 아세트산염으로부터 결정화됨).
추가적으로 또는 대안적으로, A 형은 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된 TGA를 특징으로 할 수 있다. A 형은 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 개시 온도로, 약 1.5% 내지 약 2.5% 범위에서 중량 감소가 일어나는 것을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, (에틸 아세트산염으로부터 결정화된) A 형은 도 3에 도시된 바와 같이, 약 34 ℃에서 개시되는, 약 0.8%의 중량 감소를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, (에틸 아세트산염으로부터 결정화된) A 형은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 흔적을 특징으로 할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, A 형은 동적 증기 흡수착("DVS")을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 방법 섹션에 설명된 바와 같이, DVS을 당하게 되는 경우, 도 4에 도시된 바와 같이, A 형은 약 40 중량%과 약 95 중량% 상대 습도 사이에서 약 3.5 중량%의 총 중량 증가를 실증적으로 보여주었다. 습도 범위 전역에서 A 형의 몰당 약 1 몰의 물의 흡수, 탈수 시의 이 흡수의 가역성, 히스테리시스의 낮은 정도 및 용융 사건 이하의 온도 범위에서, 도 2에는 도시되어 있지 않지만, 도 6에 도시된 탈수 흡열의 존재에 기초하여, A 형은 습도 조건에 따라 A 형의 무수물과 수화물 버전 사이에서 쉽게 상호전환하는 것으로 이해된다. 무수 상태는 불량한 물 혼화성을 갖는 용매(예를 들어, 에틸 아세트산염과 같은)를 사용하여 결정화될 수 있다. 수화물 버전은 물을 함유한 용매(예를 들어, 95% 에탄올/5% 물 또는 3% 아세톤/물)을 사용하여 결정화될 수 있다. 형태들 간의 상호전환은 제어된 습도 노출을 통해 결정화 후에 달성될 수 있다.
B 형 (95% 에탄올로부터 결정화된 화합물 G의 모노말레산염 수화물). 일부 구현예에서, (95% 에탄올로부터 결정화된) B 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.1, 6.6, 7.2, 7.7, 9.4, 9.9, 10.8, 12.8, 14.5, 16.0, 16.4,17.0, 17.4, 18.4, 18.8, 19.8, 20.6, 21.8, 23.4, 26.6, 27.0, 및 42.0±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 XRPD를 특징으로 할 수 있다. 일부 경우에서, (95% 에탄올로부터 결정화된) B 형은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, (95% 에탄올로부터 결정화된) B 형은, 방법 섹션에 설명된 바와 같이, DSC를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, (95% 에탄올로부터 결정화된) B 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 경우의 구현예에서, (95% 에탄올로부터 결정화된) B 형은 도 6에 도시된 바와 같이, 약 148 ℃에서 개시하여 약 152 ℃에서 피크를 보이는 용융 사건을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 특히, (95% 에탄올로부터 결정화된) B 형은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 화합물 G의 모노말레산염 수화물인 B 형도 또한 3% 물/아세톤으로부터 결정화될 수 있다. 이러한 구현예에서, B 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 7.2, 18.4 및 22.0±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 것으로서, 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형도 또한 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.8, 7.2, 18.4, 6.6, 13.6, 22.0, 17.4, 14.5, 18.0 및 5.0±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형은, 실시예 9에 설명된 바와 같이, 추가 처리를 받게 하고 건조시켜 잔류물을 형성할 수 있다. 도 14 및 15에 도시된 바와 같이, 건조 조건은 회절 패턴에 영향을 미치지 않았다. 추가적으로 또는 대안적으로, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형은, 방법 섹션에 설명된 바와 같이, DSC를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 구현예에서, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형은, 실시예 9에 설명되고 도 16, 도 17 및 도 18에 각각 도시된 바와 같이 DSC, TGA 및 DVS를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 방법 B 섹션에 설명된 바와 같이, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된) B 형은 TGA를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, (3% 물/아세톤으로부터 결정화된)B 형은 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 TGA 흔적을 특징으로 할 수 있다.
C 형 (아세톤으로부터 결정화됨). C 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 7.4, 13.2 및 20.1±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 것으로서, 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. C 형도 또한 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.6, 13.2, 7.4, 20.1, 13.6, 6.9, 16.9, 3.7, 17.9 및 19.9±0.2 2θ에서 피크를 보이는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, C 형은 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, C 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, DSC를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, C 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 구현예에서, C 형은, 도 8에 도시된 바와 같이, 약 142 ℃에서 개시되고 약 159 ℃에서 피크를 보이는 용융 사건을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 특히, C 형은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, C 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, TGA를 특징으로 할 수 있다. 따라서, 도 8에 도시된 바와 같이, C 형은 약 29 ℃ 내지 130 ℃에서 약 6.0%의 중량 감소를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, C 형은 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같은 TGA 흔적을 특징으로 할 수 있다.
D 형 (아세토니트릴에서 결정화됨). D 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 4.9, 7.7 10.9, 12.4, 13.6 및 15.3±0.2 2θ에서 피크를 보이는 것으로서, 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. D 형도 또한 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.8, 4.9, 17.4, 15.3, 7.7, 3.4, 17.7, 13.6, 12.4 및 10.9±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, D 형은 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, D 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, DSC를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, D 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 구현예에서, D 형은, 도 10에 도시된 바와 같이 약 149 ℃에서 개시되고 약 152 ℃에서 피크를 보이는 용융 사건을 갖는 DSC 써모그래프 를 특징으로 할 수 있다. 특히, D 형은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, D 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, TGA를 특징으로 할 수 있다. 따라서, D 형은, 도 10에 도시된 바와 같이, 약 27 ℃ 내지 130 ℃에서 약 0.3%의 중량 감소를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, D 형은 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 TGA 흔적을 특징으로 할 수 있다.
E 형 (이소 프로필 알콜로부터 결정화됨). E 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.4, 7.3 및 19.8±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 것으로서, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. E 형도 또한 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.5, 3.3, 7.3, 19.8, 6.8, 16.5, 12.1, 21.5, 4.0 및 13.0±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, E 형은 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X- 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, E 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, DSC를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, E 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 구현예에서, E 형은, 도 12에 도시된 바와 같이 약 138 ℃에서 개시되고 약 148 ℃에서 피크를 보이는 용융 사건을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 특히, E 형은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, E 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, TGA를 특징으로 할 수 있다. 따라서, E 형은, 도 12에 도시된 바와 같이, 약 32 ℃ 내지 99 ℃에서 약 0.9%의 중량 감소를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, E 형은 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 TGA 흔적을 특징으로 할 수 있다.
F 형 (MeOH/MTBE로부터 결정화됨). F 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.3, 19.0 및 19.6±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 것으로서, 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. F 형도 또한 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.3, 7.1, 19.0, 17.5, 19.6, 17.9, 22.0, 13.5, 18.2 및 15.5±0.2o 2θ에서 피크를 보이는 XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, F 형은 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, F 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, DSC를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, F 형이 약 30 ℃에서부터 약 10 ℃/분의 속도로 가열되는 구현예에서, F 형은, 도 20에 도시된 바와 같이, 약 128 ℃에서 개시되고 약 135 ℃에서 피크를 보이는 용융 사건을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 특히, F 형은 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, F 형은, 방법 섹션에서 설명된 바와 같이, TGA를 특징으로 할 수 있다. 따라서, F 형은, 도 20에 도시된 바와 같이, 약 32 ℃ 내지 99 ℃에서 약 1.4%의 중량 감소를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, F 형은 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 TGA 흔적을 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 모노푸마르산 염
일부 구현예에서, X-는 푸마르산염이다. 이들 구현예에서, 화합물 G의 결정질 염은 모노푸마르산 염일 수 있다(아래에 도시됨). 화합물 G의 모노푸마르산 염의 특정 결정질 형태는 G 형이다.
모노푸마르산 염
G 형은 아래에 설명된 하나 이상의 매개 변수를 특징으로 할 수 있다.
G 형은 Cu Kα 방사선을 사용하여 약 6.4, 7.2, 13.8, 16.0, 17.4, 18.5, 18.7, 20.0, 20.9, 21.9, 24.5 및 25.8±0.2o 2*?*에서 피크를 보이는 것으로서, 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득된, XRPD 패턴을 특징으로 할 수 있다. 구현예에서, G 형은 실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 X 선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, G 형은 DSC를 특징으로 할 수 있다. DSC 써모그래프는 방법 섹션에 설명된 바와 같이 수득되었다. G 형의 탈수는 실험 변수에 의해 영향을 받는 운동학적 사건이다. 따라서, G 형이 주름형 알루미늄 팬에서 가열될 때 G 형은 약 75 ℃ 내지 약 90 ℃의 범위에서 개시되는 탈수 흡열을 갖는 DSC 서모그래프를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, G 형이 약 25 ℃에서부터 약 10 ℃ /분의 속도로 가열되는 구현예에서, G 형은 도 22에 도시된 바와 같이, 약 82 ℃에서 개시되고 약 101 ℃에서 피크를 보이는 탈수 흡열을 갖는 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, G 형은 실질적으로 도 22에 도시된 바와 같은 DSC 써모그래프를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 옥살산 염
일부 구현예에서, X-는 옥살산염이다. 일부 경우에서, 화합물 G의 결정질 염은 모노옥살산 염일 수 있다. 다양한 경우에서, 옥살산염은 두 개의 다른 화합물 G 분자에서 모르폴리노 그룹과 반응하여 가교된 염을 형성한다. 화합물 G의 옥살산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 말산 염
일부 구현예에서, X-는 말산염이다. 일부 경우에서, 화합물 G의 결정질 염은 모노말산 염일 수 있다. 다양한 경우에서, 말산염은 두 개의 다른 화합물 G 분자에서 모르폴리노 그룹과 반응하여 가교된 염을 형성한다. 화합물 G의 말산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 황산 염
일부 구현예에서, X-는 황산염이다. 화합물 G의 황산 염은 방법 섹션에 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 메탄술폰산 염
일부 구현예에서, X-는 메탄술폰산염이다. 화합물 G의 메탄설폰산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예컨대, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 2-나프탈렌술폰산 염
일부 구현예에서, X-는 2-나프탈렌술폰산염이다. 화합물 G의 2-나프탈렌술폰산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 인산 염
일부 구현예에서, X-는 인산염이다. 화합물 G의 인산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 할로겐화물 염
일부 구현예에서, X-는 할로겐화물(예, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 불화물)이다. 화합물 G의 할로겐화물 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 타르타르산 염
일부 구현예에서, X-는 타르타르산염이다. 화합물 G의 타르타르산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 구연산염
일부 구현예에서, X-는 구연산염이다. 화합물 G의 구연산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 토실산 염
일부 구현예에서, X-는 토실산염이다. 화합물 G의 토실산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 프로피온산 염
일부 구현예에서, X-는 프로피온산염이다. 화합물 G의 프로피온산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 벤조산 염
일부 구현예에서, X-는 벤조산염이다. 화합물 G의 벤조산 염은 방법 섹션에서 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 염 수화물
일부 구현예에서, 본원은 화합물 G의 염 수화물 또는 화합물 G의 유리 염기 일수화물을 제공한다. 화합물 G의 염 수화물 또는 유리 염기 일수화물은 결정질일 수 있으며, 방법 섹션에 후술된 하나 이상의 매개 변수(예를 들어, XRPD, DSC, TGA 및/또는 DVS)를 특징으로 할 수 있다.
화합물 G의 결정질 염, 수화물 및 염 수화물의 제조 방법
화합물 G의 결정질 염, 수화물 및 염 수화물은 결정질 분야에서 공지된 다양한 방법으로 형성될 수 있다. 화합물 G의 결정질 염에 대한 하기의 논의는 결정질 염 수화물의 형성 및 유리 염기성 화합물 G의 결정질 수화물에 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 화합물 G(비결정질 형태)는 X- 반대 이온인 HX(예, 말레산, 푸마르산, 염산, 옥살산, 황산, 인산, 말산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 타르타르산, 구연산, 톨루엔술폰산, 프로피온산, 벤조산)의 상응하는 산과 용매 중에 혼합되어 현탁액을 형성한다. 화합물 G 대 HX의 몰비는 약 1:1과 같은, 약 1:0.5 내지 약 1:2의 범위에 있을 수 있다.
화합물 G 및 HX에 첨가되는 용매는 원하는 결정질 염이 형성될 수 있는 아무 용매일 수 있다. 적합한 용매에는 메탄올("MeOH"), 에탄올("EtOH"), 이소프로판올("IPA"), 에틸 아세트산염("EtOAc"), 이소프로필 아세트산염("IPAc"), 테트라히드로푸란("THF "), 메틸 삼차-부틸 에테르("MTBE"), 아세톤/n-헵탄, 아세톤, 디에틸 에테르("ET2O")/EtOAc, 헥산/EtOAc, MTBE/EtOAc, 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴("ACN"), 1-부탄올, 상기의 수성 혼합물 및 이들의 조합물이 포함된다. 일부 구현예에서, 용매에는 EtOAc, IPAc, EtOH, 이들의 수성 혼합물 또는 이들의 조합물이 포함된다. 예를 들어, 용매는 EtOAc일 수 있다.
상기 혼합 단계는 약 0 ℃ 내지 80 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 70 ℃, 또는 약 40 ℃ 내지 60 ℃의 범위에 있는 온도(예를 들어, 약 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80 ℃)에서 발생할 수 있다. 일부 경우에서, 혼합 단계는 50 ℃에서 발생한다.
상기 혼합 단계는 최대 약 6 시간, 또는 최대 약 5 시간, 또는 최대 약 4 시간, 또는 최대 약 3 시간, 또는 최대 약 2 시간, 또는 최대 약 1 시간의 시간 동안 발생할 수 있다 . 일부 구현예에서, 혼합 단계는 적어도 15 분, 또는 적어도 30 분, 또는 적어도 45 분, 또는 적어도 1 시간, 또는 적어도 2 시간, 또는 적어도 3 시간, 또는 적어도 4 시간, 또는 적어도 5 시간 동안 발생한다. 다양한 경우에서, 혼합 단계는 약 1 시간 내지 약 6 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 6 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 5 시간 동안 발생한다.
현탁액을 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃, 또는 약 -5 ℃ 내지 약 5 ℃ 또는 약 0 ℃까지 냉각시킴으로써 화합물 G의 결정질 염을 현탁액으로부터 분리할 수 있다. 일부 구현예에서, 냉각된 현탁액은 여과되어 케이크를 형성할 수 있다. 그런 다음, 케이크는 선택적으로 세척되거나, 건조되거나, 또는 둘 다 될 수 있다.
일부 경우에서, 화합물 G의 결정질 염은 재결정화에 의해 정제된다. 다양한 경우에서, 화합물 G의 결정질 염은 (i) 케이크로부터 화합물 G를 개질시키고, (ii) 개질된 화합물 G를 HX 및 용매와 혼합하여 화합물 G의 결정질 염을 개질시킴으로써 정제된다.
하기 실시예 섹션에서 실증된 바와 같이, 다수의 용매가 화합물 G의 모노말레산 염과 같은, 화합물 G의 결정화 염의 제조에서 양호한 수율 및 순도로 유용한 것으로 확인되었다.
화합물 G의 결정질 염의 약제학적 조성물 및 투여
본원의 또 다른 측면은 본원에 설명된 결정질 염 및 하나 이상의 약제학적으로 수용할 수 있는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물(대안적으로 도처에서 제제로서 지칭됨)을 제공한다. 본원에서 "약제학적으로 수용할 수 있는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 합당한 이익/위험 비율과 잘 맞는 사용으로서, 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합한 리간드, 재료, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하는 데 사용된다. 본원에서 설명된 조성물은 어떠한 형태로든지 투여를 위해 제제화될 수 있다.
일부 구현예에서, 제제는 비경구 투여를 위해 제형화된다. 본원에서 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"이라는 문구는 일반적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 이에는 정맥내, 근육내, 동맥내 , 척수강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내 및 각막기질내 주사 및 주입이 포함되지만, 이에 국한되지 아니한다. 예를 들어, 비경구 투여에는 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 주사가 포함될 수 있다. 비경구 약제학적 제형은 비경구 주사 가능한 액체로 환원될 수있는 액체 제형 또는 동결건조된 제형일 수 있다.
본원에서 설명된 화합물 G의 결정질 염의 높은 용해도 때문에 상기 염은 피하 투여에 적합하게 된다. 피하 투여는 (주사를 맞으러 의료 시설로 이동해야 하기 보다는) 제제를 자택에서 자가 투여할 수 있기 때문에 유리한 형태의 투여이며, 환자에게 편리하고, 다른 유형의 액체 투여(예: 정맥내 또는 근내)보다 부작용도 더 적다. 피하 제제의 편의 및 더 적은 부작용은 더 양호한 환자의 순응도로 이어진다. 그러나, 피하 투여는 실제 주입량이 약 0.3 내지 약 1.5 mL, 예를 들어, 약 1.0 mL를 넘지 못하는 한계가 있다. 따라서, 불활성 성분이 약물 물질의 치료 유효량을 전달하기 위해 고농도의 약물 물질을 갖는 피하 제제에 포함되어야 하는 경우가 흔히 있다. 예를 들어, 자가면역 질환의 치료를 위한 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화합물 G의 전달은 약 6 mg/ml 내지 약 100 mg/ml의 피하 주사 농도를 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 G 결정질 염의 높은 용해도(100 mg/ml 초과) 때문에 그 염은 피하 투여에 적합하게 된다.
따라서, 일부 구현예에서, 약제학적 제제에는 약 0.1 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 10mg/ml 내지 70mg/ml, 또는 30mg/ml 내지 50mg/ml, 또는 100mg/moa 내지 200mg/ml, 또는 75mg/ml 내지 125mg/ml의 범위에 있는 농도로 화합물 G의 결정질 염이 포함된다. 예를 들어, 농도는 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 또는 150 mg/ml일 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 부형제에는 계면활성제, 긴장제, 완충제 또는 이들의 조합물이 포함된다. 제제가 동결건조된 제제인 경우의 구현예에서, 하나 이상의 부형제에는 동해방지제, 증량제, 또는 둘 모두가 더 포함될 수 있다. 적합한 동해방지제에는 포도당, 자당, 트레할로스, 유당, 만니톨, 소르비톨, 콜로이드성 실리콘 디오시드, 맥아당, 폴리(비닐 피롤리돈), 과당, 덱스트란, 글리세롤, 폴리(비닐 알코올), 글리신, 히드록시로필-베타-시클로덱스트린 및 젤라틴이 포함되지만, 이에 국한되지 아니한다. 적합한 증량제에는 만니톨, 유당, 자당, 트레할로스, 소르비톨, 포도당 및 라피 노스와 같은 당류; 아르기닌, 글리신 및 히스티딘과 같은 아미노산; 및 덱스트란 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함되지만, 이에 국한되지 아니한다.
하나 이상의 부형제에는 비이온성 계면활성제와 같은, 계면활성제가 포함될 수 있다. 비이온성 계면활성제는 적하 응력 및 저장으로 인한 질적 저하로부터 제제를 안정화시키는 데 유용할 수 있다. 약제학적 제제에 포함시키기에 적합한 계면활성제에는 폴리소르베이트 및 폴리에테르가 포함되지만, 이에 국한되지 아니한다. 예를 들어, 계면활성제에는 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20), 폴리옥실 피마자유, 폴리(알킬렌) 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드, 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체 (예: 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌) 및 이들의 조합물이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 계면활성제에는 N-메틸-2-피롤리돈("NMP")과 같은 공용매가 더 포함될 수 있다.
하나 이상의 부형제에는 긴장제(때로는 등장화제로 지칭됨)가 포함될 수 있다. 긴장제는 주사 부위에서 조직 손상을 최소화 또는 방지하기 위해 제제가 환자의 세포(예: 250 내지 350 mOsm)와 일치하는 삼투압을 갖도록 만전을 기하기 위해 피하 제제에 포함될 수 있다. 긴장제에는 염 및 폴리올(예: 비환원 당류, 당 알코올 및 당산과 같은 당)이 포함된다. 구체적으로 고려되는 긴장제에는 NaCl, KCl, 포도당, 과당, 백당, 맥아당, 유당, 자당, 만노스, 라피노스, 만니톨, 자일리톨, 갈락티톨, 글루시톨, 이노시톨, 소르비톨, 트레할로스 및 글리세린이 포함되지만, 이에 국한되지 아니한다. 따라서, 등장성인 약제학적 제제도 본원에서 제공된다.
하나 이상의 부형제에는 완충제가 포함될 수 있다. 약제학적으로 수용할 수 있는 완충제에는 구연산염, 인산염, 히스티딘, 호박산염, 아세트산염, 말레산염, 글루콘산염 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 국한되지 아니한다. 일부 구현예에서, 제제의 pH는 약 3.0 내지 8.0, 또는 약 4.0 내지 7.0, 또는 약 4.0 내지 6.5의 범위에 있다.
본원에 개시된 결정질 염의 제제는, 인간 대상자 또는 동물 대상체와 같은, 대상자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 제제는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%의 생체이용률을 나타낸다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 제제는 최대 약 90%, 또는 최대 약 85%, 또는 최대 약 80%, 또는 최대 약 75%, 또는 최대 약 65%, 또는 최대 약 60%의 생체이용률을 나타낸다. 예를 들어, 제제는 약 45% 내지 약 90%, 또는 약 50% 내지 약 70%, 또는 약 50% 내지 약 65%의 생체이용률을 나타낼 수 있다.
본원에 개시된 결정질 염은 또한 하기에 상세히 설명된 형태를 가지고 그렇게 설명된 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로도 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물에는 약제학적으로 수용할 수 있는 담체가 포함될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 수용할 수 있는 담체"라는 문구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료와 같은 약제학적으로 수용할 수 있는 재료, 조성물 또는 매개제를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 수용할 수 있는 담체"에는 약제학적 투여와 융화할 수 있는, 완충제, 주사 가능한 멸균수, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 융화할 수 있고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "수용할 수 있어"야 한다. 약제학적으로 수용할 수 있는 담체의 역할을 할 수 있는 재료의 일부 예에는 다음이 포함된다: (1) 유당, 포도당 및 자당과 같은, 당류; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 및 치환된 또는 비치환된 β-시클로덱스트린과 같은, 전분; (3) 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세트산염과 같은, 셀룰로스 및 그것의 유도체; (4) 분말형 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수 기름 및 콩기름과 같은, 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은, 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 폴리올; (12) 에틸 올레산염 및 에틸 라우린산염과 같은, 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은, 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약제학적 제제에 사용되는 기타 비독성 융화성 물질. 특정 구현예에서, 본원에서 제공된 약제학적 조성물은 비발열성이고, 즉, 환자에게 투여 때 상당한 온도 상승을 유발하지 않는다.
라우릴 황산염 나트륨 및 스테아르산염 마그네슘과 같은, 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제도 부형제로서 조성물에 존재할 수 있다.
부형제로서 약제학적으로 수용할 수 있는 항산화제의 예에는 (1) 아스코르빈산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산염 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 아황산 나트륨 등과 같은, 유용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈산염 및 알파-토코페롤 등과 같은, 유용성 산화방지제; 및 (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은, 금속 킬레이트제.
약제학적 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제도 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 조성물에 당류 등과 같은 긴장성 조절제를 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약제학적 형태의 장기 흡수는 알루미늄 모노스테아르산염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
일부 경우에서, 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 예를 들어, 비경구로 투여된 화합물의 지연된 흡수는 화합물을 오일 매개체에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
그 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르빈산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들면, 당류 또는 만니톨, 소르비톨 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장시간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레산염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요한 바에 따라, 필요한 양의 활성 화합물을 적절한 용매에 상기 열거한 성분들 중 하나 또는 조합물과 혼합함으로써, 이어서 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 활성 화합물을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들 중에서 필요한 다른 성분을 함유하는, 멸균 매개체에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 동결 건조하는 것(동결건조법)이고, 이 방법은 활성 성분 분말 및 사전에 멸균 여과된 그 용액으로부터 어떠한 성분이든 추가의 바람직한 성분을 생산한다.
주사 가능한 데포 형태는 본원에서 제공된 화합물의 마이크로캡슐화 또는 나노캡슐화 기질을 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(무수물)가 포함된다. 데포 주사 제제는 신체 조직과 융화할 수있는 리포좀, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼에 약물을 포획시킴으로써도 제조된다.
일 구현예에서, 치료 결정질 염은 임플란트 및 마이크로 캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 조절형 방출 제제와 같은, 신체에서 신속히 제거하는 행위로부터 치료 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세트산염, 폴리무수물, 폴리글리콜 산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 그러한 제제는 표준 기술을 사용하여 제조되거나, 상업적으로, 예를 들면, Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 입수할 수 있다. (세포 항원에 대한 단클론 항체가 있는 선택된 세포를 표적하는 리포솜을 포함하는) 리포좀 현탁액은 약제학적으로 수용할 수 있는 담체로서도 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 그 전부를 참조함으로써 본원에 포함된, 미국 특허 제 4,522,811 호에 설명된 바와 같은, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조 될 수 있다.
약제학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
화합물 G의 결정질 염의 사용 방법
본원에 개시된 결정질 염은 면역 프로테아솜(iP)의 억제제로서 작용할 수 있다. 일부 경우에서, 본원에 개시된 결정질 염은 iP 서브유닛 LMP7을 억제한다. LMP7 활성은 실시예에서 후술된 프로테아좀 서브유닛 분석에서 측정된 바와 같이, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80% 만큼 억제될 수 있다. 하나 이상의 추가의 IP 서브유닛은, LMP2, MECL-1, β1, β2 및 β5와 같은, 본원에 개시된 결정질 염에 의해 억제될 수 있다. 다양한 구현예에서, 본원에 개시된 결정질 염은 LMP7 및 LMP2과 MECL-1 중 하나 또는 둘 모두 억제한다. 본원에 개시된 화합물은 사이토카인 활성 또는 발현, 예를 들어 IL-2, MHC-1, IL-6, TNFα 및 IFN-β 중 하나 이상을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물이 IL-2, MHC-1, IL-6, TNFα 및 IFN-β 중 하나 이상의 발현 또는 활성을 적어도 10%, 적어도 20%, 최소 30%, 최소 40%, 최소 50%, 최소 60%, 최소 70%, 또는 최소 80% 이상 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에 설명된, 하나 이상의 결정질 염 또는 이의 조성물과 세포를 접촉시킴으로써 세포에서 면역프로테아좀을 억제하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 면역프로테아좀 LMP7 서브유닛은 억제된다. 본원에 설명된 접촉 단계는 생체 내 또는 시험관내에서 일어날 수 있다.
프로테아좀 억제의 생물학적 결과는 다양한다. 프로테아좀 억제는 아주 많은 수의 질병의 예방법 및/또는 치료법으로서 제안되었으며, 이에는 신경독성/퇴행성 질환, 알츠하이머 병, 허혈성 병태, 염증, 자가면역 질환, HIV, 기관 이식편 거부, 패혈 쇼크, 항원 제시, 바이러스성 유전자 발현 감소, 기생충 감염, 산증과 관련된 병태, 황반 변성증, 폐 병태, 근육 소모 질환, 섬유성 질환 및 뼈 및 모발 성장 질환이 포함되지만, 그에 국한되지 아니한다. 따라서, 본원에 설명된 결정질 염을 함유하는 약제학적 제제는 이러한 병태를 치료하기 위해 환자에게 염을 투여하는 수단을 제공한다.
따라서, 본원에 개시된 방법의 접촉 단계에는 본원에 설명된, 하나 이상의 결정질 염 또는 이의 조성물을 이상 면역 프로테아제 활성과 관련된 장애에 시달리는 대상자에게 투여하는 것이 포함될 수 있다. 하기에서 더 상세히 설명된 바와 같이, 장애는 자가면역 질환 또는 염증일 수 있다. 일부 구현예에서, 질병은 건선, 피부염, 전신 경피증, 경화증, 크론병, 궤양성 대장염; 호흡 곤란 증후군, 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진, 천식, 만성 염증; 죽상동맥경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신성 홍반성 루푸스(SLE); 당뇨병; 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 청소년 발병 당뇨병; 결핵, 사르코이드증, 다발성근염, 육아종증, 혈관염; 악성 빈혈(애디슨병); 백혈구 누출을 수반하는 질병; 중추 신경계(CNS) 염증 장애; 다발성 기관 손상 증후군; 용혈성 빈혈; 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사 천포창; 천포창; 자가면역 다발내분비병; 라이터병; 강직 증후군; 베체트병; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신장병증; IgM 다발성신경병증; 면역 저혈소판 자반병(ITP), 또는 자가 면역 저혈소판증일 수 있다. 일부 경우에서, 장애는 루푸스, 루푸스 신염, 류마티스 관절염, 당뇨병, 경피증, 강직성 척추염, 건선, 다발성 경화증, 하시모토병, 수막염 또는 염증성 장 질환일 수 있다.
프로테아좀 (프로테아좀)은 면역 및 염증 반응에 관여하는 유전자를 차례차례 조절하는 NF-κB를 조절한다. 예를 들어, NF-κB는 면역글로불린 경쇄
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유전자, IL-2 수용체 α 쇄 유전자, 제1 급 주요 조직적합성 복합체 유전자 및 예를 들어, IL-2, IL-6, 과립구 콜로니 자극 인자 및 IFN-β(Palombella et al., Cell (1994) 78 : 773-785)를 인코딩하는 다수의 사이토카인 유전자의 발현에 필요하다. 따라서, IL-2, MHC-1, IL-6, TNFα, IFN-β 또는 다른 앞서 언급된 단백질들 중 어느 것이든 그것의 발현 수준에 영향을 미치는 방법이 제공되며, 각각의 방법은 환자에게 본원에 개시된 결정질 염 또는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에 설명된 결정질 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 것으로서 환자의 자가면역 질환을 치료하는 방법도 또한 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같은 "자가면역 질환"은 개체 자신의 조직에서 기인하고 그 조직을 표적하는 질병 또는 장애이다. 자가면역 질환의 예에는 다음이 포함되지만, 그에 국한되지 아니한다; 건선 및 피부염(예: 아토피성 피부염)을 비롯한 염증성 피부 질환과 같은 염증 반응; 전신성 경피증 및 경화증; 염증성 장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염)과 관련된 반응; 호흡 곤란 증후군(성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 포함); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진 및 천식과 같은 알레르기성 병태 및 T 세포 및 만성 염증 반응의 침윤이 수반되는 다른 병태; 죽상동맥경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신성 홍반성 루푸스(SLE); 당뇨병(예, 제1 형 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병); 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 청소년 발병 당뇨병; 및 결핵, 사르코이드증, 다발성근염, 육아종증 및 혈관염에서 통상적으로 발견되는 사이토카인 및 T- 림프구에 의해 매개되는 급성 및 지연성 과민성과 관련된 면역 반응; 악성 빈혈 (애디슨병); 백혈구 누출이 수반되는 질병; 중추 신경계(CNS) 염증 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈성 빈혈(저온글로불린혈증 또는 쿰즈 양성 빈혈을 포함하나, 이에 국한되지 않음); 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사 천포창; 천포창; 자가면역 다발내분비병; 라이터병; 강직 증후군; 베체트병; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신장병증; IgM 다발신경병증; 면역 저혈소판 자반병(ITP) 또는 자가면역 저혈소판증.
면역계는 바이러스에 감염되어 발암적 변형을 겪거나 자신의 표면에 생소한 펩티드가 존재하는 자가 세포를 보호한다. 세포내 단백질 분해는 MHC 제1 급 매개 면역 반응을 유도하는 T 림프구에 제시하기 위해 작은 펩티드를 생성한다. 따라서, 본원에서 제공된 결정질 염 또는 조성물을, 본원에 설명된 화합물에 세포를 노출시키는 (또는 환자에게 투여하는) 것을 포함하여, 세포에서 항원 제시를 억제하거나 변경하기 위한 면역 조절제로서 사용되는 방법이 본원에서 제공된다. 특정 구현예는 환자의 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환과 같은, 이식편 또는 이식-관련 질환을 치료하는 방법을 포함하며, 본원에 설명된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이식편"은 수용자에게 이식하기 위해 공여자에서 유래된 생물학적 물질을 지칭한다. 이식편에는, 예를 들어, 다음과 같은 다양한 물질이 포함된다; 소도 세포와 같은 분리된 세포; 신생아의 양막과 같은 조직; 골수; 조혈 전구 세포; 각막 조직과 같은 안구 조직; 그리고 피부, 심장, 간, 비장, 췌장, 갑상선 엽, 폐, 신장 및 관상 기관(예: 장, 혈관 또는 식도)과 같은 기관. 관상 기관은 식도, 혈관 또는 담관의 손상된 부분을 대체하는 데 사용할 수 있다. 피부 이식은 화상에 대해서뿐만 아니라, 손상된 장의 드레싱이나 횡격막 탈장과 같은 특정 결함을 치료하는 데에도 사용할 수 있다. 이식편은, 사체 또는 살아있는 공여자에서 유래하든지 그 여부에 상관없이, 사람을 포함하여, 아무 포유동물원에서 유래한다. 일부 경우에는, 공여자와 수용자가 동일한 환자입니다. 일부 구현예에서, 이식편은 골수 또는 심장과 같은 장기이며, 이식편의 공여자 및 숙주는 HLA 제2 급 항원에 적합하다.
프로테아좀 억제는 NF-κB 활성화의 억제 및 p53 수준의 안정화와도 관련이 있다. 따라서, 본원에서 제공된 결정질 염 및 이의 조성물은 세포 배양에서 NF-κB 활성화를 억제하고 p53 수준을 안정화시키는데에도 사용할 수 있다. NF-κB는 염증의 주요 조절인자이기 때에, 항염증제 치료 중재를 위한 매력적인 표적입니다. 따라서, 본원에서 제공된 결정질 염 및 이의 조성물은, COPD, 건선, 천식, 기관지염, 폐기종 및 낭포 성 섬유증을 포함하지만, 이에 국한되지 않는 염증과 관련된 병태의 치료에 유용할 수 있다.
개시된 결정질 염 및 이의 조성물은 근육 소모와 같은 프로테아좀의 단백질 분해 작용에 의해 직접적으로 매개되거나, NF-κB와 같은 프로테아좀에 의해 처리되는 단백질을 통해 간접적으로 매개되는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 프로테아좀은 세포 조절(예: 세포 주기, 유전자 전사 및 대사 경로), 세포간 신호전달 및 면역 반응(예: 항원 제시)에 관여하는 단백질(예: 효소)의 신속한 제거 및 번역후 처리에 관여한다. . 이하에서 논의된 특정 실시예에는 β-아밀로이드 단백질 및 사이클린 및 전사 인자 NF-κB와 같은 조절 단백질이 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 결정질 염 또는 이의 조성물은 신경퇴행성 질환과 병태의 치료에 유용하며, 이에는 다음이 포함되지만 그에 국한되지 아니한다; 뇌졸중, 신경계의 허혈성 손상, 신경 외상 (예를 들어, 충격 뇌 손상, 척수 부상 및 신경계의 외상성 손상), 다발성 경화증 및 기타 면역-매개 신경병증 (예: 길랑 발리 증후군 및 그 변이형, 급성 운동 축삭 신경병증, 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증 및 피셔 증후군), HIV/AIDS 치매 복합, 축삭절단, 당뇨성 신경병증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 세균 수막염, 기생충 수막염, 진균 수막염, 바이러스 수막염, 뇌염, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 레비 소체 치매, 피크병과 같은 전두엽 치매, 피질하 치매 (예: 헌팅톤 또는 진행성 핵상 마비), 국소 피질 위축 증후군 (예: 일차 실어증), 대사성 독성 치매 (예: 만성 갑상선기능저하증 또는 B12 결핍증) 및 감염(예: 매독 또는 만성 수막염)으로 인한 치매.
알츠하이머병은 노인성 반점과 대뇌 혈관에서 베타-아밀로이드 단백질β-AP의 세포외 침전을 특징으로 한다. β-AP는 아밀로이드 단백질 전구체(APP)에서 유래된 39 개 내지 42 개의 아미노산의 펩티드 단편이다. APP의 적어도 3 개의 동형 단백질(695, 751 및 770 개의 아미노산)이 알려져 있다. mRNA의 대안적인 접합은 그 동형 단백질을 생성한다. 정상적인 처리는 β-AP 서열의 일부에 영향을 미침으로써, β-AP의 생성을 방지한다. 프로테아좀에 의한 비정상적인 단백질 처리가 알츠하이머 뇌에서 β-AP의 풍부함에 기여한다고 생각된다. 쥐의 APP 처리 효소는 약 10 개의 다른 아단위(22 kDa-32 kDa)를 함유한다. 25 kDa 아단위는 인간 마크로파인의 β-아단위와 동일한, X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser의 N-말단 서열을 갖는다(Kojima, S. 외 , Fed. Eur. Biochem. Soc ., (1992) 304 : 57-60). APP-처리 효소는 Gln15-Lys16 결합에서 절단되고; 칼슘 이온의 존재 하에서, 효소는 Met-1--Asp1 결합과 Asp1--Ala2 결합에서도 절단되어 β-AP의 세포외 영역을 유리한다.
따라서, 환자에게 본원에 개시된 결정질 염 또는 이의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 알츠하이머병을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 그러한 치료법에는 β-AP 처리 속도를 감소시키는 것, -AP 플라크 형성 속도를 감소시키는 것, β-AP 생성 속도를 감소시키는 것과, 알츠하이머병의 임상 징후를 감소시키는 것이 포함된다.
또한, 악액질 및 근육-소모 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 프로테아좀은 성숙하는 망상적혈구와 성장하는 섬유모세포에서 많은 단백질을 분해한다. 인슐린이나 혈청이 빼앗긴 세포에서, 단백질분해 속도는 거의 두 배가 된다. 프로테아좀을 억제하는 것은 단백질 분해를 감소시켜, 근육 단백질 손실과 신장이나 간장의 질소 부하, 둘 모두를 감소시킵니다. 펩티드 프로테아좀 억제제(예를 들어, 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물)는 만성 감염성 질환, 발열, 근육 불용(위축) 및 탈신경, 신경 손상, 공복, 산증과 관련된 신부전, 간부전을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 그 전부가 참조함으로써 본원에 포함된, Goldberg, 미국 특허 제 5,340,736 호를 참조한다. 치료 방법에는 다음이 포함된다: 세포에서 근육 단백질 분해 속도를 감소시키는 것; 세포내 단백질 분해 속도를 감소시키는 것; 세포에서 p53 단백질의 분해 속도를 감소시키는 것. 이들 방법의 각각에는 세포에서 근육 단백질 분해 속도를 감소시키고; 세포에서 세포내 단백질 분해 속도를 감소시키고/시키거나; 세포에서 p53 단백질의 분해 속도를 감소시키기 위해 본원에 개시된 약제학적 조성물의 유효량과 세포(생체내 또는 시험관내, 예를 들어, 환자의 근육)를 접촉시키는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 방법에는 환자에게 본원에 개시된 결정질 염 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것이 포함된다.
섬유증은 섬유아세포의 과증식 성장으로 인한 흉터 조직의 과도하고 지속적인 형성이며 TGF-β 신호전달 경로의 활성화와 관련이 있다. 섬유증은 세포외 기질의 광범위한 침착이 수반되며 사실상 아무 조직 내에서 또는 여러 다른 조직에 걸쳐서 발생할 수 있다. 일반적으로, TGF-β 자극 시 표적 유전자의 전사를 활성화시키는 세포내 신호전달 단백질(Smad)의 수준은 프로테아좀 활성에 의해 조절된다. 그러나, TGF-β 선호전달 성분의 촉진된 분해가 과증식 상태에서 관찰되었다. 따라서, 특정 구현예에서, 당뇨 망막증, 황반 변성증, 당뇨 신장병증, 사구체경화증, IgA 신장병증, 경화증, 담즙 폐쇄증, 울혈성 심부전증, 경피증, 방사선- 유도된 섬유증 및 폐 섬유증(특발성 폐 섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 사르코이드증, 간질 폐 질환 및 외인성 폐 이상)과 같은 과증식성 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 화상 희생자의 치료는 종종 섬유증에 의해 방해 받고, 따라서, 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 화합물이 화상 치료를 위해 국소 투여 또는 전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 수술 후 상처 봉합은 흉한 흉터와 흔히 연관이 있으며, 흉한 흉터는 섬유화를 억제하여 예방할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 흉터를 예방하거나 축소하는 방법은 본원에 개시된 결정질 염 또는 그의 조성물을 투여함으로써 본원에 제공된다.
프로테아좀에 의해 처리된 또 다른 단백질은 Rel 단백질 족에 속한 NF-κB입니다. 전사 활성제 단백질의 Rel 족은 두 그룹으로 나눌 수 있다. 첫 번째 그룹은 단백질분해 처리가 필요하며, 그에는 p50(NF-κB1, 105 kDa) 및 p52(NF-κ2, 100 kDa)가 포함된다. 두 번째 그룹은 단백질분해 처리가 필요하지 않으며, p65 (RelA, Rel (c-Rel) 및 RelB)를 포함한다. 동종이합체와 이질이합체, 둘 모두는 Rel 족에 속한 단백질로 형성될 수 있다; 예를 들어, NF-κB는 p50-p65 이질이합체이다. IκB와 p105의 인산화와 유비퀴틴화 후에, 그 두 가지 단백질은 분해되고 처리되어, 각각, 세포질에서 핵으로 전위하는 활성 NF-κB를 생성한다. 유비퀴틴화된 p105는 정제된 프로테아좀(Palombella 외, Cell (1994) 78 : 773-785)에 의해서도 처리된다. 활성 NF-κB는 다른 전사 활성제 및 예를 들면, HMG I(Y)가 있는 입체특이적 증강인자 복합체를 형성하고, 특정 유전자의 선택적 발현을 유도한다.
NF-κB는 면역 및 염증 반응 및 유사 분열 사건에 관여하는 유전자를 조절한다. 예를 들어, NF-κB는 면역 글로불린 경쇄 κ 유전자, IL-2 수용체 α 쇄 유전자, 제1 급 주요 조직적합성 복합체 유전자 및 예를 들어, IL-2, IL-6, 과립구 콜로니 자극 인자 및 IFN-β (Palombella 외, Cell (1994) 78:773-785)을 암호화하는 다수의 사이토 카인 유전자의 발현에 필요하다. 일부 구현예에는 IL-2, MHC-1, IL-6, TNFα, IFN-β 또는 다른 앞서 언급된 단백질 중 아무 것의 발현 수준에 영향을 미치는 방법이 포함되며, 각 방법에는 환자에게 본원에 개시된 결정질 염 또는 이의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것이 포함된다. p50을 포함하는 복합체는 급성 염증 및 면역 반응의 신속한 매개체이다(Thanos, D. and Maniatis, T., Cell (1995) 80:529-532).
NF-κB는 E-셀렉틴, P- 셀렉틴, ICAM 및 VCAM-1을 암호화하는 세포 부착 유전자의 발현에도 관여한다(Collins, T., Lab. Invest . (1993) 68 : 499-508). 일부 구현예에서, 세포 부착(예를 들어, E- 셀렉틴, P- 셀렉틴, ICAM 또는 VCAM-1에 의해 매개된 세포 부착)을 억제하는 방법이 제공되며, 이에는 세포를 본원에 개시된 결정질 염 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 세포 부착(예를 들어, E- 셀렉틴, P- 셀렉틴, ICAM 또는 VCAM-1에 의해 매개된 세포 부착)을 억제하는 방법이 제공되며, 이에는 환자에게 본원에 개시된 약제학적 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것이 포함된다.
허혈과 재관류 손상은 신체의 조직에 도달하는 산소의 결핍이 있는 병태인 저산소증을 초래한다. 이 병태는 Iκ-Bα의 분해를 증가시켜, NF-κB의 활성화를 초래한다. 저산소증을 초래하는 손상의 중증도는 프로테아좀 억제제의 투여로 감소될 수 있다는 것이 실증되었다. 따라서, 허혈성 병태 또는 재관류 손상을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 본원에서 제공된 결정질 염 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 그러한 병태 또는 손상의 예에는 다음이 포함되지만 그에 국한되지 아니한다: 급성 관상동맥 증후군(취약한 플라크), 동맥 폐색성 질환(심장, 대뇌, 말초 동맥 및 혈관 폐색), 죽상동맥경화증(관상동맥 경화증, 관상 동맥 질환), 경색증, 심장 마비, 췌장염, 심근 비대, 협착 및 재협착.
NF-κB는 HIV-증강인자/촉진자에도 특이적으로 결합한다. mac239의 Nef와 비교했을 때, pbj14의 HIV 조절 단백질 Nef는 단백질 키나아제 결합을 조절하는 영역의 두 가지 아미노산에 따라 다르다. 단백질 키나아제가 IκB의 인산화의 신호를 전달하고, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 IκB 분해를 유발한다고 생각된다. 분해 후, NF-κB는 핵으로 방출되어서, HIV의 전사를 증강시킨다(Cohen, J., Science, (1995) 267:960). 환자에서 HIV 감염을 억제하거나 감소시키는 방법 및 바이러스 유전자 발현 수준을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 각 방법에는 본원에 개시된 결정질 염 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것이 포함된다.
바이러스성 감염은 많은 질병의 병리의 한 원인이 된다. 진행중인 심근염 및 확장심근병증과 같은 심장 병태는 콕사키바이러스 B3과 연관되었습니다. 감염된 마우스 심장의 전장-유전체 마이크로어레이 비교 분석에서, 만성 심근염이 발병된 마우스의 심장에서 특이적 프로테아좀 아단위가 균일하게 상향 조절되었다(Szalay 외, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). 일부 바이러스는 바이러스가 엔도좀에서 세포질액으로 방출되는 바이러스 진입 단계에서 유비퀴틴-프로테아좀 분해시스템을 이용한다. 마우스 간염 바이러스(MHV)는 코로나비리다 과에 속하며, 이에는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 코로나 바이러스가 포함된다. Yu 와 Lai( J Virol 79 : 644-648, 2005)는 MHV에 감염된 세포를 프로테아좀 억제제로 치료하면 그 결과 바이러스 복제가 감소하고, 이러한 감소는 치료되지 않은 세포에 비해 바이러스 역가가 감소된 것과 관련이 있다는 것을 실증적으로 보여주었다. 헤파드나비리대 바이러스 과에 속한, 인간 B 형 간염 바이러스 (HBV)는 증식하기 위해 바이러스로 암호화된 외피 단백질이 또한 필요하다. 프로테아좀 분해 경로를 억제하면 그로 인해 분비된 외피 단백질의 양이 상당히 감소한다(Simsek 외, J Virol 79:12914-12920, 2005). HBV 외에도, 다른 간염 바이러스(A, C, D 및 E)는 분비, 형태형성 및 발병기전을 위해 유비퀴틴-프로테아좀 분해 경로도 이용할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, SARS 또는 A 형, B 형, C 형, D 형 및 E 형 간염과 같은 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포를 본원에 개시된 결정질 염 또는 그의 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, SARS 또는 A 형, B 형, C 형, D 형 및 E 형 간염과 같은 바이러스 감염을 치료하기위한 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 본원에 개시된 결정질 염 또는 그의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
TNFα와 같은 지질다당질(LPS)-유도 사이토카인의 과다생성은 패혈성 쇼크와 관련된 과정의 중심으로 간주된다. 또한, LPS에 의한 세포 활성화의 첫 번째 단계는 LPS가 특정한 막 수용체에 결합한다는 것이 일반적으로 인정된다. 20S 프로테아좀 복합체의 α- 및 β-아단위는 LPS-결합 단백질로서 확인되어, LPS-유도 신호 전달이 패혈증의 치료 또는 예방에서 중요한 치료 표적이 될 수 있다는 것을 시사한다(Qureshi, N. 외, J. Immun. (2003) 171:1515-1525). 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 제공된 바와 같은, 결정질 염 및 이의 조성물은 패혈성 쇼크를 예방 및/또는 치료하기 위해 TNFα의 억제에 사용될 수 있다.
세포내 단백질분해는 T- 림프구에 제시되는 작은 펩티드를 생성하여 MHC 제1 급 매개 면역 반응을 유도한다. 면역계는 바이러스에 감염되었거나 발암적 변형을 겪은 자가 세포를 차단한다. 일 구현예는 세포에서 항원 제시를 억제하는 방법이며, 이에는 세포를 본원에 설명된 조성물에 노출시키는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 세포는 세포에서의 항원 제시를 억제하기 위해 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물의 유효량과 접촉된다. 추가 구현예는 환자의 면역계를 억제하는 방법(예를 들어, 이식 거부, 알레르기, 천식을 억제하는 것)이며, 이에는 환자에게 본원에 설명된 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것이 포함된다. 본원에서 제공된 결정질 염 및 조성물은 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 염증성 장 질환과 같은 자가 면역 질환을 치료하는 데에도 사용될 수 있다.
또 다른 구현예는 다중 촉매 활성으로 프로테아좀 또는 다른 Ntn에 의해 생성된 항원 펩티드의 레퍼토리를 변경시키는 방법이다. 예를 들어, 20S 프로테아좀의 PGPH 활성이 선택적으로 억제되면, 프로테아좀에 의해 다른 세트의 항원 펩티드가 생성되고 효소 억제없이, 또는 예를 들면, 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 선택적 억제로 생성되거나 제시되는 것보다는 세포 표면의 MHC 분자에 제시된다.
특정 프로테아좀 억제제는 생체내에서 그리고 시험관에서 유비퀴틴화된 NF-κB의 분해와 처리, 둘 모두를 차단한다. 프로테아좀 억제제는 IκB-α 분해 및 NF-κB 활성화도 또한 차단한다(Palombella 외, Cell (1994) 78:773-785; 및 Traenckner 외, EMBO J. (1994) 13:5433-5441). 일부 구현예에서, IκB-α 분해를 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법에는 세포를 본원에 설명된 결정질 염 또는 이의 조성물과 접촉시키는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 세포는 IκB-α 분해를 억제하기 위해 결정질 염 또는 이의 조성물의 유효량과 접촉된다. 추가 구현예는 세포, 근육, 기관 또는 환자에서 NF-κB의 세포 함량을 감소시키는 방법이며, 이 방법에는 세포, 근육, 기관 또는 환자를 본원에 설명된 결정질 염 또는 이의 조성물과 접촉시키는 것이 포함된다. 일부 구현예에서, 세포는 조성물의 유효량과 접촉되어 세포에서 NF-κB의 세포 함량을 감소시킨다.
단백질 분해 처리가 필요한 다른 진핵 전사 인자에는 일반 전사 인자 TFIIA, 단순 헤르페스 바이러스 VP16 보조 단백질(숙주 세포 인자), 바이러스 유도가능 IFN 조절 인자 2 단백질 및 막-결합 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1이 포함된다.
사이클린-의존성 진핵 세포 사이클에 영향을 미치는 방법이 본원에 추가로 제공되고, 이에는 (시험관내 또는 생체내) 세포를 본원에 개시된 조성물에 노출시키는 것이 포함된다. 프로테아좀은 사이클린의 분해에 관여한다. 프로테아좀 (프로테아좀)은 사이클린의 분해에 관여한다. 사이클린의 예에는 유사분열 사이클린, G1 사이클린 및 사이클린 B가 포함된다. 사이클린의 분해를 통해 세포는 한 세포주기 단계(예: 유사 분열)를 빠져 나와 다른 단계(예: 분열)로 들어갈 수 있다. 모든 사이클린은 p34cdc2 단백질 키나아제 또는 관련 키나아제와 연관된다고 생각된다. 단백질 분해 표적 신호는 아미노산 42-RAALGNISEN-50(파괴 상자)에 국한된다. 사이클린이 유비퀴틴 연결효소에 취약한 형태로 전환되거나 사이클린-특이 연결효소가 유사분열 동안 활성화되는 것이라는 증거가 있다(Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). 프로테아좀 억제는 사이클린 분해를 억제하고, 따라서 세포 증식을 억제한다(Kumatori 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075). 환자의 증식 질환(예를 들어, 건선 또는 재협착)을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 이에는 환자에게 본원에 개시된 결정질 염 또는 이의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것이 포함된다. 환자의 사이클린-관련 염증을 치료하는 방법도 본원에 제공되고, 이에는 환자에게 본원에 설명된 결정질 염 또는 이의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 개시된 조성물은 원충 기생충이 일으킨 감염과 같은, 기생충 감염의 치료에 유용하다. 이러한 기생충의 프로테아좀은 일차적으로 세포 분화 및 복제 활동에 관여한다고 여겨진다(Paugam 외, Trends Parasito. 2003, 19 (2):55-59). 또한, 이질아메바 종은 프로테아좀 억제제에 노출될 때 피포형성능을 잃는 것으로 나타났다(Gonzales 외, Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). 그러한 특정 구현예에서, 개시된 결정질 염 및 이의 조성물은 열원충 종(말라리아를 일으키는 열대열원충, 삼일열원충, 사일열원충, 난형열원충 포함), 파동편모충 종(차가스병을 일으키는 크루지 파동편모충과 아프리카의 수면병을 일으키는 브루세이 파동편모충 포함), 리슈만편모충 종(아마조네시스 리슈만편모충, 도노반 리슈만편모충, 영아 리슈만편모충, 멕시코 리슈만편모충 등), 주폐포장충(AIDS 및 다른 면역억제 환자에서 폐렴을 일으키는 것으로 알려진 원생동물), 톡소포자충, 이질아메바, 이질아메바 인바덴 및 람블편모충에서 선택된 원생동물 기생충이 일으킨 인간의 기충충 감염 치료에 유용하다. 특정 구현예에서, 개시된 결정질 염 및 이의 조성물은 열원충 헤르마니, 와포자충 종, 단방포충, 구포자충 테넬라, 근육포자충 뉴로나 및 붉은빵곰팡이 크라 사에서 선택된 원생동물 기생충이 일으킨 동물 및 가축의 기생충 감염 치료에 유용하다. 기생충 질환의 치료에서 프로테아좀 억제제로서 유용한 다른 화합물은 WO 98/10779에 설명되어 있으며, 이 특허공보는 본원에 그 전부가 포함된다.
특정 구현예에서, 개시된 결정질 염 및 이의 조성물은 기생충에서 비가 역적으로 프로테아좀 활성을 억제한다. 그러한 비가역적 억제는 적혈구 및 백혈구에서 회복되지 않는 효소 활성의 정지를 유도하는 것으로 나타났다. 이러한 특정 구현예에서, 혈액 세포의 긴 반감기는 기생충에 대한 반복 노출의 치료에 관해 장기간의 보호를 제공할 수 있다. 특정 구현예에서, 혈액 세포의 긴 반감기는 미래 감염의 화학적 예방에 관해 장기간의 보호를 제공할 수 있다.
원핵생물은 진핵생물 20S 프로테아좀 입자와 동등한 것을 가지고 있다. 그럼에도 불구하고, 원핵생물 20S 입자의 아단위 조성물은 진핵생물의 그것보다 더 단순하며, 유사한 방식으로 펩티드 결합을 가수분해하는 능력을 갖는다. 예를 들어, 펩티드 결합에 대한 친핵성 공격은 β-아단위의 N-말단에서 트레오닌 잔기를 통해 일어난다. 일부 구현예에서, 원핵생물 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 환자에게 본원에 제공된 결정질 염 또는 이의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 원핵생물 감염에는 (결핵, 나병 또는 부룰리 궤양과 같은) 항산균 또는 원시세균이 일으키는 질병이 포함될 수 있다.
20S 프로테아좀에 결합하는 억제제는 뼈 장기 배양에서 골 형성을 촉진한다는 것도 또한 실증되었습니다. 또한, 이러한 억제제가 마우스에게 전신 투여된 경우, 특정 프로테아좀 억제제는 70% 이상 골량 및 골형성 속도를 증가시켰고(Garrett, I. R. 외, J. Cin. Invest. (2003) 111:1771-1782), 따라서 유비퀴틴-프로테아좀 기계적 작용이 골아세포 분화 및 골 형성을 조절한다는 것을 시사한다. 따라서, 개시된 결정질 염 및 이의 조성물은 골다공증과 같은 골 소실과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용 할 수 있다.
자가면역 질환, 이식편 또는 이식-관련 질환, 신경퇴행성 질환, 섬유증-관련 병태, 허혈-관련 병태, 감염(바이러스, 기생충 또는 원핵생물) 및 골 소실과 관련된 질환들에서 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 이 방법은 결정질 염 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
골 조직은 골 세포를 자극하는 능력을 가진 인자들을 위한 우수한 원천입니다. 따라서, 소의 골 조직의 추출물은 뼈의 구조적 완전성을 유지하는 역할을 하는 구조 단백질뿐만 아니라 골 세포를 자극하여 증식할 수 있게 하는 생물학적으로 능동적인 골 성장 인자도 함유한다. 이러한 후자의 인자들 중에는 골 형태형성 단배질(BMP)이라고 불리는 최근에 설명된 단백질 군이 있다. 이러한 모든 성장 인자는 골 세포뿐 아니라, 다른 유형의 세포에도 영향을 미치며, 이에는 Hardy, M. H. 외, Trans Genet (1992) 8:55-61에 기술된 증거로서 골 형태형성 단백질(BMP)이 발달하는 동안 모낭에서 차별적으로 발현된다는 증거가 포함된다. Harris, S. E. 외, J Bone Miner Res (1994) 9:855-863은 골 세포에서 BMP-2 및 다른 물질의 발현에 미친 TGF-β의 영향을 기술한다. 성숙한 여포에서 BMP-2 발현은 성숙하는 동안 그리고 세포 증식 기간 후에도 또한 발생한다(Hardy 외 (1992, supra). 따라서, 본원에서 제공된 결정질 염 및 이의 조성물은 모낭 성장 자극에도 또한 유용할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하여 리소좀 저장 장애를 치료하는 방법도 또한 본원에 제공된다. 리소좀 저장 장애는 글리코스핑고리피드, 글리코겐, 뮤코 다당류 및 당단백질을 포함하는, 다양한 기질의 이상 대사로 인한 질병들의 그룹이다. 외인성 및 내인성의 고 분자량 화합물의 대사는 리소좀에서 통상적으로 일어나며, 그 과정은 통상적으로 분해 효소에 의해 단계적으로 조절된다. 따라서, 하나의 효소에서 부족한 활동은 과정을 손상시킬 수 있으므로, 특정 기질의 축적을 초래할 수 있다. 프로테아좀의 억제가 리소좀 저장 장애에 시달리는 환자에서 특정 기질의 기능을 향상시킬 수 있다는 것으로 나타났다(Y. Shimada 외. Biochem . Biophys. Res. Commun . (2011) 415 (2):274-8 참조). 이들 질환의 대부분은 임상적으로 아형으로 분류될 수 있다: i) 영아-발병; ii) 청소년-발병; 또는 iii) 늦은-발병. 영아발병 형태는 잔류 효소 활성이 없는 상태에서 보통 가장 중증인 경우가 흔히 있다. 더 늦게 발병한 형태는 낮지만 흔히 발견할 수 있는 잔류 효소 활성이 있는 상태에서 더 경증인 경우가 흔히 있다. 청소년-발병 형태의 중증도는 영아-발병 형태와 늦은-발병 형태 사이에 있다. 그러한 장애의 비-한정적 예에는 다음이 포함된다: 폼페병, 고셔병, 파브리병, GM1-강글리오시드증, 테이-삭스병, 샌드호프병, 니만-피크병, 크라베 병, 파버병, 이염색성 백색질장애, 헐러-샤이에병, 헌터병, B형 산필리포병, C형 산필리포병, D형 산필리포병, A형 모르키오병, B형 모르키오병, 마라토-라미병, 슬라이병, α 만노시드증, β 만노시드증, 푸코시드증, 시알산증 및 쉰들러-칸자키병. 따라서, 일 구현예는 폼페병을 치료하는 방법이고, 이 방법에는 환자에게 본원에서 제공된 결정질 염 또는 이의 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것이 포함된다.
개시된 결정질 염 및 그의 조성물은, 프로테아좀을 비롯하여, Ntn 가수분해효소로 처리된 단백질(예를 들어, 효소, 전사 인자)을 검진하는 진단 제제(예, 진단 키트에 포함 또는 임상 실험실에서 사용함)로서 유용하다. 개시된 결정질 염 및 이의 조성물은 X/MB1 아단위 또는 α-쇄를 특이적으로 결합시키고 이와 관련된 단백질 분해 활성을 억제하는 연구 시약으로서도 또한 유용하다. 예를 들어, 프로테아좀의 다른 아단위(의 특정 억제제)의 활성을 측정할 수 있다.
대부분의 세포 단백질은 성숙 또는 활성화 중에 단백질분해 처리과정을 거칩니다. 본원에 개시된 효소 억제제는 세포 과정이나 산출, 발달 과정이나 산출 또는 생리 과정이나 산출이 특정 Ntn 가수분해 효소의 단백질분해 활성에 의해 조절되는지의 여부를 규명하는데 사용될 수 있다. 하나의 그러한 방법에는 유기체, 손상되지 않은 세포 제제 또는 세포 추출물을 수득하는 단계; 유기체, 세포 제제 또는 세포 추출물을 본원에 개시된 조성물에 노출시키는 단계; 화합물-노출된 유기체, 세포 제제 또는 세포 추출물을 신호에 노출시키는 단계; 과정 또는 산출을 모니터링하는 단계가 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 높은 선택성 덕분에 소정의 세포 과정, 발달 과정 또는 생리 과정에서 Ntn(예를 들어, 20S 프로테아좀)의 신속하고 정확한 제거 또는 영향이 가능하다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려고 하는 것이 아니다.
실시예 1: 특성화 방법
X 선 분말 회절("XRPD") 데이터가 PANalytical X'Pert3 X 선으로(도 1, 21 및 22~27), Shimadzu XRD-7000(도 5) 또는 Bruker D8Advance X 선 분말 회절계(도 1, 9, 11, 13~15, 19)로 수득되었다. Cu Kα 방사선(1.54 )으로 40 kV 및 40 mA에서 0.02°의 단계 크기로 4-40° (2θ)에서 연속 모드로 샘플을 스캔했다(도 1). Cu Kα 방사선(1.54 )으로 45 kV 및 40 mA에서 0.013°의 단계 크기로 3-40° (2θ)에서 연속 모드로 샘플을 스캔했다(도 21 및 23-27). Cu Kα 방사선(1.54 )으로 40 kV 및 35 mA에서 0.02°의 단계 크기로 5-70° (2θ)에서 연속 모드로 샘플을 스캔했다(도 5). Cu Kα 방사선(1.54 )으로 40 kV 및 40 mA에서 0.02°의 단계 크기로 3-40° (2θ)에서 연속 모드로 샘플을 스캔했다(도 1, 9, 11, 13-15 및 19).
시차 주사 열량측정("DSC")은 건조 질소하에서 알루미늄 주름형 팬(도 22)에서 TA Instruments Q2000 열량계로, 또는 Tzero Low-Mass 팬(도 2)에서 TA Q20 DSC로, 또는 알루미늄 Tzero 팬(도 6)에서 TA Instruments Q20으로, 또는 주름형 알루미늄 팬(도 8, 10, 12, 16, 17, 20)을 사용하여 동적 증기 흡착 어드벤티지 시스템으로 수행되었다.
열중량 분석(TGA)은 건조 질소하에서 백금 팬(도 22) 또는 알루미늄 Tzero 팬(도 3)에서 TA Instruments Q500 분석기(도 22) 또는 NETZSCH TG209 F1(도 3)으로 수행되었다.
흡습 데이터는 SMS(표면 측정 시스템) DVSIntrinsic(도 4) 또는 동적 증기 흡착 어드밴티지 시스템(도 18)을 사용하여 수집되었다. 평형 기준은 180 분의 최대 평형 시간과 10 분간의 ±0.002%(도 4) 무게 변화로 설정되었다.
1H NMR은 베리안 400 MHz 기기로 수행되었다. 고체 샘플을 DMSO- d6에 용해시키고 분석을 위해 NMR 관으로 옮겼다.
실시예 2: 화합물 G의 염 스크리닝
화합물 G의 결정질 염이 형성될 수 있는지의 여부를 판명하기 위해 화합물 G를 6 개의 상이한 용매 시스템(총 36 회의 스크리닝 실험)에서 각각, 6 가지 상이한 산과 각각 반응시켰다.
특히, 약 15 mg의 화합물 G와 상당 몰량의 산을 2.0 mL 유리 바이알에서 혼합하였다. 약 1.0 mL의 상응하는 용매 시스템을 바이알에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 약 600 rpm으로 약 2 일 동안 교반하였다. 그 다음, 현탁액을 원심 분리하여 XRPD 분석을 위해 고형물을 분리하였다. 스크리닝 실험 결과는 표 3 에서 찾아볼 수 있다. 시험된 6 종의 산 중, 2 종은 화합물 G의 결정질 염의 형성을 초래하였다: 말레산과 푸마르산.
실시예 3: 화합물 G의 추가 염 스크리닝
화합물 G(20 mg, 140μL의 용매에 사전 용해됨)에 1 당량의 산(40-240μL의 용매에 사전 용해됨)을 첨가하고 그 혼합물을 밀봉된 바이알에서 96 시간 이상 방치하였다. 다음과 같은 용매를 사용하였다: 톨루엔, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 헥산/에틸 아세트산염 (1:1), 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 1-부탄올, 에틸 아세트산염, 아세톤, MTBE/에틸 아세트산염 (1:1), 및 디에틸 에테르/에틸 아세트산염 (1:1). 다음과 같은 산이 사용되었다; 황산, 메탄술폰산, 토실산 (일수화물), 2-나프탈렌술폰산, L- 말산, 프로피온산, 벤조산, 옥살산 및 인산. 표 4 에 표시된 조합으로 고체 침전이 관찰되었다.
Figure 112019010276000-pct00031
실시예 4: 화합물 G 말레산 염의 규모확대
화합물 G의 모노말레산염 형태의 제조는 다음과 같이 규모가 확대되었다. 화합물 G(약 200 mg)를 양쪽 출발 물질을 유리 바이알에 칭량하여 1:1 또는 1:2의 몰비로 말레산과 반응시켰다. 다량의 MTBE 또는 아세톤을 각 유리 바이알에 첨가하고, 생성된 현탁액을 자성 플레이트에 담아 교반하였다. 이어서 현탁액을 실온에서 진공 건조시켜 B 형을 수득하였다.
EtOAc를 용매로 사용하여 화합물 G(약 200 mg)를 말레산 (약 20 mg; 1:0.5의 몰비)과 반응시켰다. 생성된 현탁액을 자성 플레이트에 담아 실온에서 약 600 rpm으로 교반하였다. 교반 후에 백색 고체가 붕괴된 경우, 약 9.0 mL의 EtOAc를 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 2 일 동안 교반한 후, 원심 분리기로 분리하였다. 분리된 고체를 공기 중에서 또는 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조시켜 A 형을 수득하였다.
규모확대 실험에서 제조된 화합물 G 말레산 염의 요약은 표 5 에서 찾아볼 수 있다.
규모확대 실험을 위한 XRPD 결과는 도 23에 도시되었다. 일관된 XRPD 패턴이 동일한 용매의 말레산염에 대해 관찰되었다. MTBE(A 형)의 말레산염은 결정질이 약하고 아세톤(B 형)의 말레산염은 EtOAc(A 형)에서 결정화된 것과 약간 다른 XRPD를 나타냈다. 그러나, 도 24 및 25에 도시된 바와 같이, TGA에 의해 100 ℃까지 열처리한 후에, MTBE (A 형) 및 아세톤 (형태 B)으로부터 결정화된 화합물 G의 모노말레산 염의 XRPD는 EtOAc (A 형)로부터 결정화된 모노말레산 염의 XRPD와 잘 일치하였다.
실시예 5: A 형의 추가 처리 및 특성화
상이한 건조 조건(공기 건조, 진공 건조, 습기 순환)을 사용하여 A 형 (EtOAc로부터 결정화됨)을 처리하였다. 생성된 결정질 염은 XRPD (도 25 및 도 26), DSC 및 TGA에 의해 특징지었다. 진공 건조 후의 말레산염을 1H NMR에 의해 특징지워 유리염기/말레산의 화학량론을 판명하였다. 도 26의 XRPD 결과는 다른 건조 조건하에서 모든 샘플이 동일한 회절 패턴을 갖추었다는 것을 보여준다. 동적 증기 흡착 시험 (DVS)도, 도 4에 도시된 바와 같이, EtOAc로부터 A 형을 특성화하기 위해 적용되었다. 이 실험에 대한 특성화 데이터는 표 6 에 요약되어 있다.
실시예 6 : 합성 절차
절차 1 : 이소프로필 아세트산염/에탄올로 화합물 G의 모노말레산 염의 제조
화합물 G(37.88 kg IPAc 중 3.6 kg)에 EtOH(11.5 kg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ℃까지 가열하고, 말레산 (EtOH 중 12.4 중량% 용액의 1.62 kg)을 15 분에 걸쳐 첨가하고 이어서 원하는 화합물의 시드(18.0 g)를 첨가하였다. 현탁액을 50 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 말레산(EtOH 중 13.4 중량% 용액의 4.90kg)을 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 9.5 시간에 걸쳐 -3 ℃까지 냉각시키고, -2 내지 3 ℃에서 2 시간 동안 유지시킨 다음, 여과하고, -5 내지 5 ℃에서 IPAc/EtOH(2:1, 12.0 kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공하에서 40-45 ℃에서 17 시간 동안 건조시켜 화합물 G의 모노말레산 염(3.86 kg, 99.0% 순도)을 제공하였다.
절차 2 : 에틸 아세트산염으로 A 형을 생성하기 위한 염 붕괴
A 형(3.56 kg)에 IPAc(37.8 kg)을 15-25 ℃에서 첨가하고, 이어서 3.5% NaHCO3(37.8 kg)를 첨가하고 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하여 용액을 제공하였다. 수성층을 제거하고 유기층을 15-25 ℃에서 5% Na2SO4(수성, 36.9 kg)로 세척하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 45 ℃ 이하에서 4-7 L로 농축시켰다. 유기층을 15-25 ℃에서 에틸 아세트산염(32.0kg)으로 3 회 추적하고 용액을 45 ℃ 이하에서 약 7-11 L로 농축시켰다. 이어서, 에틸 아세트산염(28.8 kg)을 첨가하고 용액을 45-55 ℃까지 가열하였다. 말레산(720 g)을 19.4 kg의 에틸 아세트산염에 용해시키고,이 용액의 1/10을 45-55 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 시드(9.09 g)를 45-55 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 나머지 말레산 용액을 45-55 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 45-55 ℃에서 추가 2 시간 동안 교반한 다음 8 시간에 걸쳐 1 ℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 -5 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 여과하고, 에틸 아세트산염(13.0kg)으로 세척하고, 진공하에서 40-50 ℃에서 26-28 시간 동안 건조시켜 3.42 g의 말레산 염(99.1% 순도)을 무색 고체로서 제공하였다. XRPD 패턴은 도 1에 도시되었고, 특성 DSC 데이터는 도 2에 도시되었으며, TGA 데이터는 도 3에 도시되었다.
절차 3 : 0.5 당량의 말레산(A 형)을 사용하여 화합물 G의 모노말레산 염의 제조
THF(0.5 mL) 중의 화합물 G(100 mg, 0.170 mmol)에 말레산(0.085 mmol, THF (0.5 mL) 중 9.9 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 방치하고 여과하여 화합물 G의 모노말레산 염(50.5mg)을 무색 고체로서 제공하였다.
절차 4 : 화합물 G의 모노말레산 염의 재결정화
A 형(0.05 g, 0.0852 mmol)에 에탄올(0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 5 분 동안 가열하여 환류시키고, 20 ℃까지 밤새 냉각시켰다. 정제된 화합물을 무색 고체(42mg)로서 분리하였다.
다음과 같은 용매를 사용하여 유사한 재결정화 방법을 수행하여 화합물 G의 모노말레산 염을 제공하였다: THF, iPrOH-EtOAc (1:1), iPrOH, iPrOH-톨루엔 (1:1), 디옥산 및 아세토니트릴.
실시예 7: A 형을 사용하는 PK 연구
표 7 에 설명된 바와 같이, A 형은 45 ㎎/㎖의 농도로 피하 투여용으로 제형화하였다. 각 제제를 약 3 mg의 단일 피하 투여량으로 시노몰구스 원숭이(3 마리 수컷)에게 투여되었을 때의 A 형의 퍼센트 생체이용률(% F)도 표 7 에서 찾아볼 수 있다.
Figure 112019010276000-pct00034
실시예 8 : 다형체 스크린
방법 A: 약 30 mg의 화합물 G를 표 8에 표시된 용매에 첨가한 다음, 50 ℃에서 700 rpm의 속도로 진탕하였다. 화합물 잔류물을 원심분리기(9,000 rpm으로 5 분)로 분리하고 표 8 및 도 7-13에 나타낸 바와 같이, 7 일 후에 XRPD, DSC 및 TGA로 조사하였다.
방법 B: 50 mg의 화합물 G에 메탄올(1.0 mL)을 첨가하였고,이어서 MTBE(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 방치한 후, 침전물을 수집하고 표 8 및도 19 및도 20에 나타낸 바와 같이 XRPD, DSC 및 TGA로 조사 하였다.
Figure 112019010276000-pct00035
실시예 9 : B 형의 추가 처리 및 특성화
절차 : 2 g의 화합물 G를 아세톤(20 mL) 중 3% 물에 첨가 다음, 50 ℃에서 700 rpm의 속도로 밤새 진탕시켰다. 잔류물은 XRPD, DSC 및 TGA로 조사하였다.
잔류물을 실온 또는 30 ℃에서 진공하에서 1 시간, 4 시간 또는 24 시간 동안 건조하였다. 도 14-15의 XRPD 결과는 다른 건조 조건하에서 모든 샘플이 동일한 회절 패턴을 갖추었다는 것을 보여준다. 실온에서 밤새 건조한 샘플에 대한 DSC/TGA 결과는 도 16에 도시되어 있고 30 ℃에서 밤새 건조한 샘플에 대한 DSC/TGA 결과는 도 17에 도시되어 있다. 동적 증기 흡착 시험(DVS)도 도 18에 도시된 바와 같이 3 % H2O/아세톤으로부터 F형을 특성화하기 위해 적용하였다. 실온에서 밤새 건조시킨 후, 칼 피셔 (Karl Fisher) 검정은 F 형이 2.51%의 수분 함량을 갖는 것으로 나타냈다.
실시예 10 : A 형 및 C-G 형의 특성 피크
하기 표 9는 각각의 다 형체에 고유한 XRPD 피크를 포함한다.
Figure 112019010276000-pct00036
실시예 11 : A 형의 안정성
A형과 그 유리염기의 안정성은 주위 조건(25 ℃ 및 40% 상대 습도, "RH") 및 고온 및 습도(40 ℃ 및 75% RH)에서 1 개월 동안 시험하였다. 유리염기 형태는 고온 및 습도에서 급속한 분해를 보였다. 그러나, 동일한 조건 및 동일한 기간에 A 형의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 아래의 표 10 을 참조한다. 따라서, A 형은 그의 유리염기에 비해 증가된 안정성을 나타낸다.
전술한 설명은 단지 이해의 명료성을 위해 한 것이며, 본 발명의 범위 내에서 이루어지는 변형은 당업자에게 자명할 수 있으므로, 그로 인하여 불필요한 제한이 있는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 명세서 및 후술되는 청구 범위의 도처에서, 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, "포함한다"라는 단어 및 "포함한다" 및 "포함하는" 같은 변형은 명시된 정수나 단계 또는 정수나 단계의 그룹을 포함한다는 뜻이 있는 것으로 볼 것이지만 다른 정수나 단계 또는 정수나 단계의 그룹을 제외한다는 뜻이 있는 것으로 보지 않는다.
조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기술되는, 명세서 도처에서, 달리 기술되지 않는 한, 상기 조성물은 상술된 성분 또는 물질의 아무 조합으로, 본질적으로 구성될 수 있거나, 또는 구성될 수 있다. 마찬가지로, 방법이 특정 단계를 포함하는 것으로 기술되는 경우, 달리 설명되지 않는 한, 상기 방법은 상술된 단계의 아무 조합으로, 본질적으로 구성되거나, 또는 구성될 수 있다. 본원에 예시적으로 개시된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 아무 요소 또는 단계가 없는 경우에 실시될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 그 개별 단계의 실시는 수동으로 그리고/또는 전자 장비의 도움을 받아 또는 전자 장비에 의해 제공되는 자동화로 수행될 수 있다. 특정 구현예를 참조하여 과정이 설명되었지만, 당업자는 상기 방법과 관련된 행위를 수행하는 다른 방법이 사용될 수 있다는 것을 쉽게 알아볼 것이다. 예를 들어, 달리 기술되지 않는 한, 다양한 단계들의 순서는 방법의 범위 또는 정신을 벗어나지 않고 변경될 수 있다. 또한, 개별 단계들 중 일부를 결합하거나 생략하거나, 추가 단계로 세분할 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고 문헌은 참조함으로써 본원에 전부 포함된다. 본 개시물과 특허, 간행물 및 참고 문헌이 상충하는 경우, 본 개시물이 우선한다

Claims (88)

  1. 하기 구조식을 갖는 결정질 염:

    식 중, X-는 말레산염이고, 결정질 염은 모노말레산 염이고, 결정질 염은
    (a) Cu Kα 방사선을 사용하여 6.9±0.2o, 17.3±0.2o 및 17.8±0.2o 2θ, 및 임의로 4.9± 0.2o, 6.8± 0.2o, 7.7± 0.2o, 10.9± 0.2o, 12.4± 0.2o, 13.5± 0.2o, 14.2± 0.2o, 16.1± 0.2o, 16.4± 0.2o, 18.5± 0.2o, 21.0± 0.2o, 22.0± 0.2o, 23.4± 0.2o, 23.7± 0.2o, 24.5± 0.2o, 및 25.2 ± 0.2o 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절("XRPD") 패턴("A 형")을 가짐.
  2. 청구항 1에 있어서, 형태 A XRPD 패턴을 갖는 결정질 염.
  3. 청구항 1의 결정질 염을 제조하는 방법으로서,
    (a) 화합물 G:

    (b) 말레산 및
    (c) 용매를 혼합하여
    현탁액을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 말레산에 대한 화합물 G의 몰비가 1:0.5 내지 1:2의 범위에 있는, 방법.
  5. 청구항 3항에 있어서, 용매는 메탄올 ("MeOH"), 에탄올 ("EtOH"), 이소프로판올 ("IPA"), 에틸 아세트산염 ("EtOAc"), 이소프로필 아세트산염 ("IPAc"), 테트라히드로푸란 ("THF"), 메틸 삼차-부틸 에테르 ("MTBE"), 아세톤/n-헵탄, 아세톤, 디에틸 에테르 ("Et2O")/EtOAc, 헥산/EtOAc, MTBE/EtOAc, 톨루엔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 ("ACN"), 1-부탄올, 상기 물질의 수성 혼합물 및 이들의 조합물에서 선택되는, 방법.
  6. 청구항 3항에 있어서, 상기 혼합은 0 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 일어나는, 방법.
  7. 청구항 3항에 있어서, 상기 혼합은 최대 6 시간 동안 일어나는, 방법.
  8. 청구항 3항에 있어서, 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키는 단계, 임의로 현탁액을 여과하여 케이크를 형성하는 단계, 임의로 케이크를 세척, 건조, 또는 세척과 건조를 모두 하는 단계, 및 임의로 케이크를 재결정화는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 청구항 1의 결정질 염 및 하나 이상의 부형제를 포함하는,
    건선, 피부염, 전신 경피증, 경화증, 크론병, 궤양성 결장염; 호흡 곤란 증후군, 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진, 천식, 만성 염증; 죽상동맥경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신성 홍반성 루푸스 (SLE); 당뇨병; 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 청소년 발병 당뇨병; 결핵, 사르코이드증, 다발성근염, 육아종증, 혈관염; 악성 빈혈 (애디슨병); 백혈구 누출이 수반되는 질병; 중추 신경계 (CNS) 염증 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈성 빈혈; 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사 천포창; 천포창; 자가면역 다발내분비병; 라이터병; 강직 증후군; 베체트병; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신장병증; IgM 다발신경병증; 또는 자가면역 저혈소판증 (ITP)
    로부터 선택되는 자가면역 질환 또는 염증을 치료하기 위한 제제.
  10. 청구항 9에 있어서, 액체 제제 또는 동결건조 제제이며, 상기 동결건조 제제는 액체 형태로 환원될 수 있는, 제제.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 결정질 염은 결정질 염의 유리 염기의 중량에 따라, 상기 액체 제제 또는 환원된 동결건조 제형에서 1 mg/ml 내지 150 mg/ml 범위에 있는 농도로 존재하는 제제.
  12. 청구항 10항에 있어서, 상기 액체 제제 또는 환원된 동결건조 제제가 대상자에게 비경구 투여를 하기에 적합하고, 여기서 임의로 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 투여인 제제.
  13. 청구항 1에 있어서, 결정질 염은 건선, 피부염, 전신 경피증, 경화증, 크론병, 궤양성 결장염; 호흡 곤란 증후군, 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진, 천식, 만성 염증; 죽상동맥경화증; 백혈구 부착 결핍; 류마티스 관절염; 전신성 홍반성 루푸스 (SLE); 당뇨병; 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; 쇼그렌 증후군; 청소년 발병 당뇨병; 결핵, 사르코이드증, 다발성근염, 육아종증, 혈관염; 악성 빈혈 (애디슨병); 백혈구 누출이 수반되는 질병; 중추 신경계 (CNS) 염증 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈성 빈혈; 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 물집유사 천포창; 천포창; 자가면역 다발내분비병; 라이터병; 강직 증후군; 베체트병; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신장병증; IgM 다발신경병증; 또는 자가면역 저혈소판증 (ITP)
    로부터 선택되는 자가면역 질환 또는 염증인 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 사용을 위한 것인 결정질 염.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 질환은 SLE, 류마티스 관절염, 당뇨병, 경피증, 건선, 다발성 경화증 또는 수막염인, 결정질 염.
  15. 청구항 13에 있어서, 자가면역 질환은 SLE, 다발성근염, 용혈성 빈혈, 또는 ITP인 결정질 염.
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