BR122020008634B1 - compostos para inibição da enzima de proteassoma, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

Compostos com base em peptídeos incluindo anéis de três membros, contendo heteroátomo eficazmente e seletiva-mente inibem as atividades específicas da hidrolase do nucleófilo N-terminal (Ntn). As atividades desses Ntn tendo atividades múltiplas podem ser diferentemente inibidas pelos compostos descritos. Por exemplo, a atividade semelhante a quimiotripsina do proteassoma de 20S pode ser seletivamente inibida com os compostos inventivos. Os compostos com base em peptídeos incluem um epóxido ou aziridina, e a funcionalização no N-terminal. Entre outras utilidades terapêuticas, é esperado que os compostos com base em peptídeos mostrem propriedades antiinflamatórias e inibição da proliferação celular.

Description

COMPOSTOS PARA INIBIÇÃO DA ENZIMA DE PROTEASSOMA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITOS COMPOSTOS E USOS TERAPÊUTICOS DOS MESMOS
[001] Dividido do PI0514102-8, depositado em 08/08/2005.
PEDIDOS RELACIONADOS
[002] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. N° Serial 60/599401 depositado em 6 de agosto de 2004 e Pedido de patente Provisório U.S. N° Serial 60/610001 depositado em 14 de setembro de 2004 e é uma continuação-em-parte do Pedido de patente U.S. N° 11/106879 depositado em 14 de abril de 2005. Os ensinamentos de todos os pedidos referenciados são incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[003] Esta invenção se refere aos compostos e métodos para inibição da enzima. Em particular, a invenção se refere aos métodos terapêuticos com base na inibição da enzima.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[004] Em eucariotas, a degradação da proteína é predominantemente mediada através da trilha de ubiquitina em que as proteínas alvejadas para destruição são ligadas à ubiquitina de polipeptídeo de 76 aminoácidos. Logo que alvejadas, as proteínas ubiquitinadas em seguida servem como substratos para o proteassoma de 26S, uma protease multicatalítica, que cliva proteínas em peptídeos curtos pela ação de suas três atividades proteolíticas principais. Enquanto tendo uma função geral na renovação de proteína intracelular, a degradação mediada por proteassoma da mesma forma desempenha um papel fundamental em muitos processos tal como apresentação de classe I de complexo principal de histocompatibilidade (CPH), apoptose, regulamento do crescimento de célula, ativação de NF-kB, processamento de antígeno e transdução de sinais pró-inflamatórios.
[005] O proteassoma de 20S é um complexo multicatalítico em forma cilíndrica de 700 kDa compreendido de 28 sub-unidades organizadas em quatro anéis. Em levedura e outros eucariotos, 7 sub-unidades α diferentes formam os anéis externos e 7 sub-unidades β diferentes compreendem os anéis internos. As sub-unidades α servem como sítios de ligação para os complexos reguladores de 19S (PA700) e 11S (PA28), bem como uma barreira física para a câmara proteolítica formada pelos dois anéis de sub-unidades β. Desse modo, em vivo, o proteassoma é acreditado existir como uma partícula de 26S ("o proteassoma de 26S”). Experiências em vivo têm mostrado que a inibição da forma de 20S do proteassoma pode ser correlacionada facilmente à inibição de proteassoma de 26S. A clivagem de pró-sequências de terminal amino de sub-unidades β durante a formação de partícula expõe resíduos de treonine de terminal amino, que serve como os nucleófilos catalíticos. As sub-unidades responsáveis para atividade catalítica em proteassomas desse modo possuem um resíduo nucleofílico de terminal amino, e estas sub-unidades pertencem à família de hidrolases do nucleófilo terminal N (Ntn) (onde o resíduo de terminal N nucleofílico é, por exemplo, Cys, Ser, Thr e outras partes nucleofílicas). Esta família inclui,por exemplo, penicilina C acilase (PGA), penicilina V acilase (PVA), glutamina PRPP amidotransferase (GAT) e glicosilasparaginase bacteriana. Além das sub-unidades β ubiquitinamente expressas, vertebrados superiores da mesma forma possuem três sub-unidades β induzível por γ interferon (LMP7, LMP2 e MECL1), que substituem suas contrapartes normais X, Y e Z respectivamente, desse modo alterando as atividades catalíticas do proteassoma. Pelo uso de substratos de peptídeo diferentes, três atividades proteolíticas principais foram definidas para o proteassoma de 20S de eucariota: atividade semelhante à quimiotripsina (CT-L), que cliva depois de resíduos hidrofóbicos grandes; atividade semelhante à tripsina (T-L), que cliva depois dos resíduos básicos; e atividade de hidrolização de peptídeo de peptidilglutamila (PGPH), que cliva depois de resíduos ácidos. Duas atividades menos caracterizadas adicionais foram da mesma forma atribuídas ao proteassoma: atividade de BrAAP, que cliva depois de aminoácidos de cadeia ramificada; e atividade de SNAAP, que cliva depois de aminoácidos neutros pequenos. As atividades proteolíticas de proteassoma principais parecem ser contribuídas por sítios catalíticos diferentes, desde que inibidores, mutações pontuais em sub-unidades β e a troca de sub-unidades β de indução de γ interferon alterem estas atividades em vários graus.
[006] Há vários exemplos de moléculas pequenas que foram utilizadas para inibir a atividade de proteassoma; entretanto, estes compostos geralmente necessitam da especificidade, estabilidade ou potência necessária para investigar e explorar os papéis do proteassoma no nível celular e molecular. Portanto, a síntese de inibitor(es) de molécula pequena com especificidade de sítio aumentada, solubilidade e estabilidade melhorada, e potência aumentada é necessária para permitir a exploração dos papéis do proteassoma no nível celular e molecular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A invenção se refere às classes de moléculas conhecidas como α’,β’-epóxidos de peptídeo e α’β’-aziridinas de peptídeo. As moléculas de origem são entendidas ligar eficazmente, irreversivelmente e seletivamente às hidrolases do nucleófilo terminal N (Ntn), e podem especificamente inibir as atividades particulares das enzimas tendo atividade catalítica múltipla.
[008] Logo que pensado simplesmente em dispor de proteínas desnaturadas e mal-reduplicadas, o proteassoma é reconhecido agora como maquinaria proteolítica constituinte que regula os níveis de proteínas intracelulares diversas pela sua degradação de uma maneira dependente de sinal. Consequentemente, há grande interesse na identificação de reagentes que podem especificamente perturbar as atividades do proteassoma e outros Ntn hidrolases e desse modo ser utilizadas como sondas para estudar o papel destas enzimas em processos biológicos. Compostos que alvejam Ntn hidrolases são aqui descritos, sintetizados e investigados. Epóxidos de peptídeo e aziridinas de peptídeo que podem potencialmente, seletivamente e irreversivelmente inibir as atividades de proteassoma particulares são descritos e reivindicados.
[009] Ao contrário de vários outros inibidores com base em peptídeo, os epóxidos de peptídeo e aziridinas de peptídeo descritos aqui não são esperados inibir substancialmente as proteases não proteassômicas, tais como tripsina, quimio-tripsina, catepsina B, papaína e calpaína em concentrações até 50 μM. Em concentrações mais altas, a inibição pode ser observada, porém seria esperado que seja competitivo e não irreversível, se o inibidor simplesmente competir com o substrato. Os novos epóxidos de peptídeo e aziridinas de peptídeo são da mesma forma esperados inibir a ativação de NF-kB e estabilizar níveis de p53 em cultura de célula. Além disso, estes compostos podem ser sondas moleculares únicas, que têm a versatilidade para explorar a função da enzima Ntn em processos biológicos e patológicos normais.
[010] Em um aspecto, a invenção fornece inibidores que compreendem um anel de três membros contendo heteroátomo. Estes inibidores podem inibir a atividade catalítica de enzimas hidrolases do nucleófilo terminal N (por exemplo, o proteassoma de 20S, ou o proteassoma de 26S) quando o referido inibidor está presente em concentrações abaixo de cerca de 50 μΜ. Relativo ao proteassoma de 20S, inibidores de hidrolase particulares inibem a atividade semelhante a quimiotripsina do proteassoma de 20S quando o inibidor está presente em concentrações abaixo de cerca de 5 μM, e não inibem a atividade semelhante a tripsina ou atividade de PGPH do proteassoma de 20S quando presente em concentrações abaixo de cerca de 5 μM. O inibidor de hidrolase pode ser, por exemplo, um α’,β’-aziridina cetona ou α’,β’-epóxi cetona de peptídeo e o peptídeo pode ser um tetrapeptídeo. O peptídeo pode incluir cadeias laterais ramificadas ou não ramificadas tais como hidrogênio, C1-6alquila, C1-6hi-droxialquila, C1-6alcoxialquila, arila, C1-6aralquila, C1-6al-quilamida, C1-6alquilamina, ácido C1-6carboxílico, éster de C1-6carboxila, C1-6alquiltiol ou C1-6alquiltioéter, por exem-plo, isobutila, 1 -naf-tila, fenilmetila e 2-feniletila. O α’-carbono de α’,β’-epóxi cetona ou α’,β’-aziridina cetona pode ser um átomo de carbono quiral, tal um carbono (R) ou β configurado, como estes são definidos aqui.
[011] Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas, incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz do inibidor de hidrolase que melhora os efeitos da doença neurodegenerativa (tal como a doença de Alzheimer), doenças de emaciação muscular, câncer, doenças infecciosas crônicas, febre, desuso do músculo, desnervação, lesão no nervo, jejum e condições imuno-relacionadas, entre outras.
[012] Em outro aspecto, a invenção fornece composições antiinflamatórias.
[013] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para o seguinte: inibir ou reduzir a infecção por HIV em um indivíduo; afetar o nível de expressão de gene viral em um indivíduo; alterar a variedade de peptídeos antigênicos produzidos pelo proteassoma em um organismo; determinar se um processo celular, desenvolvente, ou fisiológico ou produção em um organismo é regulado pela atividade proteolítica de uma Ntn hidrolase particular; tratar a doença de Alzheimer em um indivíduo; reduzir a taxa da degradação de proteína do músculo em uma célula; reduzir a taxa da degradação de proteína intracelular em uma célula; reduzir a taxa de degradação de proteína de p53 em uma célula; inibir o crescimento de cânceres relacionados a p53 em um indivíduo; inibir a apresentação de antígeno em uma célula; suprimir o sistema imune de um indivíduo; inibir a degradação de kB-α em um organismo; reduzir o conteúdo de NF-kB em uma célula, músculo, órgão ou indivíduo; afetar os ciclos de célula eucariótica dependente de ciclina; tratar doença proliferativa em um indivíduo; afetar o regulamento dependente de proteassoma de oncoproteínas em uma célula; tratar o crescimento do câncer em um indivíduo; tratar a apoptose relacionada a p53 em um indivíduo; e avaliar as proteínas processadas por hidrolases do nucleófilo terminal N em uma célula. Cada um destes métodos envolve a administração ou contatação de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo os inibidores de hidrolase descritos aqui, a um indivíduo, uma célula, um tecido, um órgão ou um organismo.
[014] Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, e das reivindicações.
DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[015] A invenção envolve compostos úteis como inibidores de enzima. Estes compostos são geralmente úteis para inibir as enzimas que têm um grupo nucleofílico no terminal N. Por exemplo, atividades de enzimas ou sub-unidades de enzima que têm aminoácidos de terminal N com nucleófilos em suas cadeias laterais, tal como treonina, serina ou cisteína podem ser bem sucedidamente inibidas pelos inibidores de enzima descritos aqui. Atividades de enzimas ou sub-unidades de enzima que têm grupos nucleofílicos de não aminoácido em seus terminais N, tais como, por exemplo, grupos de proteção ou carboidratos, podem da mesma forma ser bem sucedidamente inibidas pelos inibidores de enzima descritos aqui.
[016] Ao mesmo tempo que não ligado por qualquer teoria particular de operação, acredita-se que tais nucleófilos de terminal N de formam aduzidos covalentes com o grupo funcional de epóxido dos inibidores de enzima descritos aqui. Por exemplo, na sub-unidade de β5/pre2 de proteassoma de 20S, acreditada-se que a treonina de terminal N irreversivelmente forma um aduzido de morfolino ou piperazino na reação com uma aziridina ou epóxido de peptídeo tal como aqueles descritos abaixo. Tal formação de aduzido envolveria a clivagem de abertura de anel do epóxido ou aziridina.
[017] Em modalidades que incluem tais grupos ligados aos α’ carbonos, a estereoquímica do α’-carbono (esse carbono formando uma parte do anel de epóxido ou aziridina) pode ser (R) ou (S). A invenção é baseada, em parte, na informação da função da estrutura descrita aqui, que sugestiona as seguintes relações estereoquímicas preferidas. Nota-se que um composto preferido pode ter vários estereocentros que tem os altos-baixos indicados (ou β-α, onde β como representado aqui está acima do plano da página) ou relação de (R)-(S) (isto é, não é requerido que todo o estereocentro no composto adapte-se às preferências declaradas). Em algumas modalidades preferidas, a estereoquímica do carbono de α’ é (R), isto é, o átomo de X é β, ou acima do plano da molécula.
[018] Relativo à estereoquímica, as normas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar a estereoquímica absoluta são seguidas. Estas normas são descritas, por exemplo, em Organic Chemistry, Fox e Whitesell; Jones e Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Seção 5-6, págs. 177-178, cuja seção está incorporada aqui por referência. Peptídeos podem ter uma estrutura de cadeia principal de repetição com cadeias laterais que se estendem das unidades da cadeia principal. Geralmente, cada unidade de cadeia principal tem uma cadeia lateral associada com ela, embora em alguns casos, a cadeia principal é um átomo de hidrogênio. Em outras modalidades, nem toda unidade de cadeia principal tem uma cadeia lateral associada. Peptídeos úteis em epóxidos de peptídeo ou aziridinas de peptídeo têm duas ou mais unidades de cadeia principal. Em algumas modalidades úteis para inibir a atividade semelhante à quimiotripsina (CT-L) do proteassoma, entre duas e oito unidades de cadeia principal estão presentes, e em alguns modalidades preferidas para inibição de CT-L, entre duas e seis unidades de cadeia principal estão presentes.
[019] As cadeias laterais que estendem das unidades de cadeia principal podem incluir cadeias laterais de amino-ácido aromáticas ou alifáticas naturais, tais como hidrogênio (glicina), metila (alanina), isopropila (valina), sec-butila (isoleucina), isobutila (leucina), fenilmetila (feni-lalanina), e a cadeia lateral que constitui a prolina de aminoácido. As cadeias laterais podem da mesma forma ser outros grupos aromáticos ou alifáticos ramificados ou não ramificados tais como derivados substituídos por etila, n-propila, n-butila, t-butila e arila tais como 1 -feniletila, 2-feniletila, (l-naftil)metila, (2-naftil)metila, l-(l-naftil)etila, l-(2-naftil)etila, 2-(l-naftil)etila, 2-(2-naftil)etila e compostos semelhantes. Os grupos de arila podem ser também substituídos com grupos de C1-6 alquila ramificados ou não ramificados, os grupos de alquila substituídos, acetila e similares, ou outros grupos de arila, ou grupos de arila substituídos, tal como benzoíla e similares. Grupos de heteroarila incluem pode da mesma forma ser utilizados como substituintes de cadeia lateral. Grupos de heteroarila incluem grupos de arila contendo nitrogênio, oxigênio e enxofre tais como tienila, benzotienila, nafto-tienila, tiantrenila, furila, piranila, isobenzofuranila, cromenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, indolila, purinila, quinolila, e similares.
[020] Em algumas modalidades, resíduos polares ou carregados podem ser introduzidos nos epóxidos de peptídeo ou aziridinas de peptídeo. Por exemplo, aminoácidos de ocorrência natural tais como (Thr, Tyr, Ser) contendo hidróxi ou (Met, Cys) contendo enxofre podem ser introduzidos, bem como aminoácidos não essenciais, por exemplo, taurina, carnitina, citrulina, cistina, ornitina, norleucina e outros. Substituintes de cadeia lateral de ocorrência natural com partes carregadas ou polares podem da mesma forma ser incluídos, tais como, por exemplo, grupos de cadeias de C1-6alquila ou C6-12arila com um ou mais grupos de hidróxi, alcóxi de cadeia curta, sulfeto, tio, carboxila, éster, fosfo, amido ou aminos, ou tais substituintes substituídos com um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades preferidas, há pelo menos um grupo de arila presente em uma cadeia lateral da porção de peptídeo.
[021] Em algumas modalidades, as unidades de cadeia principal são unidades de amida [-NH-CHR-C(=O)-], em que R é a cadeia lateral. Uma tal designação não exclui a prolina de aminoácido de ocorrência natural, ou outros aminoácidos secundários cíclicos de ocorrência não natural, que serão reconhecidos por aqueles versados na arte.
[022] Em outras modalidades, as unidades de cadeia principal são unidades de amida N-alquiladas (por exemplo, N-metila e similares), análogos olefínicos (em que uma ou mais ligações de amida são substituídas por ligações olefínicas), análogos de tetrazol (em qual um anel de tetrazol impõe uma configuração cis na cadeia principal), ou combinações de tais ligações de cadeia principal. Em ainda outras modalidades, o α-carbono de aminoácido é modificado por substituição de α-alquila, por exemplo, ácido amino-isobutírico. Em algumas outras modalidades, cadeias laterais são localmente modificadas, por exemplo, por modificação de desidro de ∆E ou ∆Z, em que uma ligação dupla está presente entre os átomos α e β da cadeia lateral, ou por exemplo por modificação de ciclopropila de ∆E ou ∆Z , em que um grupo de ciclopropila está presente entre os átomos α e β da cadeia lateral. Em ainda outras modalidades que empregam grupos de aminoácido, D-aminoácidos podem ser utilizados.
[023] Outras modalidades podem incluir ciclização de cadeia lateral-a-cadeia principal, formação de ligação de dissulfeto, formação de lactam, ligação de azo e outras modificações discutidos em "Peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained” por Hruby e Boteju, em "Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference”, ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers (1995), págs. 658-664, que é aqui incorporado por referência.
[024] Em certas modalidades, os compostos objetos têm uma estrutura de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
Figure img0001
em que
L está ausente ou é selecionado de -CO2 ou -C(=S)O;
X é O, NH ou N-alquila, preferivelmente O;
Y é NH, N-alquila, O, ou C(R9)2, preferivelmente N-alquila, O ou C(R9)2;
Z é O ou C(R9)2, preferivelmente C(R9)2;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de fórmula II, preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio;
Figure img0002
cada R5, R6, R7, R8 e R9 é independentemente selecionado dentre hidrogênio, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila, arila e C1-6aralquila, cada das quais são opcionalmente substituídas com um grupo selecionado dentre alquila, amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster de carboxila, tiol e tioéter, preferivelmente R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de
C1-6alquila, C1-6hidroxialquila e C1-6aralquila e cada R9 é hidrogênio, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila, R5 e R7 são independentemente C1-6aralquila e cada R9 é H;
R10 e R11 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e C1-6alquila, ou R10 e R11 juntos formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 3 a 6 membros;
R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, um cátion de metal, C1-6alquila e C1-6aralquila ou R12 e R13 juntos representam C1-6alquila, desse modo formando um anel;
m é um número inteiro de 0 a 2; e
n é um número inteiro de 0 a 2, preferivelmente 0 ou 1.
[025] Em certas modalidades, X é O e R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio. Em certas tais modalidades, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6hidroxialquila e C1-6aralquila, mais preferivel-mente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila e R5 e R7 são independentemente C1-6aralquila.
[026] Em certas modalidades preferidas, X é O, R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio, R6 e R8 são ambos isobutila, R5 é feniletila e R7 é fenilmetila.
[027] Em certas modalidades, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxialquila, arila e C1-6aralquila, cada dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado dentre alquila, amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, éster de carboxila, tiol e tioéter. Em certas modalidades, pelo menos um dentre R5 e R7 é C1-6aralquila substituída com alquila, mais preferivelmente substituída com peraloalquila. Em certas tais modalidades, R7 é C1-6aralquila substituída com trifluorometila.
[028] Em certas modalidades, Y é selecionado de N-alquila, O e CH2. Em certas tais modalidades, Z é CH2, e m e n são ambos 0. Em certas tais modalidades alternativas, Z é CH2, m é 0, e n tem 2 ou 3 anos. Em ainda outras tais modalidades alternativas, Z é O, m é 1 e n é 2.
[029] Em certas modalidades, um composto de fórmula I é selecionado de
Figure img0003
Figure img0004
[030] Em certas modalidades, os compostos objetos têm uma estrutura de fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável destes,
Figure img0005
em que
X é O, NH ou N-alquila, preferivelmente O;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de fórmula II, preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio; e
R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alco-xialquila, arila e C1-6aralquila, cada das quais é opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, éster de carboxila, tiol e tioéter, preferivelmente R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6hidroxialquila e C1-6aralquila, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila e R5 e R7 são independentemente C1-6aralquila.
[031] Em certas modalidades, X é O e R1, R2, R3, e R4 são todos os mesmos, preferivelmente R1, R2, R3, e R4 são todos hidrogênio. Em certas tais modalidades, R5, R6, R7 e R8 são selecionados independentemente dentre C1-6alquila, C1-6hidro-xialquila e C1-6aralquila, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila e R5 e R7 são independentemente C1-6aralquila.
[032] Em certas modalidades preferidas, X é O, R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio, R6 e R8 são ambos isobutila, R5 é feniletila e R7 é fenilmetila.
[033] Em certas modalidades, um composto da fórmula III tem a seguinte estereoquímica:
Figure img0006
[034] Em modalidades preferidas, o composto tem uma estrutura de fórmula IV ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
Figure img0007
em que
X é O, NH ou N-alquila, preferivelmente O;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e um grupo de fórmula II, preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio; e
R6 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-ealquila, C1-6hidroxialquila, C1-6-alcoxialqui-la, arila e C1-6aralquila, cada dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado de amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, éster de carboxila, tiol e tioéter, preferivelmente R6 e R8 são independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6hidro-xialquila e C1-6aralquila, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila; e
[035] Em certas modalidades, X é O e R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio. Em certas tais modalidades, R6 e R8 são independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6hidroxialquila e C1-6aralquila, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila.
[036] Em certas modalidades preferidas, X é O e R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio e R6 e R8 são ambos isobutila.
[037] Em certas modalidades, um composto de fórmula III tem a seguinte estrutura:
Figure img0008
[038] Em certas modalidades, os compostos têm uma estru-tura de fórmula V ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Figure img0009
em que
X é O, NH ou N-alquila, preferivelmente O;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e um grupo de fórmula II, preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio;
R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-6alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcoxi-alquila, arila e C1-6aralquila, cada das quais é opcionalmente substituída com um grupo selecionado dentre amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, éster de carboxila, tiol e tioéter, preferivelmente R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre C1-6alquila, C1-6hidroxialquila e C1-6aralquila, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila e R5 e R7 são independentemente C1-6aralquila; e
q é um número inteiro de 0 a 3.
[039] Em modalidades preferidas, os compostos têm uma estrutura de fórmula VI ou um sal farmaceuticamente destes,
Figure img0010
em que
X é O, NH ou N-alquila, preferivelmente O;
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e um grupo de fórmula II, preferivelmente, R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, mais preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio;
R6 e R8 são independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-ealquila, C1-6hidroxialquila, C1-6-alcoxial-quila, arila e C1-6aralquila, cada dos quais é opcionalmente substituído com um grupo selecionado de amida, amina, ácido carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, éster de carboxila, tiol e tioéter, preferivelmente R6 e R8 são independentemente selecionados de C1-6alquila, C1-6hidro-xialquila e C1-6aralquila, mais preferivelmente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila; e
q é um número inteiro de 0 a 3.
[040] Em certas modalidades, X é O e R1, R2, R3 e R4 são todos os mesmos, preferivelmente R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio. Em certas tais modalidades, R6 e R8 são independentemente selecionados dentre C1-6alquila, C1-6hidroxialquila e C1-6aralquila, mais preferivel-mente, R6 e R8 são independentemente C1-6alquila.
[041] Em certas modalidades preferidas, X é O e R1, R2, R3 e R4 são todos hidrogênio e R6 e R8 são ambos isobutila.
[042] Em certas modalidades, um composto de fórmula VI é selecionado de
Figure img0011
[043] Um aspecto da invenção se refere a um dispositivo médico incluindo composição descrita aqui que inclui um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma dentre as fórmulas I ou III - VI. Em uma modalidade, a composição é incorporada dentro de um dispositivo médico. Em certas modalidades, o dispositivo médico é um gel compreendendo uma matriz de polímero ou matriz de cerâmica e um inibidor. O referido polímero pode ser de ocorrência natural ou sintético. Em outra modalidade, o referido gel serve como um depósito de droga, um adesivo, uma sutura, uma barreira ou um selante.
[044] Outro aspecto da invenção se refere a um dispositivo médico compreendendo um substrato que tem uma superfície sobre a qual um inibidor que tem uma estrutura de qualquer uma dentre as fórmulas I ou III - VI está disposto. Em uma modalidade, o inibidor está diretamente disposto sobre um dispositivo médico. Em outra modalidade, um revestimento é desse modo disposto, o revestimento compreendendo uma matriz de polímero ou matriz de cerâmica com um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI dispersa ou dissolvida aqui.
[045] Em uma modalidade, o dispositivo médico é um stent coronário, vascular, periférico ou biliar. Mais particularmente, o stent da presente invenção é um stent expansível. Quando revestida com uma matriz contendo um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI, a matriz é flexível para acomodar estados comprimidos e expandidos de um tal stent expansível. Em outra modalidade desta invenção, o stent tem pelo menos uma porção que é inserível ou implantável no corpo de um paciente, em que a porção tem uma superfície que é adaptada para exposição ao tecido corporal e em que pelo menos uma parte da superfície é revestida com um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI, ou um revestimento compreen-dendo uma matriz tendo um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI é dispersa ou dissolvida aqui. Um exemplo de um stent adequado é descrito na Patente U.S. N° 4.733.665, que esta incorporada aqui por referência em sua totalidade. Em outra modalidade, o dispositivo médico da presente invenção é um instrumento cirúrgico como um implante vascular, um dispositivo intraluminal, selante cirúrgico ou um suporte vascular. Mais particularmente, o dispositivo médico da presente invenção é um cateter, uma porta de acesso vascular implantável, um cateter venoso central, um cateter arterial, um enxerto vascular, uma bomba de balão intraaórtica, uma sutura, uma bomba auxiliar ventricular, uma barreira de eluição de droga, um adesivo, um cobertor vascular, um suporte extra/perivascular, um filtro sanguíneo ou um filtro adaptado para desenvolvimento em um vaso sanguíneo, revestido com um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI diretamente ou por uma matriz contendo um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI.
[046] Em certas modalidades, o dispositivo médico intra-luminal é revestido com um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI ou um revestimento compreendendo matriz biologicamente tolerada e um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI dispersa no polímero, o referido dispositivo tendo uma superfície interior e uma superfície exterior, tendo o revestimento aplicado em pelo menos uma parte da superfície interior, a superfície exterior, ou ambas.
[047] Em certas modalidades, o dispositivo médico pode ser útil para prevenir reestenose depois da angioplastia. O dispositivo médico pode da mesma forma ser útil para o tratamento de várias doenças e condições fornecendo-se administração localizada de um inibidor tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas I ou III-VI. Tais doenças e condições incluem reestenose, inflamação, artrite reumatóide, lesão de tecido devido a inflamação, doenças hiperproliferativa, psoríase severa ou artrítica, doenças de emaciação muscular, doenças infecciosas crônicas, resposta imune anormal, condições que envolvem placas vulneráveis, lesões relacionadas a condições isquêmicas e proliferação e infecção viral. Exemplos de doenças e condições que são submetidas a um tratamento incluindo os dispositivos médicos revestidos com droga da presente invenção incluem aterosclerose, síndrome coronária aguda, doença de Alzheimer, câncer, febre, desuso muscular (atrofia), desnervação, oclusões vasculares, acidente vascular, infecção por HIV, lesão do nervo, insuficiência renal associada com acidose e insuficiência hepática. Veja, por exemplo, Goldberg, Patente dos Estados Unidos N° 5.340.736.
[048] O termo “Cx-yalquila” se refere a grupos de hidrocarboneto substituído ou não substituído saturado, incluindo grupos de alquila de cadeia linear e alquila de cadeia ramificada que contêm a partir de carbonos x a y na cadeia, incluindo grupos de haloalquila tal como trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila, etc. C0alquila indica um hidrogênio onde o grupo está em uma posição terminal, um ligação no caso de interna. Os termos “C2-y-alquenila” e “C2-yalquinila” se refere a grupos alifáticos substituídos ou não substituídos insaturados análogo em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, porém que contenha pelo menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.
[049] O termo “alcóxi” se refere a um grupo alquila tendo um oxigênio ligado a isto. Grupos de alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similares. Um “éter” é dois hidrocarbonetos covalentemente ligado por um oxigênio. Consequentemente, o substituinte de uma alquila que torna essa alquila um éter, é ou se assemelha a um alcóxi.
[050] O termo “C1-6alcoxialquila” se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo alcóxi, desse modo formando um éter.
[051] O termo “C1-6aralquila”, quando aqui empregado, se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo arila. Os termos “amina” e “amino” são reconhecidos na arte e se referem igualmente a aminas não substituídas e substituídas e sais destas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
Figure img0012
em que R9, R10 e R10' cada qual independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R8 ou R9 e R10 tomados juntos com o átomo de N para ao qual eles são ligados completam um heterociclo tendo a partir de 4 a 8 átomos na estrutura do anel; R8 representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila ou uma policiclila; e m é zero ou um número inteiro de 1 a 8. Em modalidades preferidas, apenas um dentre R9 ou R10 pode ser uma carbonila, por exemplo, R9, R10, e o nitrogênio junto não forma uma imida. Em modalidades até mesmo mais preferidas, R9 e R10 (e opcionalmente R10) cada qual independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2)m-R8. Em certas modalidades, o grupo amino é básico, significando a forma protonada tem um pKa >7,00.
[052] Os termos "amida” e "amido” são reconhecidos na arte como uma carbonila substituída por amino e incluem uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
Figure img0013
em que R9, R10 são como definido acima. Modalidades preferidas da amida não incluirão imidas que podem ser instáveis.
[053] O termo "arila” quando aqui empregado inclui, grupos aromáticos de único anel substituídos ou não substituídos de 5-, 6- e 7 membros nos quais cada átomo do anel é carbono. O termo "arila” da mesma forma inclui sistemas de anéis policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Grupos de arila incluem benzeno, naftalina, fenantreno, fenol, anilina, e similares.
[054] Os termos "carbociclo” e "carbociclila”, quando aqui empregados, se referem a um anel não-aromático substituído ou não substituído em que cada átomo do anel é carbono. Os termos "carbociclo” e "carbociclila” da mesma forma incluem sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é carbocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas.
[055] O termo "carbonila” é reconhecido na arte e inclui tais porções, assim como pode ser representado pela fórmula geral:
Figure img0014
em que X é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R11 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R8 ou um sal farmaceuticamente aceitável, R11' representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-R8, onde m e R8 são como definido acima. Onde X é um oxigênio e R11 ou R11' não é hidrogênio, a fórmula representa um "éster”. Onde X é um oxigênio, e R11 é um hidrogênio, a fórmula representa um "ácido carboxílico.
[056] Quando aqui empregado, "enzima” pode ser qualquer molécula parcialmente ou completamente proteinácea que realiza uma reação química de uma maneira catalítica. Tais enzimas podem ser enzimas nativas, enzimas de fusão, proenzimas, apoenzimas, enzimas desnaturadas, enzimas farnesi-ladas, enzimas ubiquitinadas, enzimas aciladas gordurosas, enzimas gerangeraniladas, enzimas ligadas a GPI, enzimas ligadas a lipídio, enzimas preniladas, enzimas mutantes de ocorrência natural ou artificialmente geradas, enzimas com modificações de cadeia principal ou cadeia lateral, enzimas tendo sequências líder e enzimas complexadas com material não proteináceo, tal como proteoglicanos, proteolipossomas. Enzimas podem ser feitas por quaisquer meios, incluindo expressão natural, expressão promovida, clonagem, várias sínteses de peptídeo com base em sólido e com base em solução e métodos similares conhecidos por aqueles versados na arte.
[057] O termo “C1-6heteroaralquila”, quando aqui empregado, se refere a um grupo C1-6alquila substituído com um grupo heteroarila.
[058] Os termos “heteroarila” incluem estruturas de anel substituídas ou não substituídas aromáticas de 5 a 7 membros, mais preferivelmente anéis de 5 a 6 membros anéis cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. O termo “heteroarila” da mesma forma inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e similares.
[059] O termo “heteroátomo” quando aqui empregado, significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre.
[060] Os termos “heterociclila” ou “grupo heterocíclico” se referem a estruturas de anel substituídas ou não substituídas não-aromáticas de 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. O termo “heterociclila” ou “grupo heterocíclico” da mesma forma inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas. Grupos heterociclila incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactams, e similares.
[061] O termo “C1-6hidroxialquila” se refere a um grupo C1-ealquila substituído com um grupo hidróxi.
[062] Quando aqui empregado, o termo “inibidor” significa descrever um composto que bloqueia ou reduz uma atividade de uma enzima (por exemplo, inibição de clivagem proteolítica de substratos de peptídeo de fluorogênicos padrões tais como suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC e Z-LLE-AMC, inibição de várias atividades catalíticas do proteassoma de 20S). Um inibidor pode agir com inibição competitiva, incompetitiva ou não competitiva. Um inibidor pode ligar-se reversivelmente ou irreversivelmente, e portanto o termo inclui compostos que são substratos suicidas de uma enzima. Um inibidor pode modificar um ou mais sítios sobre ou próximos ao sítio ativo da enzima, ou pode causar uma alteração conformacional em outro lugar na enzima.
[063] Quando aqui empregado, o termo “peptídeo” não apenas inclui ligação de amida padrão com [a]-substituintes padrões, a não ser peptidomiméticos geralmente utilizados, outras ligações modificadas, cadeias laterais de ocorrência não natural, e modificações de cadeia lateral, como detalhado abaixo.
[064] Os termos “policiclila” ou “policíclico” se referem a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloal-quenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são fundidos anéis”. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído.
[065] O termo “prevenir” é reconhecido na arte, e quando empregado em relação a uma condição, como um recorrência local (por exemplo, dor), uma doença tal como câncer, um complexo de síndrome tal como parada cardíaca ou qualquer outra condição médica, é bem compreendido na arte, e inclui administração de uma composição que reduz a frequência, ou retarda o início de, sintomas de uma condição médica em um indivíduo relativo a um indivíduo que não recebe a composição. Desta maneira, a prevenção de câncer inclui, por exemplo, reduzir o número de crescimentos cancerosos detectáveis em uma população de pacientes que recebem um tratamento profilático relativo a uma população de controle não tratada, e/ou retardar o aparecimento de crescimentos cancerosos detectáveis em uma população tratada versus uma população de controle não tratada, por exemplo, por uma quantidade estatisticamente e/ou clinicamente significante. Prevenção de uma infecção inclui, por exemplo, reduzir o número de diagnósticos da infecção em uma população tratada versus uma população de controle não tratada, e/ou retardar o início de sintomas da infecção em uma população tratada versus uma população de controle não tratada. Prevenção de dor inclui, por exemplo, reduzir a magnitude de, ou alternativamente retardar, sensações de dor experimentadas por indivíduos em uma população tratada versus uma população de controle não tratada.
[066] O termo “pró-droga” abrange compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos em agentes terapeuticamente ativos. Um método comum para fazer uma pró-droga, é incluir porções selecionadas que são hidrolizadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, a pró-droga é convertida por uma atividade enzimática do animal hospedeiro.
[067] O termo tratamento “profilático ou terapêutico” é reconhecido na arte e inclui administração ao hospedeiro de um ou mais das composições objeto. Se for administrado antes da manifestação clínica da condição não desejada (por exemplo, doença ou outro estado não desejado do animal hospedeiro) então o tratamento é profilático, (isto é, protege o hospedeiro contra desenvolvimento da condição não desejada), ao passo que, se é administrado depois da manifestação da condição não desejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, é pretendido diminuir, melhorar ou estabilizar a condição não desejada existente ou efeitos colaterais desta).
[068] O termo “proteassoma” quando aqui empregado significa incluir proteassomas imuno e constitutivos.
[069] O termo “substituído” se refere a porções tendo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia principal. Será entendido que “substituição” ou “substituído com” inclui a condição implícita que tal substituição é de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontaneamente tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Quando aqui empregado, o termo “substituído” é considerado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicas. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para propósitos desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos aqui descritos que satisfazem as valências dos heteroátomos. Substituintes podem incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, um sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoíla, uma sulfonamida, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles versados na arte que as porções substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem ser substituídas elas mesmas, se apropriado.
[070] Uma “quantidade terapeuticamente efetiva” de um composto com respeito ao método objeto de tratamento, se refere a uma quantidade do(s) composto(s) em uma preparação que, quando administrada como parte de um regime de dosagem desejado (a um mamífero, preferivelmente um humano) alivia um sintoma, melhora uma condição ou retarda o início das condições de doença de acordo com padrões clinicamente aceitáveis pelo distúrbio ou condição a ser tratada ou propósito cosmético, por exemplo, em uma razão de benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
[071] O termo “tioéter” se refere a um grupo alquila, como acima definido, tendo um porção de enxofre ligada a isto. Em modalidades preferidas, o “tioéter” é representado por -S-alquila. Grupos tioéter representativos incluem metiltio, etiltio, e similares.
[072] Quando aqui empregado, o termo “tratar” ou “tratamento” inclui inverter, reduzir ou deter os sintomas, sinais clínicos e patologia subjacente de uma condição de maneira a melhorar ou estabilizar a condição de um indivíduo.
Seletividade quanto a proteassoma de 20S
[073] Os inibidores de enzima aqui descritos são em parte úteis porque eles inibem a ação do proteassoma de 20S. Adicionalmente, ao contrário de outros inibidores de proteassoma de 20S, os compostos aqui descritos são altamente seletivos com respeito a proteassoma de 20S, com respeito a outras enzimas de protease. Quer dizer, os presentes compostos mostram seletividades quanto a proteassoma de 20S em outras proteases tal como catepsinas, calpaínas, papaína, quimotripsina, tripsina, tripeptidila pepsidase II. As seletividades dos inibidores de enzima quanto a proteassoma de 20S são tais que em concentrações abaixo de cerca de 50 μM, os inibidores de enzima mostram inibição da atividade catalítica do proteassoma de 20S, ao mesmo tempo que não mostram inibição da atividade catalítica de outras proteases tais como catepsinas, calpaínas, papaína, quimotripsina, tripsina, tripeptidila pepsidase II. Em modalidades preferidas, os inibidores de enzima mostram inibição da atividade catalítica do proteassoma de 20S em concentrações abaixo de cerca de 10 μM, ao mesmo tempo que não mostrando inibição da atividade catalítica de outras proteases nestas concentrações. Em modalidades até mesmo mais preferidas, os inibidores de enzima mostram inibição da atividade catalítica do proteassoma de 20S em concentrações abaixo de cerca de 1 μM, ao mesmo tempo que não mostrando inibição da atividade catalítica de outras proteases nestas concentrações. Ensaios cinéticos de enzima são descritos no Pedido U.S. de número serial 09/569748, Exemplo 2 e Stein e outros, Biochem. (1996), 35, 3899-3908.
Seletividade quanto a Atividade Semelhante a Quimotripsina
[074] Modalidades particulares da enzima que inibe compostos aqui descritas, são também úteis porque elas podem eficazmente e seletivamente inibir a atividade semelhante a quimotripsina do proteassoma de 20S, quando comparadas às atividades de PGPH e semelhantes a tripsina. A atividade semelhante a quimotripsina de proteassoma de 20S é caracterizada por clivagem de peptídeos nos arredores imediatos de grandes resíduos hidrofóbicos. Em particular, a atividade semelhante a quimotripsina de Ntn hidrolases pode ser determinada por clivagem de um substrato padrão.
[075] Exemplos de tais substratos são conhecidos na arte. Por exemplo, um derivado de leucilvaliniltirosina pode ser empregado. Ensaios cinéticos de enzima são descritos no pedido U.S. de número serial 09/569748, Exemplo 2 e Stein e outros, Biochem. (1996), 35, 3899-3908.
Usos de Inibidores de Enzima
[076] As consequências biológicas da inibição de proteassoma são numerosas. Ao nível celular, a acumulação de proteínas poliubiquitinadas, alterações morfológicas de célula e apoptose foram relatadas no tratamento de células com vários inibidores de proteassoma. A inibição de proteassoma também foi sugerida como uma possível estratégia terapêutica anti-tumor. O fato que a epoxomicina foi inicialmente identificado em uma avaliação quanto aos compostos anti-tumor valida o proteassoma como um alvo quimioterapêutico anti-tumor. Consequentemente, estes compostos são úteis para tratar câncer. Inibição de Proteassoma também foi associada com inibição de ativação de NF-kB e estabilização de níveis de p53. Desta maneira, compostos da invenção podem da mesma forma ser empregados para inibir ativação de NF-kB, e estabilizar níveis de p53 em cultura celular. Visto que NF-kB é um regulador fundamental de inflamação, é um alvo atraente para intervenção terapêutica antiinflamatória. Desta maneira, compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de condições associadas com inflamação crônica, incluindo, mas não limitas a COPD, psoríase, bronquite, enfisema e fibrose cística.
[077] Os compostos descritos podem ser empregados para tratar condições mediadas diretamente pela função proteolítica do proteassoma como definhamento muscular ou mediada indiretamente por meio de proteínas que são processadas pelo proteassoma tal como NF-kB. O proteassoma participa na eliminação rápida e processo pós-translacional de proteínas (por exemplo, enzimas) envolvidas no regulamento celular (por exemplo, ciclo celular, transcrição de gene e trilhas metabólicas), comunicação intercelular e a resposta imune (por exemplo, apresentação de antígeno). Exemplos específicos discutidos abaixo incluem proteína β-amilóide e proteínas reguladoras tais como ciclinas, TGF-β e fator de transcrição NF-kB.
[078] Outra modalidade da invenção é o uso dos compostos descritos aqui para o tratamento de condições e doenças neurodegenerativas, incluindo, porém não limitadas a, acidente vascular, dano isquêmico ao sistema nervoso, trauma neural (por exemplo, dano cerebral agudo, lesão na medula espinal e dano traumático ao sistema nervoso), esclerose múltipla e outras neuropatias mediadas imunes (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barre e suas variantes, neuropatia axonal motora aguda, polineuropatia de desmielinação inflamatória aguda e Síndrome de Fisher), complexo de demência de HIV/AIDS, axonomia, neuropatia diabética, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla, meningite bacteriana, parasitária, fúngica e virótica, encefalites, demência vascular, demência de multi-infarto, demência de corpúsculo de Lewy, demência do lóbulo frontal tal como doença de Pick, demências subcorticais (tal como paralisia supranuclear progressiva ou de Huntington), síndromes de atrofia cortical focal (tal como afasia primária), demências tóxicas metabólicas (tais como hipotireoidismo crônico ou deficiência de B12), e demências causadas por infecções (tais como sífilis ou meningite crônica).
[079] A doença de Alzheimer é caracterizada por depósitos extracelulares de proteína β-amilóide (β-AP) em placas senis e vasos cerebrais. β-AP é um fragmento de peptídeo de 39 a 42 aminoácidos derivados de um precursor de proteína amilóide (APP). Pelo menos três isoformas de APP são conhecidas (695, 751 e 770 aminoácidos). A recomposição alternativa de mRNA gera as isoformas; o processo normal afeta uma porção da sequência de β-AP, desse modo prevenindo a geração de β-AP. Acredita-se que o processo de proteína anormal pelo proteassoma contribui para a abundância de β-AP no cérebro com Alzheimer. A enzima de processo de APP em ratos contém cerca de dez sub-unidades diferentes (22 kDa-32 kDa). A sub-unidade de 25 kDa tem uma sequência de terminal N de X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que é idêntica à β-sub-unidade de macropaína humana (Kojima, S. e outros, Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60). A enzima de processamento de APP cliva na ligação de Gln15--Lys16; na presença de íon de cálcio, a enzima da mesma forma cliva na ligação de Met-1--Asp1, e as ligações de Asp1--Ala2 para libertar o domínio extracelular de β-AP.
[080] Uma modalidade, portanto, é um método de tratar doença de Alzheimer, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto (por exemplo, composição farmacêutica) descrita aqui. Tal tratamento inclui a redução da taxa do processamento de β-AP, reduzindo a taxa de formação de placa de β-AP, reduzindo a taxa de geração de β-AP, e reduzindo os sinais clínicos da doença de Alzheimer.
[081] Outras modalidades da invenção se referem à caquexia e doenças de emaciação muscular. O proteassoma degrada muitas proteínas no amadurecimento de fibroblastos de crescimento e reticulócitos. Em células privadas de insulina ou soro, a taxa de proteólise quase duplica. A inibição do proteassoma reduz a proteólise, desse modo reduzindo tanto a perda de proteína de músculo quanto à carga nitrogenosa sobre os rins ou fígados. Inibidores da invenção são úteis para tratar as condições tais como câncer, doenças infecciosas crônicas, febre, desuso do músculo (atrofia) e desnervação, lesão do nervo, jejum, insuficiência renal associada com acidose, diabetes e insuficiência hepática. Veja, por exemplo, Goldberg, Patente U.S. N° 5.340.736. Modalidades da invenção portanto abrangem métodos para: reduzir a taxa de degradação de proteína do músculo em uma célula; reduzir a taxa de degradação de proteína intracelular; reduzir a taxa de degradação de proteína de p53 em uma célula; e inibir o crescimento de cânceres relacionados à p53. Cada um destes métodos inclui contatar uma célula (in vivo ou in vitro, por exemplo, um músculo em um indivíduo) com uma quantidade eficaz de uma combinação (por exemplo, composição farmacêutica) descrita aqui.
[082] Fibrose é a formação excessiva e persistente do tecido de cicatrização resultante do crescimento hiperproliferativo de fibroblastos e está associada com a ativação da trilha de sinalização de TGF-β. Fibrose envolve a deposição extensiva da matriz extracelular e pode ocorrer dentro de virtualmente qualquer tecido ou por vários tecidos diferentes. Normalmente, o nível de proteína de sinalização intracelular (Smad) que ativa a transcrição de genes alvo na estimulação de TGF-β é regulado por atividade de proteassoma (Xu e outros, 2000). Entretanto, degradação acelerada dos componentes de sinalização de TGF-β foi observada em cânceres e outras condições hiperproliferativas. Desse modo, certas modalidades da invenção se referem a um método para tratar condições hiperproliferativas tais como retinopatia diabética, degeneração macular, nefropatia diabética, glomerulosclerose, nefropatia de IgA, cirrose, atresia biliar, insuficiência cardíaca congestiva, escleroderma, fibrose induzida por radiação e fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática, doença vascular de colágeno, sarcoidose, doenças pulmonares intersticiais e distúrbios pulmonares extrínsecos). O tratamento de vítimas de queimadura é impedido frequentemente por fibrose, desse modo, uma modalidade adicional da invenção é a administração tópica ou sistêmica dos inibidores para tratar queimaduras. O fechamento do ferimento seguindo cirurgia está frequentemente associado com cicatrizes desfigurantes, que podem ser prevenidas por inibição da fibrose. Desse modo, em certas modalidades, a invenção se refere a um método para a prevenção ou redução da cicatrização.
[083] Outra proteína processada pelo proteassoma é NF- kB, um membro da família de proteína ReI. A família de ReI de proteínas ativadoras transcricionais pode ser dividida em dois grupos. O primeiro grupo requer o processamento proteolítico, e inclui p50 (NF-kB1, 105 KDa) e p52 (NF-k2, 100 kDa). O segundo grupo não requer processamento proteolítico e inclui p65 (RelA, Rel (c-Rel) e RelB). Ambos homo e hete-rodímeros podem ser formados por membros da família de Rel; NF-kB, por exemplo, é um heterodímero de p50-p65. Depois da fosforilação e ubiquitinação de IkB e p105, as duas proteínas são degradadas e processadas, respectivamente, para produzir NF-kB ativo que transloca-se do citoplasma ao núcleo. p105 ubiquitinado é da mesma forma processado por proteassomas purificados (Palombella e outros, Cell (1994) 78:773-785). NF-k ativo forma um complexo realçador estéreoespecífico com outros ativadores transcricionais, por exem-plo, HMG I(Y), induzindo a expressão seletiva de um gene particular.
[084] NF-kB regula genes envolvidos na resposta imune e inflamatória, e eventos mitóticos. Por exemplo, NF-kB é requerido para a expressão da cadeia leve de imunoglobulina, o gene de cadeia α de receptor de IL-2, o gene de complexo principal de histocompatibilidade de classe I e vários genes de citocina codificando, por exemplo, IL-2, IL-6, fator estimulador de colônias de granulócito e IFN-β (Palombella e outros, Cell (1994) 78:773785). Algumas modalidades da invenção incluem métodos de afetar o nível de expressão de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-β ou quaisquer das outras proteínas previamente mencionadas, cada método incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação descrita aqui. Complexos incluindo p50 são mediadores rápidos de respostas inflamatórias e imunes agudas (Thanos, D. e Maniatis, T., Cell (1995) 80:529-532).
[085] NF-kB da mesma forma participa na expressão dos genes de adesão celular que codificam E-selectina, P-selectina, ICAM e VCAM-1 (Collins, T., Lab. Invest. (1993) 68:499-508). Uma modalidade da invenção é um método para inibir a adesão celular (por exemplo, adesão celular mediada por E-selectina, P-selectina, ICAM, ou VCAM-1), incluindo contatar uma célula com (ou administração a um indivíduo) uma quantidade eficaz de um composto (ou uma composição farmacêutica) descrita aqui.
[086] Isquemia e lesão de reperfusão resulta em hipoxia, uma condição em que há uma deficiência de oxigênio que alcança os tecidos do corpo. Esta condição causa degradação aumentada de lκ-Bα, desse modo resultando na ativação de NF-kB (Koong e outros, 1994). Foi demonstrado que a gravidade da lesão que resulta na hipoxia pode ser reduzida com a administração de um inibidor de proteassoma (Gao e outros, 2000; Bao e outros, 2001; Pye e outros, 2003). Portanto, certas modalidades da invenção se referem a um método de tratar uma condição isquêmica ou lesão de reperfusão compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de uma combinação descrito aqui. Exemplos de tais condições ou lesões incluem, porém não são limitados a, síndrome coronária aguda (placas vulneráveis), doença oclusiva arterial (oclusões cardíacas, cerebrais, arteriais periféricas e vasculares), aterosclerose (esclerose coronária, doença da artéria coronária), infartos, insuficiência cardíaca, pancreatite, hipertrofia miocárdica, estenose e reestenose.
[087] NF-kB da mesma forma liga-se especificamente ao realçador/promotor de HIV. Quando comparada ao Nef de mac239, Nef de proteína reguladora de HIV de pbj 14 difere-se por dois aminoácidos na região que controla a ligação de proteína cinase. Acredita-se que a proteína cinase sinaliza a fosforilação de IkB, ativando a degradação de IkB pela via de ubiquitina-proteassoma. Depois da degradação, NF-kB é libertado no núcleo, desse modo realçando a transcrição de HIV (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). Duas modalidades da invenção são um método para inibir ou reduzir a infecção por HIV em um indivíduo, e um método para diminuir o nível de expressão de gene viral, cada método incluindo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui.
[088] Superprodução de citocinas induzidas por lipopo-lissacarídeo (LPS) tal como TNFα é considerada ser central aos processos associados com choque séptico. Além disso, é geralmente aceito que a primeira etapa na ativação de células por LPS é a ligação de LPS aos receptores da membrana específica. As sub-unidades α e β do complexo de proteassoma de 20S foram identificadas como proteínas de ligação de LPS, sugerindo que a transdução de sinal induzida por LPS pode ser um alvo terapêutico importante no tratamento ou prevenção de sépse (Qureshi, N. e outros, J. Immun. (2003) 171:1515-1525). Portanto, em certas modalidades, compostos da invenção podem ser empregados para a inibição de TNFα para prevenir e/ou tratar choque séptico.
[089] Proteólise intracelular gera peptídeos pequenos para apresentação aos linfócitos T para induzir as respostas imunes mediadas por MHC classe I. O sistema imune avalia células autólogas que são viroticamente infetadas ou têm sofrido transformação oncogênica. Uma modalidade é um método para inibir a apresentação de antígeno em uma célula, incluindo expor a célula a um composto descrito aqui. Um composto da invenção pode ser utilizado para tratar condições relacionadas imunes tais como alergia, asma rejeição ao órgão/tecido (doença enxerto-versus-hospedeiro) e doenças autoimunes, incluindo, porém não limitadas a, lúpus, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla e doença intestinal inflamatória (tal como colite ulcerativa e doença de Crohn). Desse modo, uma outra modalidade é um método para suprimir o sistema imune de um indivíduo (por exemplo, inibindo a rejeição ao transplante, alergias, doenças auto-imunes e asma), incluindo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui.
[090] Outra modalidade adicional é um método para alterar o repertório de peptídeos antigênicos produzidos pelo proteassoma ou outro Ntn com atividade multicatalítica. Por exemplo, se a atividade de PGPH de proteassoma de 20S for seletivamente inibida, um grupo diferente de peptídeos anti-gênicos será produzido pelo proteassoma e apresentado em moléculas de MHC sobre as superfícies de células que seria produzido e apresentado sem qualquer inibição de enzima, ou com, por exemplo, inibição seletiva de atividade semelhante a quimiotripsina do proteassoma.
[091] Certos inibidores de proteassoma bloqueiam tanto a degradação quanto o processamento de NF-kB ubiquitinado in vitro e in vivo. Inibidores de proteassoma da mesma forma bloqueia a degradação de kB-α e ativação de NF-kB (Palombella, e outros, Cell (1994) 78:773-785; e Traenckner, e outros, EMBO J. (1994) 13:5433-5441). Uma modalidade da invenção é um método para inibir a degradação de kB-α, incluindo contatar a célula com um composto descrito aqui. Uma outra modalidade é um método para reduzir o teor celular de NF-kB em uma célula, músculo, órgão ou indivíduo, incluindo contatar a célula, músculo, órgão ou indivíduo com um composto descrito aqui.
[092] Outros fatores de transcrição eucarióticos que requerem processamento proteolítico incluem o fator de transcrição geral TFIIA, proteína auxiliares de VP16 de vírus do herpes simples (fator de célula hospedeira), proteína de fator 2 reguladora de IFN induzível por vírus e a proteína 1 de ligação de elemento regulador de esterol ligada por membrana.
[093] Outras modalidades da invenção são métodos para afetar ciclos de célula eucariótica dependentes de ciclina, (in vitro ou in vivo) em um composto descrito aqui. Ciclinas são proteínas envolvidas no controle do ciclo celular. O proteassoma participa na degradação de ciclinas. Exemplos de ciclinas incluem ciclinas mitóticas, ciclinas de G1 e ciclina B. A degradação de ciclinas permite uma célula encerrar um estágio de ciclo celular (por exemplo, mitose) e entra em outro (por exemplo, divisão). Acredita-se que todas as ciclinas estão associadas com p34.sup.cdc2 proteína cinase ou cinases relacionadas. O sinal de alvejamento de proteólise está localizado em aminoácidos 42-RAALGNISEN-50 (caixa de destruição). Há evidência que ciclina é convertido em uma forma vulnerável a uma ligase de ubiquitina ou que uma ligase específica de ciclina seja ativada durante a mitose (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). A inibição do proteassoma inibe a degradação de ciclina, e portanto inibe a proliferação celular, por exemplo, em cânceres relacionados à ciclina (Kumatori e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075). Uma modalidade da invenção é um método para tratar uma doença proliferativa em um indivíduo (por exemplo, câncer, psoríase ou reestenose), incluindo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma combinação descrito aqui. A invenção da mesma forma abrange um método para tratar inflamação relacionada à ciclina em um indivíduo, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui.
[094] Modalidades adicionais são métodos para afetar o regulamento dependente de proteassoma de oncoproteínas e métodos de tratar ou inibir o crescimento do câncer, cada método incluindo expor uma célula (in vivo, por exemplo, em um indivíduo, ou in vitro) a um composto descrito aqui. Proteínas de E6 derivadas de HPV-16 e HPV-18 estimulam a degradação e conjugação dependente de ATP e ubiquitina de p53 em lisados de reticulócito crus. O oncogene recessivo p53 foi mostrado acumular-se na temperatura não permissiva em uma linhagem celular com um E1 termolábil mutado. Níveis elevados de p53 podem levar à apoptose. Exemplos de proto-oncoproteínas degradados pelo sistema de ubiquitina incluem c-Mos, c-Fos e c-Jun. Uma modalidade é um método para tratar apoptose relacionada ao p53, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui.
[095] Em outra modalidade, os compostos descritos aqui são úteis para o tratamento de uma infecção parasitária, tais como infecções causadas por parasitas de protozoário. O proteassoma destes parasitas é considerado estar envolvido principalmente em atividades de replicação e diferenciação celular (Paugam e outros, Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Além disso, espécies de entamoeba foram mostradas por perderem a capacidade de encistação quando expostas aos inibidores de proteassoma (Gonzales, e outros, Arch. Med. Res. 1997, 28, N° de Espec: 139-140). Em certas tais modalidades, os compostos descritos são úteis para o tratamento de infecções parasitárias em humanos causadas por um parasita de protozoário selecionado de Plasmodium sps. (incluindo P. falciparum, P. vivax, P. malariae e P. ovale que causa malária), Trypanosoma sps. (incluindo T. cruzi que causa a doença de Chagas e T. brucei que causa doença do sono africana), Leishmania sps. (incluindo L. amazonensis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis Carinii (um protozoário conhecido por causar pneumonia na AIDS e outros pacientes imunossuprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens e Giardia lamblia. Em certas modalidades, os compostos descritos são úteis para o tratamento de infecções parasitárias em animais e gado causadas por um parasita de protozoário selecionado de Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona e Neurospora crassa. Outros compostos úteis como inibidores de proteassoma no tratamento de doenças parasitárias são descritos em WO 98/10779 que é aqui incorporado em sua totalidade.
[096] Em certas modalidades, os compostos descritos inibem a atividade de proteassoma irreversivelmente em um parasita. Tal inibição irreversível foi mostrada induzir a paralisação em atividade de enzima sem recuperação em eritrócitos e leucócitos. Em certas tais modalidades, a meia-vida longa das células de sangue pode fornecer proteção prolongada com respeito à terapia contra exposições recorrentes aos parasitas. Em certas modalidades, a meia-vida longa de células de sangue pode fornecer proteção prolongada com respeito a quimioprofilaxia contra infecção futura.
[097] Foi demonstrado que inibidores que ligam-se ao proteassoma de 20S estimulam a formação óssea em culturas de órgão do osso. Além disso, quando tais inibidores foram administrados tais inibidores sistemicamente em ratos, certos inibidores de proteassoma aumentaram o volume ósseo e taxas de formação óssea acima de 70% (Garrett, I. R. e outros, J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), portanto sugerindo então que a maquinaria de ubiquitina-proteassoma regula a diferenciação de osteoblasto e formação óssea. Portanto, , os compostos descritos podem ser úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com a perda óssea, tal como osteoporose.
[098] Tecido ósseo é uma fonte excelente para fatores que têm a capacidade de estimular células ósseas. Desse modo, extratos de tecido ósseo bovino não contêm apenas proteínas estruturais que são responsáveis para manter a integridade estrutural de osso, mas da mesma forma fatores de crescimento do osso biologicamente ativo que podem estimular as células ósseas de proliferar. Entre estes últimos fatores estão uma família recentemente descrita de proteínas chamada proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs). Todos estes fatores de crescimento têm efeitos sobre outros tipos de células, bem como, em células ósseas, incluindo Hardy, M. H. e outros, Trans Genet (1992) 8:55-61 descreve evidência que proteínas morfogenéticas do osso (BMPs), são diferencialmente expressas nos folículos pilosos durante o desenvolvimento. Harris, S. E., e outros, J Bone Mineiro Res (1994) 9:855 - 863 descreve os efeitos de TGF-β sobre a expressão de BMP-2 e outras substâncias em células ósseas. Expressão de BMP-2 em folículos maduros da mesma forma ocorre durante a maturação e depois do período de proliferação da célula (Hardy, e outros (1992, supra). Desse modo, os compostos da invenção podem da mesma forma ser úteis para a simulação do crescimento do folículo piloso.
[099] Finalmente, os compostos descritos são da mesma forma úteis como agentes diagnósticos (por exemplo, em kits diagnósticos ou para uso em laboratórios clínicos) para avaliar proteínas (por exemplo, enzimas, fatores de transcrição) processadas por Ntn hidrolases, incluindo o proteassoma. Os compostos descritos são da mesma forma úteis como reagentes de pesquisa para especificamente ligar a sub-unidade de X/MB1 ou α-cadeia e inibir as atividades proteo-líticas associadas com isto. Por exemplo, a atividade de (e inibidores específicos de) outras sub-unidades do proteassoma pode ser determinada.
[0100] A maioria das proteínas celulares é submetida ao processamento proteolítico durante a maturação ou ativação. Inibidores de enzima descritos aqui podem ser empregados para determinar se um processo celular, desenvolvente ou fisiológico ou produção é regulado pela atividade proteolítica de um Ntn hidrolase particular. Um tal método inclui a obtenção de um organismo, uma preparação de célula intacta, ou um extrato de célula; exposição do organismo, preparação de célula ou extrato de célula em um composto descrito aqui; exposição do organismo exposto ao composto, preparação de célula ou extrato de célula em um sinal, e monitoração do processo ou produção. A alta seletividade dos compostos descritos aqui permite a eliminação precisa e rápida ou implicação de Ntn (por exemplo, o proteassoma de 20S) em um dado processo celular, desenvolvente ou fisiológico.
Administração
[0101] Compostos preparados como descrito aqui podem ser administrados em várias formas, dependendo do distúrbio a ser tratado e a idade, condição e peso corporal do paciente, como é bem conhecido na arte. Por exemplo, onde os compostos devem ser administrados oralmente, eles podem ser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou para administração parenteral, eles podem ser formulados como injeções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), preparações de infusão de gota ou supositórios. Para aplicação pela rotina da membrana mucosa oftálmica, eles podem ser formulados como colírios ou unguentos de olho. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais, e se desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer excipiente ou aditivo convencional, tal como um aglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretivo, um agente solubilizante, um auxiliar de suspensão, um agente emulsificante, agente de revestimento, uma ciclodextrina e/ou um tampão. Embora a dosagem varie, dependendo dos sintomas, idade e peso corporal do paciente, a natureza e severidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, a rotina de administração e a forma da droga, em geral, uma dosagem diária de 0,01 a 2000 mg do composto é recomendado para um paciente humano adulto, e isto pode ser administrado em uma dose única ou em doses divididas. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material portador para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico.
[0102] O tempo preciso de administração e/ou quantidade da composição que produzirá os resultados mais eficazes em termos de eficácia de tratamento em um determinado paciente dependerá da atividade, farmacocinéticos e biodisponibilidade de um composto particular, condição fisiológica do paciente (incluindo idade, sexo, estado e tipo de doença, condição física geral, responsabilidade para uma determinada dosagem e tipo de medicamento), rotina de administração, etc. Entretanto, as diretrizes acima podem ser empregadas como a base para boa adaptação ao tratamento, por exemplo, determinar tempo ideal e/ou quantidade de administração, que requererá não mais do que experimentação de rotina que consiste em monitorar o indivíduo e ajustar a cronometragem a dosagem e/ou determinação da hora.
[0103] A frase “farmaceuticamente aceitável” é aqui empregada para se referir a esses ligantes, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de benefício/ risco razoável.
[0104] A frase “veículo farmaceuticamente aceitável” quando aqui empregada, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação. Cada veículo deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tal como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como amido de milho, amido de batata e [β-ciclodextrina substituída ou não substituída; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não-tóxicas empregadas nas formulações farmacêuticas. Em certas modalidades, composições farmacêuticas da presente invenção são não pirogênicas, isto é, não induz elevações de temperatura significantes quando administradas a um paciente.
[0105] O termo "sal farmaceuticamente aceitável” se refere à adição sais de adição de ácido relativamente não-tóxicos, inorgânicos e orgânicos do(s) inibidor(es). Estes sais podem sar preparados in situ durante o isolamento final e purificação do(s) inibidor(es), ou separadamente reagindo-se um inibidor(es) purificado (s) em sua forma básica livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando-se o sal desse modo formado. Sais representativos incluem o hidrobrometo, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, sucinato, tartarato, naftilato, mesilato, glico-eptonato, lactobionato, sais de laurilsulfonato e sais de aminoácido, e similares. (Veja, por exemplo, Berge e outros (1977) "Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)
[0106] Em outros casos, os inibidores úteis nos métodos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais acídicos e, desse modo, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis” nestes exemplos se referem aos sais de adição de base inorgânicos e orgânicos relativamente não-tóxicos de um inibidor(es). Estes sais podem ser igualmente preparados in situ durante o isolamento final e purificação do inibidor (es), ou reagindo-se separadamente o(s) inibidor(es) purificado(s) em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável, com amônio, ou com uma amina primária, secundária ou terciário orgânico farmaceuticamente aceitável. Sais de álcali ou alcalino terrosos representativos incluem sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, e similares (veja, por exemplo, Berge e outros, supra).
[0107] Agentes umectantes, emulsificadores e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes, preservativos e antioxidantes podem da mesma forma estar presentes nas composições.
[0108] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, como palmitato de ascorbila, hidroxianisol de butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propil, alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido tetraacético de etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
[0109] Formulações adequadas para administração oral pode estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (empregando-se uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (empregando-se uma matriz inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia) e/ou como antisépticos bucal, e similares, cada qual contendo uma quantidade pré-determinada de um inibidor (es) como um ingrediente ativo. Uma composição pode da mesma forma ser administrada como um bolo, electuário ou pasta.
[0110] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer do seguinte: (1) cargas ou extensor, tais como amidos, ciclodextrinas, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de tapioca ou batata, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool acetílico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas destes; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem da mesma forma compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem da mesma forma ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras preenchidas empregando-se tais excipientes como açúcares de leite ou lactose, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular, e similares.
[0111] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicio-nais. Comprimidos prensados podem ser preparados empregando-se aglutinantes (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, preservativo, disintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), tensoativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do(s) inibidor(es) em pó umedecidos com um diluente líquido inerte.
[0112] Comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas, tal como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser classificados ou preparados com revestimentos e camadas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nisso empregando-se, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes de polímero, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactéria, ou incorporando-se agentes esterelizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições também podem opcionalmente conter os agentes opacificantes e podem ser de uma composição em que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser empregadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais do excipientes acima descritos.
[0113] Formas de dosagem líquidas para administração oral inclui emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente empregados na arte, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, rícino e gergelim), glicerol, álcool de tetraidrofurila, polietileno glicóis, e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes.
[0114] Além de diluentes inertes, as composições orais podem da mesma forma incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçante, aromatizante, colorantes, perfumantes e agentes preservativos.
[0115] Suspensões, além do(s) inibidor(es) ativo(s) podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isostearílico etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas destes.
[0116] Formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando-se um ou mais inibidor(es) com um ou mais veículos ou excipientes não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido a temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e libertará o agente ativo.
[0117] Formulações que são adequadas para administração vaginal da mesma forma incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo tais veículos como são conhecidos na arte por ser apropriados.
[0118] Formas de dosagem para a administração transdérmica ou tópica de um inibidor(es) incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O componente ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer preservativos, tampões ou propulsores que podem ser requeridos.
[0119] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além do(s) inibidor(es), excipientes, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivado de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
[0120] Pós e sprays podem conter, além de um inibidor (es), excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. Sprays podem conter adicionalmente propulsores habituais, tais como clorofluoroidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tal como butano e propano.
[0121] O(s) inibidor(es) pode(m) ser administrado(s) alternativamente por aerossol. Isto é realizado preparando-se um aerossol aquoso, preparação lipossômica, ou partículas sólidas que contêm a composição. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propulsor de fluorocarbono) pode ser utilizada. Nebulizadores sônicos São preferidos porque eles minimizam a exposição do agente ao cisalhamento, que pode resultar na degradação do composto.
[0122] Ordinariamente, um aerossol aquoso é feito formulando-se uma solução aquosa ou suspensão do agente junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais e estabilizadores. Os veículos e estabilizadores variam com as necessidades da composição particular, mas tipicamente incluem tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitano, lecitina, Cremophors), co-solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como polietileno glicol, proteínas inócuas como albumina de soro, ácido oléico, aminoácidos tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcar. Aerossóis geralmente são preparados de soluções isotônicas.
[0123] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um(ns) inibidor(es) ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se o agente no próprio meio. Realçadores de absorção podem da mesma forma ser utilizados para aumentar o fluxo do(s) inibitor(es) pela pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlado fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o(s) inibitor(es) em uma matriz de polímero ou gel.
[0124] Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais inibidor(es) em combinação com uma ou mais soluções não aquosas ou aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em dispersões ou soluções injetáveis estéreis exatamente antes de uso, que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado ou agentes de suspensão ou espessantes.
[0125] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tal como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[0126] Estas composições podem da mesma forma conter adjuvantes tais como preservativos, agentes de umectação, agentes de emulsificação e agentes de dispersão. Prevenção da ação de microorganismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, e similares. Pode da mesma forma ser desejável incluir agentes de ajuste de tonicidade, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
[0127] Em alguns, a fim de prolongar o efeito de uma droga, é desejável reduzir a absorção da droga de injeção subcutânea ou intramuscular. Por exemplo, a absorção atrasada de uma forma de droga parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se a droga em um veículo de óleo.
[0128] Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes de microencapsulação de inibidor(es) em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de droga para polímero, e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito são da mesma forma preparadas capturando-se a droga em lipossomas ou micro-emulsões que são compatíveis com o tecido de corpo.
[0129] As preparações de agentes podem ser dadas oralmente, parenteralmente, topicamente ou retalmente. Elas são, claro, dadas por formas adequadas para cada rotina de administração. Por exemplo, elas são administrados em formas de comprimidos ou cápsula, por injeção, inalação, loção de olho, unguento, supositório, infusão; topicamente por loção ou unguento; e retalmente por supositórios. Administração oral é preferida.
[0130] As frases “administração parenteral” e “parenteralmente administrada” quando empregadas aqui significa modos de administração exceto administração tópica e enteral, normalmente por injeção, e inclui, sem limitação, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnóide, intraespinal e injeção intrasternal e infusão.
[0131] As frases “administração sistêmica”, “administrado sistemicamente”, “administração periférica” e “administrada perifericamente” quando empregadas aqui significam a administração de um ligante, droga ou outro material diferente de diretamente no sistema nervoso central, tal que entra no sistema do paciente e desse modo, é submetido ao metabolismo e outro como processos, por exemplo, administração subcutânea.
[0132] Este(s) inibidor(es) pode(m) ser administrado(s) aos humanos e outros animais para terapia por qualquer rotina adequada de administração, incluindo oralmente, nasalmente, como por, por exemplo, um spray, retalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternamente e topicamente, como por pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingualmente.
[0133] Independente da rotina de administração selecionada, o(s) inibidor(es) que pode(m) ser utilizado(s) em uma forma hidratada adequada e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, é(são) formulado(s) em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles de experiência na arte.
[0134] Níveis de dosagem atuais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados para obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente.
[0135] A concentração de um composto descrito em uma mistura farmaceuticamente aceitável variará, dependendo de vários fatores, incluindo a dosagem da combinação a ser administrado, as características farmacocinéticas do(s) composto(s) empregado(s), e da rotina de administração. Em geral, as composições desta invenção podem ser fornecidas em uma solução aquosa contendo cerca de 0,1-10% p/v de um composto descrito aqui, entre outras substâncias, para administração parenteral. Faixas de dose típicas são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg do peso corporal por dia, dadas em 1-4 doses divididas. Cada dose dividida pode conter os mesmos ou diferentes compostos da invenção. A dosagem será uma quantidade eficaz dependendo de vários fatores incluindo a saúde global de um paciente, e a formulação e rotina de administração do(s) composto(s) selecionado(s).
[0136] Outro aspecto da invenção fornece uma terapia de conjunção em que um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados com o inibidor de proteassoma. Tal tratamento de conjunção pode ser obtido por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento.
[0137] Em certas modalidades, um composto da invenção é conjuntamente administrado com um ou mais outro(s) inibidor (es) de proteassoma.
[0138] Em certas modalidades, um composto da invenção é conjuntamente administrado com um quimioterapêutico. Quimioterapêuticos adequados podem incluir, produtos naturais tais como vinca alcalóides (isto é, vimblastina, vincristina, e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (isto é, etoposídeo, teniposídeo), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (L-asparaginase que sistemicamente metaboliza L-asparagina e priva células que não têm a capacidade de sintetizar sua própria asparagina); os agentes anti-plaquetários; agentes de alquilação anti-proliferativos/antimitóticos como mostardas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalan, cloram-bucil), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), sulfonatos de alquila (busulfan), nitrosouréias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/ antimitóticos tais como análogos de ácido fólico (metotre-xato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxia-denosina); inibidores de aromatase (anastrozol, exemestano e letrozole); e complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiuréia, mitotano, aminoglutetimida; inibidores de histona desacetilase (HDAC) (tricostatina, butirato de sódio, apicidan, ácido hidroâmico de suberoil anilida); hormônios (isto é, estrogênio) e agonistas de hormônio tais como agonista de hormônio liberador do hormônio leuteinizante (LHRH) (goserelina, leuprolida e triptorelina). Outros agentes quimioterapêuticos podem incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gencitabina, navelbina ou qualquer variante de derivado ou análogo do anterior.
[0139] Em certas modalidades, um composto da invenção é conjuntamente administrado com uma citocina. Citocinas incluem, porém não são limitadas a, γ, α e β Interferon, Interleucinas 1-8, 10 e 12, Fator estimulador de colônia de Granulócito Monócito (GM-CSF), TNF-α e β, e TGF-β.
[0140] Em certas modalidades, um composto da invenção é conjuntamente administrado com um esteróide. Esteróides adequados podem incluir, porém não são limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, ancinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, benetonida de triancinolona, hexacetonida de triancinolona e sais e/ou derivados destes.
[0141] Em certas modalidades, um composto da invenção é conjuntamente administrado com um agente imunoterapêutico. Agentes imunoterapêuticos adequados podem incluir, porém não são limitados a, moduladores de MDR (verapamil, valspordar, biricodar, tariquidar, laniquidar), ciclosporina, talidomida, e anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais podem ser nus ou conjugados como rituximab, tositumomab, alentuzumab, epratuzumab, ibritumomab tiuxetan, gentuzumab ozogamicina, bevacizumab, cetuximab, erlotinib e trastuzumab. Exemplificação
Esquema 1: Síntese do Exemplo 1
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[0142] Em uma solução de Nboc leucina (19,81 g, 85,67 mmols, 1,0 eq.) e éster de benzila de fenilalanina (25,0 g, 85,67 mmols, 1,0 eq.) em 900 mL de MeCN foi adicionado DIEA (44,29 g, 60 mL, 342,68 mmols, 4,0 eq.) e a mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo. A esta mistura foi adicionado HOBT (18,52 g, 137,08 mmols, 1,6 eq) seguido por PyBOP (71,33 g, 137,08 mmols, 1,6 eq) que foi adicionado em várias porções durante cinco minutos. A reação foi colocada sob uma atmosfera de argônio e agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material restante foi apreendido em 500 mL de EtOAc e lavado com NaHCO3 saturado, H2O e salmoura e secado em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Em uma solução resfriada a 0°C de 70% de TFA/DCM (150 mL) foi adicionado BocNHLeuPheOBz (25,0 g, 53,35 mmols, 1,0 eq.). A solução foi agitada e permitida aquecer em temperatura ambiente durante 2 horas tempo em que a mistura foi concentrada e colocada sob vácuo elevado durante 2 horas produzindo o sal de TFA da amina de dipeptídeo. Ao óleo resultante foi adicionado BocNHhPheCO2H (14,68 g, 53,35 mmols, 1,0 eq.), 550 mL de MeCN e DIEA (27,58 g, 37,2 mL, 213,4 mmols, 4,0 eq.) e a mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo. À mistura resfriada foi adicionado HOBT (11,53 g, 85,36 mmols, 1,6 eq.) seguido por PyBOP (44,42 g, 85,36 mmols, 1,6 eq.) que foi adicionado em várias porções durante cinco minutos. A reação foi colocada sob argônio e permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite, tempo em que um precipitado branco formou-se. A mistura de reação foi resfriada e os sólidos foram coletados por filtração e em seguida lavados com MeCN frio para produzir (A) (24,86 g).
Síntese de (B)
[0143] Intermediário (A) (23,0 mmols, 14,5 g) foi misturado com TFA/DCM (80%) e agitado em temperatura ambiente durante uma hora, tempo em que a mistura foi concentrada e colocada sob vácuo elevado durante 2 horas produzindo (B).
Síntese de (C)
[0144] Em uma solução de (B) (1,6 mmol, 1 eq.) em MeCN (100 mL) foi adicionado cloreto de 5-clorovalerila (1,9 mmol, 0,24 mL, 1,2 eq.) e DIEA (6,4 mmols, 1,2 mL, 4 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada para produzir um sólido. O sólido foi coletado e lavado com éter para produzir o cloreto de alquila. Em uma solução do cloreto de alquila (0,21 mmol, 0,134 g) em acetona seca (100 mL) foi adicionado NaI (2,5 mmols, 0,387 g) e a reação foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc, lavada com água e salmoura, e secada em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida produzindo (C).
Síntese de (D)
[0145] Em uma solução de (C) (0,040 mmol, 30,0 mg) em THF (2 mL) foi adicionado piperidina (0,048 mmol, 5,0 mg) e DIEA (0,040 mmol, 0,5 mg). Depois da agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, os teores foram concentrados e dissolvidos em EtOAc, lavados com água, salmoura e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi dissolvido em 1 :1 de EtOAc/MeOH (10 mL), 5% de Pd/C (30,0 mg) foi adicionado e a mistura colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi filtrada por Celite e os voláteis removidos sob pressão reduzida proporcionando (D) (11,0 mg).
Síntese do Composto 1
[0146] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,098 mmol, 5,2 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado (D) (0,019 mmol, 0,014 g, 1 eq.), DIEA (0,50 mmol, 88 μL, 20 eq.), e HOBT (0,20 mmol, 0,0272 g, 10,5 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,20 mmol, 0,105 g, 10,5 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi em seguida agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 1 (5,1 mg). IC50 20S CT-L < 50 nM, CT-L com base em Célula de IC50 < 50 nM.
Esquema 2: Síntese do Exemplo 2
Figure img0016
Síntese de (F)
[0147] Em uma solução de (C) (0,040 mmol, 0,030 g) em THF (2 mL) foi adicionado morfolina (0,050 mmol, 5,0 mg) e DIEA (0,040 mmol, 0,5 mg). Depois da agitação de 2 horas em temperatura ambiente, os teores foram concentrados e dissolvidos em EtOAc, lavados com água e salmoura, e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi dissolvido em 1:1 de EtOAc/MeOH (10 mL), 5% de Pd/C (30,0 mg) adicionados e a mistura colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite e os voláteis removidos sob pressão reduzida proporcionando (F) (19,0 mg).
Síntese de Composto 2
[0148] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,098 mmol, 3,2 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado (F) (0,030 mmol, 0,018 g, 1 eq.), DIEA (0,50 mmol, 88 μL, 17 eq.) e HOBT (0,20 mmol, 27,2 mg, 6,7 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,20 mmol, 0,105 g, 6,7 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura agitada foi em seguida agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar composto 2 (6,0 mg). IC50 20S CT-L < 50 nM, CT-L com base em célula de IC50 < 50 nM.
Esquema 3: Síntese do Exemplo 3
Figure img0017
Síntese de (G)
[0149] Em uma solução de (C) (0,040 mmol, 30,0 mg) em THF (2 mL) foi adicionado N-metilpiperazina (0,050 mmol, 5,0 mg) e DIEA (0,040 mmol, 0,5 mg). Depois da agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, os teores foram concentrados e dissolvidos em EtOAc, lavados com água e salmoura, e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi dissolvido em 1:1 de EtOAc/MeOH (10 mL), 5% de Pd/C (30,0 mg) adicionado e a mistura foi colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite e os voláteis removidos sob pressão reduzida proporcionando (G) (31,0 mg).
Síntese de Composto 3
[0150] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,098 mmol, 3,2 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado (G) (0,030 mmol, 18,0 mg, 1 eq.), DIEA (0,50 mmol, 88 μL, 17 eq.) e HOBT (0,20 mmol, 27,2 mg, 6,7 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,20 mmol, 0,105 g, 6,7 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi em seguida agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 3 (3,9 mg). IC50 20S CT-L < 50 nM, CT-L com base em Célula < 50 nM.
Esquema 4: Síntese de Exemplo 5
Figure img0018
Síntese de (I)
[0151] Em uma solução de (B) (2,0 mmols, 1 eq.) em MeCN (120 mL) foi adicionado cloreto de 4-clorobutrila (2,8 mmols, 0,32 mL, 1,2 eq.) e DIEA (8 mmols, 1,4 mL, 4 eq.). A mistura foi agitada em temperatura de ambiente durante a noite e em seguida concentrada para produzir um sólido. O sólido foi coletado e lavado com éter para produzir o cloreto de alquila (0,808 g). Em uma solução do cloreto de alquila (0,09 mmol, 0,060 g) em acetona seca (10 mL) foi adicionado NaI (0,86 mmol, 0,130 g) e a reação foi refluxada durante a noite. Os teores foram concentrados sob vácuo e o resíduo dissolvido em DCM, lavado com água e salmoura, e secado em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash proporcionou (I) (0,050 g).
Síntese de (J)
[0152] Em uma solução de (I) (0,040 mmol, 30,0 mg) em THF (2 mL) foi adicionado piperidina (0,050 mmol, 4,0 mg) e DIEA (0,040 mmol, 0,5 mg). Depois da agitação durante a noite em temperatura ambiente, os teores foram concentrados e dissolvidos em EtOAc, lavados com água e salmoura, e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi dissolvido em 1:1 de EtOAc/MeOH (10 mL), 5% de Pd/C (0,020 g) adicionados, e a mistura colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite e os voláteis removidos sob pressão reduzida proporcionando (J).
Síntese do Composto 5
[0153] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,098 mmol, 4,9 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado (J) (0,020 mmol, 1 eq.), DIEA (0,18 mmol, 31 μ^ 9 eq.) e HOBT (0,074 mmol, 10,0 mg, 3,7 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,07 mmol, 36,0 mg, 3,7 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi agitada às 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 5 (18,2 mg). IC50 20S CT-L < 50 nM, CT-L com base em célula de IC50 < 50 nM.
Esquema 5: Síntese do Exemplo 6
Figure img0019
Síntese de (K)
[0154] Em uma solução de (I) (0,040 mmol, 30,0 mg) em THF (2 mL) foi adicionado morfolina (0,050 mmol, 5,0 mg) e DIEA (0,040 mmol, 0,5 mg). Depois da agitação durante a noite em temperatura de ambiente, os teores foram concentrados, dissolvidos em EtOAc, lavados com água e salmoura, e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi dissolvido em 1:1 de EtOAc / MeOH (10 mL), 5% de Pd/C (20,0 mg) adicionados, e a mistura colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite e os voláteis removidos sob pressão reduzida proporcionando(K).
Síntese do Composto 6
[0155] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett, 1999, 9, 2283-2288] (0,151 mmol, 1,2 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado (K) (0,126 mmol, 0,075 g, 1 eq.), DIEA (0,50 mmol, 88 μL 4 eq.), e HOBT (0,20 mmol, 27,0 mg, 1,6 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,202 mmol, 0,105 g, 1,6 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 6 (46,6 mg). IC50 20S CT-L < 50 NM, CT-L com base em célula de IC50 <50 NM.
Esquema 6: Síntese do Exemplo
Figure img0020
Síntese do Composto 6
[0156] Em uma solução de (I) (0,040 mmol, 30,0 mg) em THF (2 mL) foi adicionado N-metilpiperazina (0,050 mmol, 5,0 mg) e DIEA (0,040 mmol, 0,5 mg). Depois da agitação durante a noite em temperatura de ambiente, os teores foram concentrados e dissolvidos em EtOAc, lavados com água e salmoura, e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi dissolvido em 1:1 de EtOAc / MeOH (10 mL), 5% de Pd/C (20,0 mg) adicionados, e a mistura colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi filtrada através de Celite e os voláteis removidos sob pressão reduzida proporcionando (L).
Síntese do Composto 7
[0157] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,098 mmol, 1,5 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado (L) (0,065 mmol, 0,075 g, 1 eq.), DIEA (0,50 mmol, 88 μL, 8 eq.), e HOBT (0,20 mmol, 27,0 mg, 3,1 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,20 mmol, 0,105 g, 3,1 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi em seguida agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi diluída em seguida com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 7 (4,8 mg). IC50 20S CT-L < 50 nM, CT-L com base em célula de IC50< 50 NM.
Esquema 7: Síntese do Exemplo 8
Figure img0021
Síntese de (N)
[0158] Composto (B) (0,39 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL) e ácido 4-morfolinoacético (0,507 mmol, 0,074 g) foi adicionado seguido por DIEA (3,90 mmols, 0,504 g, 0,68 mL). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,62 mmol, 0,32 g) foi adicionado e agitado sob uma atmosfera de argônio enquanto aquecendo em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com EtOAc (5x20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado (5 x 15 mL) e salmoura (1 x 25 mL), e secadas em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir o éster intermediário (M) (0,195 g). Para (M) (0,150 g, 0,23 mmol) foi adicionado 10% de Pd/C (0,05 g) seguido por 5 mL de 1:1 de mistura de MeOH e EtOAc e a mistura foi colocado sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois de 2 horas, os teores foram filtrados através de um tampão de Celite e concentrados sob vácuo para produzir (N) (0,12 g).
Síntese do Composto 8
[0159] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,27 mmol, 0,083 mg, 1,3 eq.) em MeCN (5 mL) foi adicionado (N) (0,17 mmol, 0,10 g, 1 eq.), DIEA (1,73 mmol, 0,30 mL, 10 eq.) e HOBT (0,27 mmol, 0,037 mg, 1,6 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,27 mmol, 0,14 g, 1,6 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi agitada a 5°Csob uma atmosfera de argônio durante a noite depois que, a reação foi diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, e concentrado em uma pasta. O material cru foi dissolvido em uma quantidade mínima de MeOH e lentamente adicionado e rapidamente agitado, água esfriada a 0°C (100 mL). O composto 8 foi em seguida isolado por filtração (0,080 g). IC50 20S CT-L < 50 NM, CT-L com base em célula de IC50 <50 NM.
Esquema 8: Síntese do Exemplo 9
Figure img0022
Síntese de (P)
[0160] Em uma solução a 0°C de (O) [preparada seguindo-se o mesmo procedimento para a síntese de (B) exceto que substituindo-se éster metílico de fenilalanina em éster benzílico de fenilalanina] (1,8 mmol, 1 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetila (2,7 mmols, 0,22 mL, 1,5 eq.) e DIEA (3,5 mmols, 1,4 mL, 3 eq.). A mistura foi permitida aquecer e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo e dissolvida em EtOAc, lavada com água e salmoura, e secada em Na2SO4. O Na2SO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar (P) (0.64 g).
Síntese de (Q)
[0161] Em uma solução de (P) (0,188 mmol, 0,10 g) em THF (20 mL) foi adicionado N-metilpiperazina (0,226 mmol, 22,0 mg) e KI (0,04 mmol, 6,4 mg). Depois da agitação durante a noite em temperatura ambiente, os teores foram concentrados e dissolvidos em EtOAc, lavados com água e salmoura, e secados em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida produzindo o éster cru (0,095 g). O éster cru (0,095 g) foi dissolvido em 3:1 de MeOH / H2O (8 mL), resfriado a 0°C, e LiOH (1,6 mmol, 39,0 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada a 5°Cdurante a noite, extinguida com NH4G saturado, diluída com água (20 mL), e o pH ajustado em 3 com 1N de HCl. A mistura foi extraída com clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas e secadas em Na2SO4. O Na2SO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida para proporcionar (Q) (20,0 mg).
Síntese do Composto 9
[0162] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,082 mmol, 2,4 eq.) em DMF (1 mL) foi adicionado (Q) (0,034 mmol, 0,075 g, 1 eq.), DIEA (0,29 mmol, 50 μL, 8,5 eq.), e HOBT (0,13 mmol, 18,0 mg, 3,8 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e BOP (0,13 mmol, 0,058 g, 3,8 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi em seguida agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, filtrada, e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 9. IC50 2OS CT-L <50 NM, CT-L com base em célula de IC50 <50 NM.
Esquema 9: Síntese do Exemplo 10
Figure img0023
Síntese de (R)
[0163] Em uma solução de 2-bromoacetato de benzila (4,56 mmols, 0,715 mL) e 4-(2-hidroxietil)morfolina (3,8 mmols, 0,466 mL) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (5,7 mmols, 0,136 g) e a mistura agitada durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, e secadas em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O éster cru foi purificado por cromatografia flash. O éster purificado foi dissolvido em 1:1 MeOH / EtOAc (10 mL), 5% de Pd/C (0,100 g) foi adicionado, e a mistura colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A reação foi purgada, filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo proporcionando (R) (0,107 g).
Síntese de (S)
[0164] Em uma solução de (B) (0,56 mmol) em DMF (15 mL), o composto (R) (0,56 mmol, 0,107 g) foi adicionado seguido por DIEA (2,24 mmols, 0,391 mL). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e HOBT (0,90 mmol, 0,121 g) e PyBOP (0,90 mmol, 0,466 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio enquanto aquecendo em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com salmoura (50 mL) e extraída com EtOAc (5 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado (5 x 15 mL) e salmoura (1 x 25 mL), e secadas em MgSO4. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir (S).
Síntese de (T)
[0165] Em uma solução de (S) (0,56 mmol) em 1:1 MeOH / EtOAc (10 mL) foi adicionado 5% de Pd/C (0,1 g) e a mistura colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A reação foi purgada, filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo para produzir (T).
Síntese do Composto 10
[0166] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,164 mmol, 1,0 eq.) em DMF (10 mL) foi adicionado (T) (0,16 mmol, 0,100 g, 1 eq.), DIEA (0,64 mmol, 112 μL, 4,0 eq.), e HOBT (0,25 mmol, 35,0 mg, 1,6 eq.). A mistura foi resfriada a 0°C em um banho de gelo e PyBOP (0,25 mmol, 0,133 g, 1,6 eq.) foi adicionado em várias porções. A mistura foi agitada a 5°Csob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi em seguida diluída com NaCl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4 anidroso, e concentrada em um óleo que foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 10 (19,0 mg). IC50 20S CT-L < 50 NM, CT-L com base em célula de IC50 < 50 NM.
Esquema 10: Síntese do Exemplo 13
Figure img0024
Síntese de (W)
[0167] Em uma solução de Fmoc-Phe (4-CF3)-OH (2,2 mmols, 1,0 g,) em DCM (20 mL) foi adicionado 1-metilimidizol (6,7 mmols, 0,370 mL). Quando a solução ficou homogênea, 1-(mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1H-1,2,4-triazol (MSNT) (2,9 mmols, 0,870 g,) foi adicionado. Uma vez que o MSNT dissolveu, a mistura de reação foi adicionada a resina Wang (0,8 mmol, 1,0 g) e a solução resultante foi permitida agitar durante 45 minutos. A resina foi filtrada e lavada com DMF (50 mL), MeOH (50 mL), e DCM (50 mL). A resina resultante foi permitida secar a ar, para produzir (W).
Síntese de (X)
[0168] Para (W) (0,40 mmol, 0,5 g) foi adicionado 20% de piperidina/DMF (10 mL) e a solução heterogênea resultante foi permitida agitar durante 20 minutos. A mistura foi filtrada e a resina lavada com DMF (20 nada), MeOH (20 mL), e DCM (20 mL) e permitida secar a ar. A resina foi submetida à condição de reação anterior uma segunda vez para produzir (X).
Síntese de (Y)
[0169] Para (X) (0,40 mmol) foi adicionado DMF (20 mL), Fmoc-Leu-OH (0,40 mmol, 0,143 g), DIEA (1,6 mmol, 0,12 mL), HOBT (0,64 mmol, 0,086 g), e BOP (0,64 mmol, 0,178 g) e a mistura de reação foi permitida agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e a resina lavada com DMF (40 mL), MeOH (40 mL), e DCM (40 mL), e permitida secar a ar, para produzir (Y).
Síntese de (Z)
[0170] Para (Y) (0,08 mmol, 0,10 g) foi adicionado 20% de piperidina/DMF (2 mL) e a solução heterogênea resultante foi permitida agitar durante 20 minutos. A solução foi filtrada e a resina lavada com DMF (10 mL), MeOH (10 mL), e DCM (10 mL) e permitida secar a ar. A resina foi submetida à condição de reação anterior uma segunda vez para produzir (Z).
Síntese de (AA)
[0171] Para (Z) (0,08 mmol, 0,10 g) foi adicionado DMF (20 mL), Fmoc-hPhe-OH (0,40 mmol, 0,143 g), DIEA (1,6 mmol, 0,12 mL), HOBT (0,64 mmol, 0,062 mg), e BOP (0,64 mmol, 0,178 g) e a mistura de reação foi permitida agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e a resina lavada com DMF (40 mL), MeOH (40 mL), e DCM (40 mL), e permitida secar a ar, para produzir (AA).
Síntese de (BB)
[0172] Para (AA) (0,08 mmol, 0,10 g) foi adicionado 20% d piperidina/DMF (2 mL) e a solução heterogênea resultante foi permitida agitar durante 20 minutos. A solução foi filtrada e a resina lavada com DMF (10 mL), MeOH (10 mL), e DCM (10 mL) e permitida secar a ar. A resina foi submetida à condição de reação anterior em uma segunda vez, para produzir (BB).
Síntese de (CC)
[0173] Para (BB) (0,08 mmol, 0.10 g) foi adicionado DMF (2 mL), ácido 4-morfolinoacético (0,10 mmol, 0,015 g), DIEA (0,17 mmol, 0,029 mL), HOBT (0,11 mmol, 0,016 g), e BOP (0,11 mmol, 0,051 g) e a mistura de reação foi permitida agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e a resina lavada com DMF (15 mL), MeOH (15 mL), e DCM (15 mL), e permitida secar a ar, para produzir (CC).
Síntese de (DD)
[0174] Para (CC) (0,08 mmol, 0,10 g) foi adicionado 50% de TFA/DCM (2 mL) e a mistura foi permitida agitar durante 20 minutos (a resina tornou-se roxa). A reação foi filtrada e a resina lavada com DCM (10 mL). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o óleo resultante foi diluído com DCM (10 mL) e evaporado em um total de três vezes para produzir (DD).
Síntese do Composto 13
[0175] Em uma solução agitada de (E) [veja: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2283-2288] (0,11 mmol, 0,019 g) em MeCN (2 mL) foi adicionado (DD) (0,1 mmol), DIEA (2,9 mmols, 0,5 mL), HOBT (0,2 mmol, 0,032g), e BOP (0,23 mmol, 0,103 g) e a mistura foi agitada em temperatura de ambiente durante a noite. A reação foi diluída com salmoura (15 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, NaHCO3 saturado, e salmoura e secada em MgSO4 anidroso. O MgSO4 foi removido por filtração e os voláteis removidos sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia flash para proporcionar 13 (12,6 mg). IC50 20S CT-L < 500 nM, CT-L com base em célula de IC50 < 50 NM.
Equivalentes
[0176] Aqueles versados na arte reconhecerão, ou serão capazes de verificar empregando não mais do que experimentação rotineira, equivalentes numerosos para os compostos e métodos de uso destes descritos aqui. Tais equivalentes são considerados estar dentro do escopo desta invenção e são revestidos pelas seguintes reivindicações.
[0177] Todas das referências citadas e publicações estão por meio destas incorporadas por referência.

Claims (13)

  1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta as seguintes estruturas:
    Figure img0025
    Figure img0026
  2. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de inflamação.
  4. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para inibir ou reduzir infecção por HIV.
  5. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença neurodegenerativa.
  6. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças de emaciação muscular.
  7. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
  8. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças infecciosas crônicas.
  9. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição hiperproliferativa.
  10. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de desuso muscular.
  11. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de condições imuno-relacionadas.
  12. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para afetar o nível de expressão de gene viral em um indivíduo.
  13. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para alterar a variedade de peptídeos antigênicos produzidos pelo proteassoma em um organismo.
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