TWI382975B - 用於製備１-〔３-〔３-（４-氯苯基）丙氧基〕丙基〕-哌啶之方法 - Google Patents

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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

用於製備1-[3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基]-哌啶之方法
本發明係關於一種用於製備1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶之方法。
1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶屬於組織胺H3受體的藥理類配位基，且具有結構式(I)： 歐洲專利EP 982300的說明書中揭露了在非勻相中該化合物的製備，其包含冠醚相轉移催化劑的使用，且因其高昂的費用及毒性而導致不適合的工業方法。
此外，根據先前技藝之方法所得到的化合物(I)，產生了不適合被直接使用於上述藥理可接受的鹽類之製備的純度分佈(purity profile)。
根據先前技藝之方法而得到的化合物(I)之純化，會需要一額外的管柱層析及/或一分子蒸餾程序。管柱層析技術未被廣泛使用於製造方法中，在一定程度上係因為需要的大量溶劑可能導致環境問題。另一方面，因其高沸點(攝氏180度/0.01毫米汞柱)，故化合物(I)的分餾並不方便。此事實迫使了使用分子蒸餾設備，因而限制了它的工業可行性。
本發明揭露了一種用於製備1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)的方法，其係較報導於先前技藝中的方法更有效率。因此，藉著使用勻相中的反應條件，一足夠純的自由鹼化合物被得到，其可接著被直接使用於製造上述藥理可接受的鹽類，而不需任何分離或隨後的純化步驟。
本發明亦規避了相轉移催化劑，因此提供了一較方便的工業方法。同樣地，本發明之方法中的操作溫度，係低於揭露於先前技藝中的非勻相反應中者。事實上，與先前技藝之方法中所需的攝氏80－110度相比，在本發明中反應係發生於室溫下，例如攝氏20－25度。相比於那些出現在已描述的方法中者，這樣新穎而較溫和的反應條件產生較少的雜質。
本發明包含一種用於製造1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)的方法，其包括根據反應方案1，在一非質子極性溶劑中3－哌啶基丙醇(II)鈉鹽的生成，以及隨後與3－(4－氯苯基)丙基甲磺酸鹽(III)的反應。
在另一具體態樣中，該非質子極性溶劑係選自N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯烷酮、1－甲基－2－哌啶酮、1,3－二甲基－2－咪唑烷酮、其類似物，以及其混合物。
在本發明之方法的另一具體態樣中，相對於3－哌啶基丙醇(II)的分子當量，氫化鈉及3－(4－氯苯基)丙基甲磺酸鹽(III)的分子當量皆被過量地使用。因此，氫化鈉的量係為從大約1.1到大約2.0分子當量，較佳從大約1.4到大約1.7。至於3－(4－氯苯基)丙基甲磺酸鹽(III)，其量係為從大約1.1到大約2.0分子當量，較佳從大約1.2到大約1.5。因此，氫化鈉的過量確保了3－哌啶基丙醇(II)會維持著它的反應性鈉鹽物種。同樣地，3－(4－氯苯基)丙基甲磺酸鹽(III)因其化學不穩定性而應該過量。
在另一具體態樣中，化合物(II)之鈉鹽與化合物(III)之反應係在室溫下被完成(例如攝氏20－25度)。
在本發明之方法中，限制性的反應物3－哌啶基丙醇(II)係被完全地轉換，因此提供了1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)作為所獲得之獨一無二、帶有氮的化合物。
使用一有機溶劑對含有形成的1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)鹽的水溶液相作進一步清洗，移除了所有非氮副產物而產生一產物(I)，其具有足夠優良的品質而可被使用於隨後的處理步驟，而不需任何類型的純化。
 實施例1 ：1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)
3－哌啶基丙醇(1公斤，6.98莫耳)在氮氣氣壓下被溶解於無水N,N －二甲基乙醯胺(8.8升)中。接著氫化鈉60%(0.449公斤，11.23莫耳)被緩慢地添加。混合物在攝氏50度下被攪拌加熱1小時。接著混合物在攝氏25度下被冷卻，且一溶於無水N,N －二甲基乙醯胺(3.5升)的3－(4－氯苯基)丙基甲磺酸鹽(2.08公斤，8.36莫耳)溶液被添加2小時。混合物在攝氏22度下被攪拌7小時。接著混合物在攝氏10度下被冷卻，且一溶於水(13.3公升)的氯化鈉(1.1公斤)溶液被緩慢地添加。在使用甲苯萃取水相多次之後，有機萃取物被合併且被以鹽酸(7升，2當量莫耳濃度)萃取。水相接著以甲苯(1.75升)清洗。水相係以氫氧化鈉(6當量莫耳濃度，2.5升)處理且被帶至pH 12，然後以7升的甲苯萃取兩次。甲苯萃取物係以7升的水清洗三次。甲苯在減壓下被蒸餾而產生1.99公斤的油狀物1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)。產率99.3 %。純度(氣相層析，GC)99.2 %。

Claims (6)

  1. 一種用於製備1－[3－[3－(4－氯苯基)丙氧基]丙基]哌啶(I)之方法， 其包含在一非質子極性溶劑中3－哌啶基丙醇(II)與氫化鈉的反應而形成(II)的鈉鹽： 其中氫化鈉的量係為從大約1.1到大約2.0分子當量，以及隨後與3－(4－氯苯基)丙基甲磺酸鹽(III)的反應： 其中(III)的量係為從大約1.1到大約2.0分子當量。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中氫化鈉的量係為從大約1.4到大約1.7的分子當量。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中化合物(III)的量係為從大約1.2到大約1.5的分子當量。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該非質子極性溶劑係選自N,N －二甲基甲醯胺、N,N －二甲基乙醯胺、1－甲基－2－吡咯烷酮、l－甲基－2－哌啶酮、1,3－二甲基－2－咪唑烷酮、其類似物，以及其混合物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中該非質子極性溶劑係為N,N －二甲基乙醯胺。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中(II)的鈉鹽與(III)之反應係在室溫下被完成。
TW95124239A 2005-07-08 2006-07-04 用於製備１-〔３-〔３-（４-氯苯基）丙氧基〕丙基〕-哌啶之方法 TWI382975B (zh)

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