CN103360348B - 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法 - Google Patents

一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的Carfilzomib中间体，该中间体的制备方法及利用该中间体制备Carfilzomib的方法。本发明提供的Carfilzomib中间体与其异构体之间分离容易，且可通过具有较高选择性和产率的环氧化反应或缩合反应制得，为Carfilzomib的制备提供一条更经济、高效和环保的合成工艺。本发明提供的Carfilzomib的制备方法，合成路线短、各步反应条件温和，操作简单，Carfilzomib产品的产率和纯度高。

Description

一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法
技术领域
本发明涉及一种多发性骨髓瘤药物Carfilzomib的制备方法及其关键中间体。
背景技术
多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一种浆细胞不正常增生，致使侵犯骨髓的一种恶性肿瘤。恶性骨髓瘤产生时，会引发蚀骨细胞活化，伴随着骨骼外部的硬骨被破坏，引发骨骼疼痛的症状。目前，最常见的治疗多发性骨髓瘤的药物主要有沙立度胺(Thalidomide)或来那度胺(Lenalidomide)和地塞米松(Dexamethasone)配合使用以及第一代蛋白酶抑制剂硼替佐米(Bortezomib)。Carfilzomib是2012年7月20日FDA批准的第二代蛋白酶抑制剂。Carfilzomib和Bortezomib相比较，有很多优点：首先，它对蛋白酶的抑制作用更加持久且不可逆，因此药效更好，病人产生抗药性的可能性更低；另外，Carfilzomib与周围神经突变关系较小且抑制作用更有针对性，因而副作用更小。
Carfilzomib由US 7,417,042及其相关专利首先报导。目前为止，关于Carfilzomib的合成报道还非常少。诸如专利US 8,207,297及其相关专利报道了Carfilzomib的合成，其采用如下路线：
专利US 2008011443，US 8,324,174报导了使用上述合成路线来制备其他Carfilzomib类似物。目前来说，Carfilzomib的合成局限于四肽(化合物3)和环氧酮(化合物4)的偶联反应。作为关键中间体，环氧酮合成最早见报道于Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2283，在该文献中公开的环氧酮的合成路线如下：
在该路线的最后一步烯基酮的环氧化反应，以76%产率得到了二个非对映异构体（化合物9和化合物10）的混合物，其中化合物9和10的重量比为1.7:1，显然该反应的选择性较差，而且化合物9和化合物10的结晶性能较差，二者不易分离。
为了改进上述环氧化反应选择性较差的问题，专利US2005/0256324报道了用如下三步化学反应合成环氧酮的方法：
该方法所得最终产物中二个非对映异构的环氧酮的比例达到9:1，但是三步反应总产率只有34%。
综合现有的Carfilzomib的合成路线，它们存在的主要问题有：
1）Carfilzomib是一个5个氨基酸组成的五肽，报道的合成路线使用的 是一个4个氨基酸（四肽）+1个氨基酸的方案，不是一个很好的汇集型方案，合成线路长，经济性差；
2）关键中间体环氧酮的合成利用的环氧化反应选择性差。改进的三步反应法选择性有所提高但是效率低并且产率不佳；
3）由于带有环氧结构的化合物都有潜在的基因毒性，ICH和FDA对相关杂质有很高的要求(有潜在基因毒性的杂质含量需控制在每天总摄入量在1.5ug/day以下)，因而关键中间体中杂质(关键中间体的异构体)的含量(有潜在基因毒性的杂质含量)对最终产品品质影响至关重要。已有路线中环氧酮(化合物9和化合物16)与其异构体的分离不易，该环氧酮为液体，只能通过柱层析纯化，且纯化效果不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的Carfilzomib中间体，为Carfilzomib的制备提供一条更经济、高效和环保的合成工艺。
本发明同时还提供Carfilzomib中间体的制备方法和利用Carfilzomib中间体制备Carfilzomib的方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种Carfilzomib中间体，其为选自化合物I及其盐、化合物II及其盐中的一种，
式II中，R代表氨基保护基。
根据本发明，所述的氨基保护基可以是本领域常用的那些。氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰酰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)及三氯乙氧羰基(Troc)等。根据一个具体方面，式II中，R代表 叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、烯丙氧羰基或三氯乙氧羰基。优选地，R代表叔丁氧羰基。
本发明提供的又一技术方案是：一种上述Carfilzomib中间体的制备方法，该方法包括步骤（1）：使化合物III，
在溶剂中、碱以及氧化剂的作用下，于温度-30℃～30℃下，发生环氧化反应生成化合物II，
式III和II中，R代表氨基保护基；
所述方法还选择性的包括步骤（2）：使化合物II发生脱去氨基保护基的反应，生成所述化合物I或其盐。
根据一个优选方面，所述的化合物III和化合物II的结构式分别如式20和式19所示，
式20和19中，Boc表示叔丁氧羰基。
根据本发明的上述制备方法：步骤（1）中，所用的溶剂可以为选自醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及硝基甲烷中的一种或多种的组合，没有特别限制。更具体地，步骤（1）中，所述的溶剂可以为选自甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种 或多种的组合。
根据本发明的上述制备方法：步骤（1）中，虽然其它的碱也可采用，但本发明所用的碱优选为选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐以及有机碱中的一种或多种的组合。更优选地，步骤（1）中，所用的碱为选自KOH、NaOH、LiOH、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3中的一种或多种的组合。
根据本发明的上述制备方法：步骤（1）中，虽然其它的氧化剂也可采用，但本发明所用的氧化剂优选为双氧水。
根据本发明的制备方法的一个特别优选方面：步骤（1）中，溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合，碱为KOH或K2CO3。大量实验研究表明，当采用该溶剂和碱的组合时，步骤（1）的环氧化反应可以获得相对更高的选择性和收率。
根据本发明的制备方法的一个方面：步骤（1）中，可以使环氧化反应在温度-30℃～30℃下进行。在此温度范围内，环氧化反应均可以进行。作为本发明的优选实施方案，环氧化反应的温度为-5℃～10℃。
根据本发明的制备方法的又一方面：步骤（1）中，化合物III、碱以及双氧水的投料摩尔比可以为1:0.2～2:1～80，优选为1:0.8～1.5:8～10。
根据本发明的制备方法的一个方面：步骤（1）中，在环氧化反应结束后，依次经过萃取、洗涤、干燥、柱层析分离获得化合物II，然后可使用乙醇、异丙醇、乙醇-水或异丙醇-水为溶剂，对化合物II进行重结晶。优选地，化合物II重结晶成品中，化合物II的含量高于98%，化合物IV含量低于1.0%，
式IV中，R代表氨基保护基。
除了上述的Carfilzomib中间体的制备方法外，本发明还提供又一种 Carfilzomib中间体的制备方法，该方法包括步骤（1）：使化合物V
与化合物30或其盐，
在缩合剂存在和碱性条件下发生缩合反应生成化合物II，
其中，R氨基保护基； 
所述方法还选择性的包括步骤（2）：使化合物II发生脱去氨基保护基的反应，生成化合物I或其盐。
在本发明的该方案中：
步骤（1）中，缩合剂可以为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)二者的组合。
本发明还提供一种Carfilzomib的制备方法，该方法包括使Carfilzomib中间体与化合物18，
在溶剂中，在缩合剂存在下发生缩合反应生成Carfilzomib的步骤，其中Carfilzomib中间体为化合物I或其盐，
进一步地，Carfilzomib的制备方法还包括采用本发明上述的方法来制备Carfilzomib中间体的步骤。
此外，本发明还涉及一种Carfilzomib中间体，其为化合物III或其盐，
其中，R代表氢或氨基保护基。
根据本发明的该方案，氨基保护基的定义同上。
根据本发明，所述的化合物I的盐，化合物II的盐可以是任何盐，没有特别限制，但其中优选的是那些容易制备且稳定的盐，例如盐酸盐。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供的化合物I与其异构体之间分离容易，且可通过具有较高选择性和产率的环氧化反应或缩合反应制得，采取该化合物作为合成Carfilzomib的中间体，一方面使Carfilzomib的生产成本降低、生产效率提 高，另一方面，可以降低Carfilzomib产品中异构体杂质的含量，提高Carfilzomib产品的质量。
本发明提供的Carfilzomib中间体的制备方法，反应选择好，产率高，且反应条件温和，操作简便。
本发明提供的Carfilzomib的制备方法，合成路线短、各步反应条件温和，操作简单，Carfilzomib产品的产率和纯度高。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1 Carfilzomib中间体（化合物I的盐）及其制备方法
本例提供一种Carfilzomib中间体，其结构式如式31所示。
该Carfilzomib中间体的一个制备方法包括如下步骤：
一、合成化合物19
①制备化合物29
（1）、三口烧瓶中，加入化合物6(1.0eq)，NMM(2.0eq)和DCM，冷却到-15 ℃，滴加氯甲酸异丁酯(1.02eq)，滴完，反应3h，加入N-甲基-N-甲氧基氨基盐酸盐(1.05eq)，在-10℃反应1h后移入室温反应过夜。GC确认反应完毕后，向反应液加水淬灭，分液后有机相用HCl(1M)洗涤三次，饱和NaHCO3、NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥、浓缩并减压蒸馏（出口温度120℃-124℃）得到化合物7。两步连做收率为70%。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.06(d,J=8.6Hz,1H),4.73(s,1H),3.80(s,3H),3.21(s,3H),1.82–1.66(m,1H),1.53–1.39(m,11H),1.01–0.89(m,6H)。
（2）、室温下，加入Mg屑(6.6eq)，THF(覆盖Mg屑)，加热至30℃后，滴加少量2-溴丙烯的THF溶液，加入I2(2粒)引发后，继续滴加2-溴丙烯(6.0eq)的THF溶液，控温于50℃，滴加完成后，50℃搅拌1.5h-2h。将化合物7(1.0eq)溶解在干燥的THF中，氮气保护。将反应液冷却在-10℃下(内温)，滴加2-丙烯基溴化镁格氏试剂，滴加的过程中确保内温不超过-10℃，滴完，在-10℃下反应过夜，HPLC确认反应终点。向反应液滴入饱和NH4Cl溶液，淬灭反应，旋掉THF，用EA萃取4次，无水Na2SO4干燥，旋干得粗品，减压蒸馏（出口温度110℃-114℃）得化合物8。产率70%-84%。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.10(s,1H),5.90(s,1H),5.11(d,J=21.2Hz,2H),1.93(d,J=0.5Hz,3H),1.80–1.69(m,1H),1.58(s,2H),1.46(s,9H),1.35(ddd,J=14.1,9.8,4.6Hz,1H),1.02(d,J=6.5Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H). 
（3）、常温下向三口烧瓶中，加入化合物8(2.0g,1.0eq)，DCM(二氯甲烷，12mL)和TFA(三氟乙酸，13.4g,15.0eq)，于30～35℃反应，反应结束，旋干(30-35℃)，得到化合物29。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H),5.97(d,J=5.4Hz,2H),4.77(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),1.95–1.82(m,4H),1.78–1.59(m,2H),1.01(d,J=6.5Hz,3H),0.94(d,J=6.5Hz,3H)。
②制备化合物20
将化合物29(1.0eq)加入到三口瓶中，加入溶剂DMF，用冰水浴降温，加入化合物28(2.0eq)，搅拌溶解后依次加入HOBt(2.0eq)、EDCI(2.0eq)、NaHCO3(6eq)，搅拌，逐渐恢复室温，反应16h。反应完后加入EA（乙酸乙酯）和水稀释反应液，分液干燥，柱层析或重结晶得产物（即为化合物20），产率80%，纯度98%。
对所得产物进行核磁测试的数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.16(m,6H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),6.09(s,1H),5.90(s,1H),5.34(t,J=6.9Hz,1H),4.98(s,1H),4.34(s,1H),3.12–3.00(m,2H),1.90(s,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.88(d,J=6.5Hz,3H)。
③制备化合物19
在100mL三口瓶中将化合物20(33g,82.5mmol,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于甲醇(328mL))中，冷却到0℃，加入KOH、双氧水反应3.5h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得粗产物。该粗产物经异丙醇/水重结晶处理获得最终产物13.1g。以化合物20计，化合物19的产率为38%，纯度为98%。
对所得产物进行分析，其中杂质IV（R为Boc）的含量为0.87%。
对所得产物进行测试的数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.12(m,5H),6.21(d,J=6.9Hz,1H),4.96(s,1H),4.64–4.49(m,1H),4.32(d,J=6.0Hz,1H),3.25(d,J=4.0Hz,1H),3.10–2.97(m,2H),2.87(d,J=5.0Hz,1H),1.52–1.37(m,13H),1.22–1.16(m,1H),0.90(dd,J=18.5,6.3Hz,6H)； LC-MS：441.3（M+Na）。
二、合成化合物31
向干燥的25ml单口瓶中加入化合物19(0.5g)，油泵抽换N2保护，加入溶剂CH2Cl2(15ml，经CaH2干燥重蒸)，开始搅拌，冰水浴降温约10min，加入质量分数为25%的盐酸甲醇溶液(1.0ml)。加料完毕，移除冰水浴，室温下反应，反应2h，减压除掉溶剂，油泵拉干得浅黄色粉末即为化合物31。化合物31经碱化过柱分离，产率88%，测得核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.18(m,5H),7.16–7.07(m,2H),5.99(s,1H),4.61(dd,J=8.2,4.9Hz,1H),4.13(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),3.90(d,J=10.8Hz,1H),3.67(d,J=10.8Hz,1H),3.40(dd,J=13.3,5.7Hz,1H),3.19(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),2.80(s,1H),1.53(s,2H),1.46(s,3H),0.80(d,J=6.4Hz,3H),0.71(d,J=6.4Hz,3H). 
实施例2 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入K2CO3、双氧水反应16h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为62.5%。
对所得产物进行分析，未检测出杂质IV（R为Boc）。
实施例3 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于乙醇(1ml)中，冷却到0℃，加入K2CO3、双氧水反应16h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为53%。
对所得产物进行分析，其中杂质IV（R为Boc）的含量为0.52%。
实施例4 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于DMF(1ml)中，冷却到0℃，加入K2CO3、双氧水反应24h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为42%。
对所得产物进行分析，其中杂质IV的含量为0.79%。
实施例5 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入氢氧化钠、双氧水反应7h，加入EA和水稀释淬灭反 应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为48%。
对所得产物进行分析，其中杂质IV（R为Boc）的含量为0.27%。
实施例6 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入氢氧化锂、双氧水反应7h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为33%。
对所得产物进行分析，其中杂质IV（R为Boc）的含量为0.58%。
实施例7 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入碳酸钠、双氧水反应24h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为39%。
对所得产物进行分析，未检测出杂质IV（R为Boc）。
实施例8 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯腈(0.5eq)溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入碳酸锂、双氧水反应24h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为46.5%。
对所得产物进行分析，未检测出杂质IV（R为Boc）。
实施例9 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，苯乙腈(0.5eq)溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入碳酸钾、双氧水反应16h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为50.5%。
对所得产物进行分析，未检测出杂质IV（R为Boc）。
实施例10 化合物19的制备
在25ml反应管中将化合物20(100mg,1eq)，溶于甲醇(1ml)中，冷却到0℃，加入碳酸钾、双氧水反应16h，加入EA和水稀释淬灭反应，并用EA 萃取，再用饱和Na2S2O3水溶液和饱和食盐水各洗涤有机相一次，分液干燥，旋干，柱层析得产物。以化合物20计，化合物19的产率为39.8%。
对所得产物进行分析，未检测出杂质IV（R为Boc）。
实施例11 Carfilzomib中间体（化合物I的盐酸盐）的制备
本例提供化合物31的又一制备方法，其包括如下步骤：
一、合成化合物19
称取化合物9(46mg,0.17mmol)，加入至10ml单口瓶中，加入TFA(189ul,15eq)，搅拌30min，TLC监测反应结束，将溶剂旋干，用甲基叔丁基醚套蒸两次，油泵拉干。得到的产物加入DMF(2ml)，冰水浴降温，依次加入化合物28(2eq)、HOBt(2eq)、EDCI(2eq)、NaHCO3(6eq)。加料完毕撤除冰水浴，室温下反应过夜（18h）。向反应液中加入水（10ml）和EA（10ml），用EA（3*10ml）萃取，有机相用饱和食盐水（1*30ml）洗，无水硫酸镁干燥旋干，过柱得粗产物。该粗产物经柱层析处理获得最终产物0.045g。以化合物30计，化合物19的产率为64%。
对所得产物进行分析，未检测出杂质IV（R为Boc）。
二、按照与实施例1步骤二相同的方法制成化合物31。
实施例12 Carfilzomib的制备
向化合物31中加入1ml DMF，冰水浴降温，加入化合物18 60mg，HOBt 32.4mg，EDCI·HCl 46mg，NaHCO3 60.5mg，室温搅拌18小时后向反应体系中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取并用饱和碳酸氢钠，饱和氯化铵，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过柱纯化得产物Carfilzomib，收率44%，纯度98%。
产物核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25–8.15(m,1H),8.07(t,J=7.3Hz,1H),7.90(m,2H),7.28(t,J=7.4Hz,2H),7.18(m,7H),7.10(m,1H),4.62–4.51(m,1H),4.44–4.34(m,1H),4.33–4.20(m,1H),3.61(m,4H),3.14(dd,J=15.1,5.2Hz,1H),3.03–2.74(m,5H),2.45(m,4H),2.01–1.76(m,2H),1.70–1.48(m,2H),1.40(m,9H),0.84(m,12H),0.76(d,J=6.4Hz,1H). 
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种Carfilzomib的制备方法，其特征在于：该方法包括使Carfilzomib中间体与化合物18，
在溶剂中，在缩合剂存在下发生缩合反应生成Carfilzomib的步骤，其中所述Carfilzomib中间体为化合物I或其盐，
所述方法还包括步骤(1)：使化合物III，
在溶剂中、碱以及氧化剂的作用下，于温度-5℃～10℃下，发生环氧化反应生成化合物II，
式III和II中，R代表氨基保护基；
所述方法还包括步骤(2)：使化合物II发生脱去氨基保护基的反应，生 成所述化合物I或其盐，
步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合，所述的碱为KOH或K2CO3 ；所述的氧化剂为双氧水；
步骤(1)中，在所述环氧化反应结束后，依次经过萃取、洗涤、干燥、柱层析分离获得化合物II，然后使用乙醇、异丙醇、乙醇-水或异丙醇-水为溶剂，对化合物II进行重结晶，
所述化合物II重结晶后成品中，化合物II的含量高于98％，化合物IV含量低于1.0％，式IV中，R代表氨基保护基，
2.根据权利要求1所述的Carfilzomib的制备方法，其特征在于：所述的化合物III和化合物II的结构式分别如式20和式19所示，
式20和19中，Boc表示叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1所述的Carfilzomib的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物III、碱以及双氧水的投料摩尔比为1:0.2～2:1～80。
4.根据权利要求3所述的Carfilzomib的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物III、碱以及双氧水的投料摩尔比为1:0.8～1.5:8～10。
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