CN105272966A - Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法，包括1制备1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑；2制备3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-硝基吡啶；3制备N-Boc克唑替尼；4制备克唑替尼及其类似物或盐。优点为：合成步数减少到四步化学反应；总收率显著提高，达到35％左右，而现有方法的收率只有10％左右；本发明方法直接使用(R)-构型的苯乙醇、例如(R)-2，6-二氯-3-氟苯乙醇作为原料，有利于原料的充分利用，本发明适用于工业化生产。

Description

ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物的合成方法，尤其涉及一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法。
背景技术
克里唑替尼(crizotinib),化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是一种高活性的ALK/c-Met抑制剂，目前临床上主要用于治疗ALK阳性局部晚期或转移的非小细胞肺癌。
现有克唑替尼的生产工艺，首先是由从2,6-二氯-3-氟苯乙酮经不对称还原或则还原后拆分所得的(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇与3-羟基-2-硝基吡啶经Mitsunobu反应得(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶，再经催化还原、溴代反应、Boc保护、Suzuki偶联、去保护基、等八步反应完成。该合成路线较长、反应收率偏低，提高了克唑替尼的生产成本。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种能缩短反应路线、提高收率的ALK抑制剂克唑替尼或其类似物或其盐的制备方法。
技术方案：本发明所述的ALK抑制剂克唑替尼的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-硝基取代吡啶与硼酸或硼酸酯A1偶联生产中间体(I)
其中，R1、R2均代表氢原子或者卤素原子，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子，R3代表N-保护基或者叔丁基羰基，R4代表氢原子或者烷基；
(2)(I)与(R)-取代苯乙醇发生取代反应生产中间体(II)
其中，X、Y、Z均代表氢原子或者卤素原子；
(3)中间体(II)与还原剂A3反应生成中间体(III)
(4)中间体(III)与酸A4在溶剂中反应得到最终产物克唑替尼
步骤(1)中控制的反应条件为：温度为25-120℃，使用钯催化剂，使用极性溶剂，使用碱性溶液，反应时间为1-12h。所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯；所述溶剂为DMF、DMSO或水；所述碱性溶液为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或磷酸氢钾水溶液。
步骤(2)中控制的反应条件为：温度为40-150℃；使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶剂；使用氢化钠或者叔丁醇钾作碱；反应时间为4-16h。所述(R)-取代苯乙醇为2，6-二氯-3-氟苯乙醇。
步骤(3)中控制的反应条件为：温度为25-80℃；所述还原剂A3为金属粉末或氢气；使用钯碳或者兰尼镍作催化剂；反应时间为4-12h。所述金属粉末为铁粉或者锌粉。
步骤(4)中控制的反应条件为：温度为25-40℃；所述酸A4为三氟醋酸或者盐酸；所述溶剂为二氯甲烷或水；反应时间为4-12h。
本发明所述ALK抑制剂克唑替尼盐的制备方法，所述盐为克唑替尼盐酸盐或克唑替尼三氟醋酸盐。
有益效果：本发明与现有技术相比，其显著优点为：首先，本发明方法的合成步数较现有克唑替尼合成路线步数减少，从起始原料到最终产物只有四步化学反应；其次，通过本发明方法制备的克唑替尼总收率显著提高，可以达到35％左右，而现有方法的收率只有10％左右；同时，本发明方法直接使用(R)-构型的苯乙醇、例如(R)-2，6-二氯-3-氟苯乙醇作为原料，有利于原料的充分利用，而现有克唑替尼的合成工艺都需用到(S)-构型的苯乙醇为原料，而该化合物需从2，6-二氯-3-氟苯乙醇消旋体进行手性拆分得到(S)-构型的苯乙醇和(R)-构型的苯乙醇，而拆分的(R)-构型的2，6-二氯-3-氟苯乙醇除非转化为(S)-构型的2,6-二氯-3-氟苯乙醇，否则不能得到很好利用；最后，本发明适用于工业化生产。
附图说明
图1为本发明终产物的高效液相色谱图；
图2为本发明终产物的质谱图；
图3为本发明的终产物核磁共振氢谱图。
具体实施方式：
下面对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：
步骤1：1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑的制备
在一个500毫升的两口圆底烧瓶中加入5-溴-3-氟-2-硝基吡啶(6.60g,30mmol),1-(N-Boc-4-哌啶基)-4-吡唑硼酸(9.00g,31.5mmol),DMSO(100mL),2.0M碳酸钠溶液(30ml)。反应化合物在搅拌下脱气并用氮气保护，然后加入四三苯基膦钯(0.3mmol)，反应体系升温至80℃，并维持在此温度下搅拌8小时直至5-溴-3-氟-2-硝基吡啶消失。降至室温后往反应体系中加入水100ml，乙酸乙酯200ml，分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合并后用饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂后得到粗产物9.85g。柱层析提纯得到1-(4’-N-Boc)-1’--哌啶-3-(3”-氟-2”-硝基)-5”-吡啶吡唑8.34g，产率67％。
步骤2：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-硝基吡啶的制备
在一干燥的500ml圆底烧瓶中加入(R)-2，6-二氯-3-氟苯-1-乙醇(4.18g，20mmol)和DMF(100ml)。在冰水冷却下加入氢化钠(1.20g，60％含量)，撤去冰水浴后继续搅拌1小时，然后滴加实例一所得产物(8.00g)的DMF(25ml)溶液。滴加完毕后，反应体系升温至80℃搅拌8小时，反应完毕，体系用水浴降至室温后，依次加水(50ml),饱和氯化氨溶液(50ml)，乙酸乙酯(200ml)，分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合并后用饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂后得到粗产物10.65g。柱层析提纯得到：
3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-硝基吡啶6.88g，产率58％。
步骤3：N-Boc克唑替尼的制备
在催化氢化装置中加步骤2所得产物，3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-N-Boc哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-硝基吡啶(6.50g)，乙酸乙酯(100ml)，10％钯碳催化剂(315mg)。在室温下进行催化氢化，氢气压力为50psi。反应4小时后取出，抽滤去除催化剂所得溶液浓缩后得到产物N-Boc克唑替尼6.38g，产率98％。
步骤4：克唑替尼及其类似物的制备
在250ml圆底烧瓶中加入步骤3所得产物(6.00g)，20％三氟醋酸的二氯甲烷溶液(50ml)，室温搅拌4小时后浓缩所得产物溶于二氯甲烷(20ml)中，缓缓加入10％碳酸钠溶液，乙酸乙酯(100ml)，分离水相和有机相，水相用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合并后用饱和食盐水洗一次后用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂后得到粗产物5.00g。粗产物用乙醇重结晶两次后得克唑替尼4.41g，纯度大于99.8％，产率90％。经检测，产物LCMS[(+)-ESI,m/z]：450【M+H】+；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ？ppm7.85(s,1H),7.70(s,1H),7.55(s,1H),7.45(m,1H),6.95(s,1H),6.15(s,1H),4.25(m,1H),3.15(m,2H),2.70(m,2H),2.10(m,2H),1.80(d,3H),1.80-2.0(m,2H).故，终产物为CAS877399-52-5。同时，经过测算，本方法制备终产物的总产率为35％。当然，该终物还可与盐酸或三氟醋酸反应得到相应的盐。

Claims (9)

1.一种ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)2-硝基取代吡啶与硼酸或硼酸酯A1偶联生产中间体(I)
其中，R1、R2均代表氢原子或者卤素原子，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子，R3代表N-保护基或者叔丁基羰基，R4代表氢原子或者烷基；
(2)(I)与(R)-取代苯乙醇发生取代反应生产中间体(II)
其中，X、Y、Z均代表氢原子或者卤素原子；
(3)中间体(II)与还原剂A3反应生成中间体(III)
(4)中间体(III)与酸A4在溶剂中反应得到最终产物克唑替尼
2.根据权利要求1所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中控制的反应条件为：温度为25-120℃，使用钯催化剂，使用极性溶剂，使用碱性溶液，反应时间为1-12h。
3.根据权利要求2所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂为四(三苯基膦)钯或醋酸钯；所述溶剂为DMF、DMSO或水；所述碱性溶液为碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸钾或磷酸氢钾水溶液。
4.根据权利要求1所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中控制的反应条件为：温度为40-150℃；使用DMF、DMSO或叔丁醇作溶剂；使用氢化钠或者叔丁醇钾作碱；反应时间为4-16h。
5.根据权利要求1或4所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：所述(R)-取代苯乙醇为2，6-二氯-3-氟苯乙醇。
6.根据权利要求1所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中控制的反应条件为：温度为25-80℃；所述还原剂A3为金属粉末或氢气；使用钯碳或者兰尼镍作催化剂；反应时间为4-12h。
7.根据权利要求6所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：所述金属粉末为铁粉或者锌粉。
8.根据权利要求1所述ALK抑制剂克唑替尼及其类似物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中控制的反应条件为：温度为25-40℃；所述酸A4为三氟醋酸或者盐酸；所述溶剂为二氯甲烷或水；反应时间为4-12h。
9.根据权利要求1所述ALK抑制剂克唑替尼盐的制备方法，其特征在于：所述盐为克唑替尼盐酸盐或克唑替尼三氟醋酸盐。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496192A (zh) * 2016-08-31 2017-03-15 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法
CN106632260A (zh) * 2016-09-29 2017-05-10 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种小分子激酶抑制剂的制备方法
CN106632263A (zh) * 2016-12-19 2017-05-10 河南应用技术职业学院 一种克里唑替尼的合成方法
CN107365301A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 上海裕兰生物科技有限公司 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107365301A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 上海裕兰生物科技有限公司 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN107365301B (zh) * 2016-05-12 2021-06-01 上海裕兰生物科技有限公司 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN106496192A (zh) * 2016-08-31 2017-03-15 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法
CN106496192B (zh) * 2016-08-31 2019-01-01 北京凯悦宁医药科技有限公司 一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法
CN106632260A (zh) * 2016-09-29 2017-05-10 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种小分子激酶抑制剂的制备方法
CN106632260B (zh) * 2016-09-29 2019-04-26 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种小分子激酶抑制剂的制备方法
CN106632263A (zh) * 2016-12-19 2017-05-10 河南应用技术职业学院 一种克里唑替尼的合成方法
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