KR100879120B1 - 도네페질 및 그 중간체의 제조방법 - Google Patents

도네페질 및 그 중간체의 제조방법

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Abstract

본 발명은 알츠하이머 형태의 경등도 또는 중등도 치매증상의 치료 및 혈관성 치매증상의 개선에 우수한 효과를 나타내어 치매치료제로 사용될 수 있는 하기 식 (I)로 나타나는 도네페질 및 그의 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 5,6-다이메톡시-1-인다논을 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드와 반응시켜 중간체 화합물인 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 용이하게 제조하고, 이를 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매 하에서 수소로 환원시켜 도네페질(1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘)을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

도네페질 및 그 중간체의 제조방법{Method of Preparing Donepezil and Its Intermediate}
본 발명은 알츠하이머 형태의 경등도 또는 중등도 치매증상의 치료 및 혈관성치매증상의 개선에 우수한 효과를 나타내어 치매치료제로 사용될 수 있는 하기 식 (I)로 나타나는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 (이하 '도네페질'이라 함) 및 그의 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 하기 식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 하기 식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 산 또는 염기촉매와 반응시켜 하기 식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 용이하게 제조하고, 이를 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매 하에서 수소로 환원시켜 하기 식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도네페질의 제조방법은 대한민국특허등록 제46400호, 미국특허등록 제5,606,064호, 미국특허등록 제6,252,081호, 미국특허등록 제6,492,522호, 국제특허공개 제2005/076749호, 국제특허공개 제2005/044805호, 미국특허공개 제2004/0143121A호, 국제특허공개 제97/22584호, 국제특허공개 제2005/105742호, 미국특허등록 제6,649,765호, 국제특허공개 제2005/003092호 등에 개시되어 있다.
도네페질의 제조방법을 기술하고 있는 최초의 특허출원인 대한민국특허등록 제46400호는 반응식 1에 나타난 바와 같이 도네페질 염산염의 합성공정을 소개하고 있다.
반응식 1
상기 반응식 1에서 제시된 합성방법은 도네페질의 합성에 최초로 사용된 방법으로서 2단계의 단순한 공정으로 구성되어 있다. 즉, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 상기 특허는 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 리튬 다이아이소프로필아마이드와 저온에서 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하고, 이를 팔라듐-탄소 촉매 하에서 수소로 환원시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질의 염산염을 제조하고 있다.
이 방법에서는 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드로부터 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하는 반응에서 사용하는 리튬 다이아이소프로필아마이드가 매우 고가이며 사용하기 위험할 뿐만 아니라, -78℃의 매우 낮은 저온에서 반응이 이루어져야 하고, 많은 종류의 시약들이 함께 사용되기 때문에 대량생산공정에서 사용하기 어렵다는 심각한 문제점이 있다. 또한 팔라듐-탄소 촉매를 사용하여 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 수소로 환원시켜 화학식 (I)으로 표시되는 도네페질의 염산염을 제조하는 과정에서는 하기 식 (V)로 표시되는 벤질기가 제거된 부산물이 함께 얻어지는 문제점이 있다. 이러한 문제점 때문에 각각의 반응 공정마다 실리카겔 컬럼을 이용한 정제를 해야 하며, 그럼에도 불구하고 전체 반응수율은 50.8%에 불과하였다.
또한, 미국특허등록 제5,606,064호는 반응식 2에 나타난 바와 같은 도네페질의 합성공정을 소개하고 있다.
상기 미국특허는 반응식 2의 합성공정을 실시예에 구체적으로 제시하고 있는데, 이 방법에서는 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논을 피리딘-4-알데하이드와 반응시켜 2-(피리딘-4-일)-메틸렌-인단-1-온을 제조하고, 벤질 브로마이드와 반응시켜 1-벤질-4-(5,6-다이메톡시인단-1-온-2-일리덴)-메틸-피리디늄 브로마이드를 제조하고, 플라티늄 옥사이드를 수소와 함께 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조하고 있다.
반응식 2
상기 반응식 2에서 제시된 합성방법은 3단계의 반응공정을 이용하여, 전체 반응수율이 58.5%로 얻어졌다. 이 반응 공정은 반응식 1에 따른 공정에 비하여 수율이 약간 증가하였으며, 최종단계에서 팔라듐-탄소 대신에 플라티늄 옥사이드를 사용함으로써 화학식 (V)로 표시되는 부산물의 생성을 좀 더 방지할 수 있다. 그러나 낮은 수율과 늘어난 반응공정, 및 고가의 플라티늄 옥사이드의 사용은 여전히 심각한 문제점으로 남는다.
한편, 미국특허등록 제6,252,081호에서는 반응식 3에 나타난 바와 같이 4단계의 반응공정을 통해 도네페질을 합성하는 방법을 소개하고 있다. 반응식 3에 소개된 방법에 따르면, 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논을 다이에틸 카보네이트와 반응시켜 5,6-(다이메톡시)-2-(에톡시카보닐)-인단-1-온을 제조하고, 4-피리딜메틸 클로라이드와 반응시켜 5,6-다이메톡시-2-(4-피리딜)메틸-1-인다논을 제조하고, 벤질브로마이드와 반응시켜 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피리디늄 브로마이드를 제조하고, 이를 플라티늄 옥사이드 촉매하에 수소와 반응시켜 도네페질의 염산염을 제조한다.
반응식 3
반응식 3에서는 위에서 소개한 선행기술들보다 좀더 복잡한 4단계의 반응공정을 이용함으로써 전제 반응수율을 75.8%까지 향상시킬 수 있었다. 반응의 수율은 크게 향상되었으나 더욱 늘어난 반응공정 및 많은 종류의 시약 사용, 고가의 플라티늄 옥사이드의 사용은 여전히 문제점으로 남아 있다.
미국특허등록 제6,492,522호에서는 분자내 고리화반응을 포함한 일련의 합성공정을 통해 도네페질을 제조하는 방법들을 소개하고 있다. 반응식 4에 나타나 있는 반응공정은 미국특허등록 제6,492,522호에 소개된 공정들 중 하나로서 다음과 같이 다수의 반응공정을 거쳐 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조하고 있다. 이 특허에서는 최종단계에서 99.9%의 높은 순도로 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 얻을 수 있다고 설명하고 있으나 실질적으로 전체 반응수율은 59.35%에 불과하고, 지나치게 많은 반응공정과 최종단계에서 사용되는 실리카겔 컬럼 정제는 여전히 심각한 문제점으로 남아 있다.
반응식 4
이외에도, 국제특허 제2005/076749호와 국제특허 제2005/044805호, 미국특허출원 제2004/0143121호에서는 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논을 출발물질로 하여 도네페질을 제조하는 새로운 방법들을 소개하고 있다. 국제특허 제97/22584호에서는 분자내 고리화반응을 이용한 도네페질의 합성법을 소개하고 있다. 또한 국제특허 제2005/105742호와 미국특허등록 제6,649,765호, 국제특허 제2005/003092호에서는 선행기술들에서 제시된 도네페질의 중간체들로부터 출발하여 도네페질을 합성하는 공정들을 소개하고 있다. 그러나 이들 공정들 또한 반응공정이 많거나, 고가의 시약을 사용하는 등 앞서 기술한 문제점들을 여전히 내포하고 있다.
도네페질 제법 관련의 최초 출원특허인 대한민국특허등록 제46400호에 기재된 반응식 1의 방법은 첫 번째 공정에서 사용되는 시약이 고가이고 생산현장에서 사용하기 어려운 위험한 시약일 뿐만 아니라, -78℃의 매우 낮은 반응온도를 필요로 하고 있다. 또한 최종단계에서 원하지 않는 불순물을 포함하며, 이러한 불순물로 인해 실리카겔 정제를 필요로 하고, 반응수율 또한 저조한 심각한 문제점을 가지고 있다. 대한민국특허등록 제46400호 이후 출원된 공지기술들은 이러한 문제점들을 해결하기 위하여 노력하였으나 오히려 공정단계가 크게 늘어났으며, 고가의 시약들을 새로이 필요로 하거나 낮은 수율을 보여주는 등의 여전히 많은 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 공지된 방법들보다 간편한 방법으로 높은 수율로 화학식 (I)로 표시되는 도네페질 및 그의 중간체를 제조하는 방법을 개발하고자 하였다.
특히 화학식 (I)로 표시되는 도네페질의 합성에 가장 유용한 중간체인 화학식 (II)으로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘의 제조 또는 정제과정이 매우 복잡하거나, 대량생산에 사용되기 어려운 시약들이 사용되는 문제점들이 있으므로, 본 발명자들은 이 반응 단계의 제조와 정제과정을 간단히 하면서도 고 순도로 목적하는 화합물을 제조할 수 있는 반응조건을 찾는데 중점을 두고 연구하였다.
그 결과 본 발명자들은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 산 또는 염기촉매와 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 용이하게 제조하고, 이를 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매 하에서 수소로 환원시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 고 수율로 용이하게 제조할 수 있음을 발견하였다. 또한 새로이 개발된 알돌축합반응을 이용함으로써 선행기술들에서 사용되고 있는 취급하기 어렵거나 고가인 시약들을 사용하지 않으면서도 가장 간단한 방법으로 화학식 (II)으로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 고 순도로 용이하게 제조하고 이로부터 화학식 (I)으로 표시되는 도네페질을 용이하게 제조할 수 있음을 발견할 수 있었다.
본 발명에 따르면, 리튬 다이아이소프로필아민과 같은 위험한 시약을 사용하거나, -78℃의 매우 낮은 저온에서 반응시키지 않고도 별도의 분리공정이 필요없는 단 1단계의 공정만으로 공지의 방법보다 높은 수율로 화학식 (II)로 표시되는 도네페질의 중간체인 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 화학식 (II)로 표시되는 상기 중간체 화합물을 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매 하에서 상압의 수소로 환원시켜 고 수율로 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조함으로써, 화학식 (V)로 표시되는 부산물이 거의 생성되지 않는 간편하고 경제적인 환원 공정을 실시할 수 있다.
본 발명은 알츠하이머 형태의 경등도, 중등도 치매증상의 치료 및 혈관성 치매증상의 개선에 우수한 효과를 나타내어 치매치료제로 사용될 수 있는 도네페질의 새로운 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 공지기술과는 달리 대량생산공정에서 사용하기 어려운 시약이나 조건을 사용하거나 복잡한 다수의 공정을 사용하지 않으면서도 별도의 분리공정 없이 1 단계 반응으로 도네페질의 핵심 중간체인 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 공지기술과는 달리 플라티늄 옥사이드와 같은 고가의 촉매를 사용하지 않으면서도 부산물을 거의 생성하지 않는 도네페질의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 보다 간편하고 경제적으로 도네페질을 고 순도 및 고 수율로 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 도네페질 및 그 중간체 화합물을 대량으로 제조하기에 적합한 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 상기 및 기타의 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 도네페질 및 이의 중간체인 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 도네페질의 중간체인 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하는 공정은 하기 반응식 5 및 반응식 6과 같이, 그리고 최종 생성물인 도네페질을 제조하는 공정은 하기 반응식 7와 같이 도식화될 수 있다.
반응식 5
반응식 6
반응식 7
반응식 5 및 6에 나타난 바와 같이, 도네페질의 핵심 중간체인 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 알코올성 용매에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 촉매량의 아민을 가하여 반응시키거나, 또는 자일렌에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 아릴술폰산을 가하여 반응시켜 제조될 수 있다.
한편, 화학식 (I)로 표시되는 도네페질은 반응식 7에 나타난 바와 같이 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 반응용매에서 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매의 존재하에 상압의 수소와 반응시켜 제조될 수 있다.
이하에서, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
1-벤질-4-[(5,6- 다이메톡시 -1- 인다논 )-2- 일리데닐 ] 메틸 피페리딘( II )의 제조공정 1
본 발명의 한 구체예에서는 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 알코올성 용매 하에서 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 동시에 또는 순차적으로 용해시키고 촉매량의 아민을 가하여 반응시켜 도네페질의 핵심 중간체인 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조한다.
반응에 사용되는 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올이며, 용매의 극성이 높을수록 반응수율도 증가된다. 따라서 가장 극성이 높은 메탄올이 가장 바람직하다.
화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드는 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논에 비해 0.9당량~1.1당량 사용되며, 바람직하게는 등량으로 사용된다.
반응 온도는 용매의 비점이며, 반응 시간은 12시간부터 24시간 사이이다.
아민은 피롤리딘, 피페리딘, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 등이며, 바람직하게는 피롤리딘이나 피페리딘과 같은 이차알킬아민이며, 더욱 바람직하게는 피롤리딘이다. 아민의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논에 대하여 0.05당량~0.2당량 사용되며, 더욱 바람직하게는 0.1당량 사용된다.
상기한 바와 같은 반응을 통하여 얻어진 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘은 반응액을 냉각하여 결정화한 후 여과하여 회수될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드로부터 고 수율과 고 순도로 제조될 수 있다. 특히, 본 발명은 대량생산공정에서 사용하기 어려운 리튬 다이아이소프로필아마이드과 같은 시약을 사용하지 않을 뿐만 아니라, 단지 1단계 공정만으로 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 상대적으로 높은 수율로 제조할 수 있고, 별도의 정제과정이 없이 고 순도로 얻을 수 있다는 데 특징이 있다.
아민과 알코올성 용매를 이용한 알돌축합반응은 일반적으로 잘 알려진 반응임에도 불구하고 반응식 1로 나타나는 선행기술에서는 통상의 지식을 가진 당업자 수준에서 좀더 나은 결과가 예상되어졌던 리튬 다이아이소프로필아마이드를 사용하였으나, 시약이 사용하기 어렵다는 단점이 있었다. 그러나 본 발명자들은 아민 및 알코올성 용매를 사용함으로서, 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 선행기술에 비해 월등히 향상된 수율과 순도로 제조할 수 있다.
1-벤질-4-[(5,6- 다이메톡시 -1- 인다논 )-2- 일리데닐 ] 메틸 피페리딘( II )의 제조공정 2
본 발명의 다른 구체예에서는 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 자일렌 용매에 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 아릴술폰산을 가하여 환류시켜 도네페질의 중간체인 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조한다.
화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드는 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논에 비해 0.9당량~1.1당량 사용되며, 바람직하게는 등량으로 사용된다.
반응 온도는 용매의 비점이며, 반응 시간은 10시간부터 30시간 사이이다.
아릴술폰산은 p-톨루엔술폰산과 벤젠술폰산 등이며, 가장 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다. 아릴술폰산의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논에 대하여 1당량~2당량 사용되며, 더욱 바람직하게는 1.2당량~1.5당량 사용된다.
상기 방법으로 얻어진 생성물은, 반응액을 실온으로 냉각한 후 다이클로로메탄과 같은 용매와 소듐 바이카보네이트 수용액을 가하여 유기층을 추출한 다음 농축하고 아이소프로판올과 n-헥산을 사용하는 통상적인 재결정의 방법으로 추가로 정제할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드로부터 60% 이상의 비교적 높은 수율로 용이하게 제조될 수 있다. 특히, 본 발명은 대량생산공정에서 사용하기 어려운 리튬 다이아이소프로필아마이드를 사용하지 않을 뿐만 아니라, 단지 1단계 공정만으로도 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 비교적 높은 수율로 제조할 수 있다. 또한, 산 촉매를 사용하여 알돌축합반응을 시키는 경우 톨루엔을 반응용매로 사용하는 것이 일반적이나, 도네페질 중간체를 제조할 경우 톨루엔을 용매로 사용하면 화합물이 거의 생성되지 않는다는 것을 확인하고, 본 발명자들은 반응용매를 자일렌으로 변경한 결과 반응 수율이 획기적으로 증가하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
도네페질(I)의 제조공정
본 발명에서는 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 반응용매에 용해시키고 팔라듐하이드록사이드-탄소의 존재하에서 상압의 수소기체하에서 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조한다.
반응용매는 수소와 반응하지 않는 용매로서, 에테르, 예를 들어 다이에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄, 다이클로로에탄; 아세톤, 아세토나이트릴 또는 다이메틸포름아마이드이며, 이 중에서 테트라하이드로퓨란이 가장 바람직하다.
촉매로 사용되는 팔라듐하이드록사이드-탄소의 양은 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘의 중량을 기준으로 1%~20% 범위에서 사용된다.
반응 온도는 0~50℃이며, 바람직하게는 15~30℃이다. 반응 시간은 1시간~5시간이며, 바람직하게는 2시간~3시간이다.
상기 방법으로 얻어진 반응액을 셀라이트에 여과한 후 농축하고, 에틸아세테이트와 물을 가하여 유기층을 추출한 다음 농축하면 목적하는 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 얻을 수 있다.
또한 공지의 방법에 따라 도네페질의 에틸아세테이트 용액에 염산기체나 10% 염산용액을 가하고 진공농축하여 결정을 얻고, 그 결정을 에탄올/아이소프로필에테르로 재결정하면 도네페질의 염산염을 고 순도 및 고 수율(도네페질 염산염의 수율은 92%임)로 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 도네페질은 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘으로부터 97%의 매우 높은 수율로 용이하게 제조될 수 있다. 특히, 대량생산공정에서 사용하기 어려운 고가의 플라티늄 옥사이드를 사용하지 않으면서도 선행기술의 도네페질 제조과정에서 종종 함께 얻어지는 벤질기가 제거된 화학식(V)로 표시되는 부산물의 생성을 최대한 방지하는 장점을 가지고 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘( II)의 제조
5,6-다이메톡시-1-인다논 38.44g(0.20mol)을 메탄올 300㎖에 녹인 후, 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드 40.65g(39.63㎖, 0.20mol)과 피롤리딘 2.84g(3.34㎖, 0.04mol)을 가하여 20시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 환류 과정에 의하여 승온된 반응액을 0℃까지 냉각하고 1시간동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올 200㎖로 세척한 후 건조시켜 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 62.02g을 얻었다. 얻어진 수율은 82.15%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=1.60~1.72(4H, m) 2.02-2.09(2H, dt), 2.33(1H, m), 2.91~2.94(2H, bd), 3.48(2H, s), 3.59(2H, s), 3.92(3H, s), 3.97(3H, s), 6.64~6.68(1H, td), 6.89(1H, s), 7.22~7.33(6H, m)
실시예 2: 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘( II)의 제조
5,6-다이메톡시-1-인다논 38.44g(0.20mol)을 에탄올 300㎖에 녹인 후, 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드 40.65g(39.63㎖, 0.20mol)과 피롤리딘 2.84g(3.34㎖, 0.04mol)을 가하여 20시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응용매의 1/3을 증류하여 제거하고 환류 과정에 의하여 승온된 반응액을 실온까지 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올 200㎖로 세척한 후 건조시켜 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 48.70g을 얻었다. 얻어진 수율은 64.51%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=1.60~1.72(4H, m) 2.02-2.09(2H, dt), 2.33(1H, m), 2.91~2.94(2H, bd), 3.48(2H, s), 3.59(2H, s), 3.92(3H, s), 3.97(3H, s), 6.64~6.68(1H, td), 6.89(1H, s), 7.22~7.33(6H, m)
실시예 3: 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘( II)의 제조
5,6-다이메톡시-1-인다논 38.44g(0.20mol)을 자일렌 500㎖에 녹인 후, 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드 40.65g(39.63㎖, 0.20mol)과 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 53.26g(0.28mol)을 가하여 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 환류 과정에 의하여 승온된 반응액을 실온까지 냉각하고 10% 탄산나트륨 수용액 300㎖를 서서히 첨가하였다. 상기 반응액을 다이클로로메탄 500㎖로 2회 추출하고, 분리된 유기층을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 용매를 제거하여 남은 오일상의 잔류액을 아이소프로판올 200㎖에 녹인 후 헥산 700㎖를 서서히 가하였다. 생성된 결정을 여과하고 아이소프로판올과 헥산의 2:7 혼합용액 100㎖로 세척한 후 건조시켜 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 42.32g을 얻었다. 얻어진 수율은 56.05%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=1.60~1.72(4H, m) 2.02-2.09(2H, dt), 2.33(1H, m), 2.91~2.94(2H, bd), 3.48(2H, s), 3.59(2H, s), 3.92(3H, s), 3.97(3H, s), 6.64~6.68(1H, td), 6.89(1H, s), 7.22~7.33(6H, m)
실시예 4: 1-벤질-4-[(5,6- 다이메톡시 -1- 인다논 )-2-일] 메틸피페리딘 (I)의 제조
1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 75.49g (0.20mol)을 테트라하이드로퓨란 500㎖에 녹인 후, 팔라듐하이드록사이드-탄소 7.54g과 상압의 수소기체를 가하여 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 불용성 물질들을 셀라이트에 여과하여 제거하고 여액을 감압증류하여 흰색의 고체인 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 73.64g을 얻었다. 고체의 수율은 97.02%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=1.27~1.42(3H, m) 1.42~1.55(1H, m), 1.63~1.77(2H, m), 1.87~2.03(3H, m), 2.66~2.74(2H, m), 2.86~2.94(2H, m,), 3.23(1H, dd, J=8Hz, J=17.6Hz), 3.50(2H, s), 3.90(3H, s), 3.96(3H, s), 6.85(1H, s), 7.17(1H, s), 7.22~7.33(5H, m)
참고예 1: 1-벤질-4-[(5,6- 다이메톡시 -1- 인다논 )-2-일] 메틸피페리딘 염산염의 제조
1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘 73.64g (0.19mol)을 에틸아세테이트 500㎖에 녹인 후, 염산 기체를 가하여 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결된 후 생성된 결정을 여과하고 에틸아세테이트 200㎖로 세척하여 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 에탄올 800㎖와 아이소프로판올 350㎖로 재결정하여 흰색 결정의 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염 74.25g을 얻었다. 결정의 수율은 91.01%였다.
1H NMR (CDCl3) δ=1.49~1.57(1H, m) 1.76~1.89(2H, m), 1.89~2.06(1H, m), 2.06~2.18(3H, m), 2.58~2.73(4H, m), 3.28(1H, dd, J=7.6Hz, J= 17.2Hz), 3.42~3.51(2H, m), 3.89(3H, s), 3.95(3H, s), 4.17~4.19(2H, m), 6.84(1H, s), 7.11(1H, s), 7.45(3H, m), 7.63(2H, br-s), 12.4(1H, m)
본 발명은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 알코올성 용매에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 촉매량의 아민을 가하여 반응시키거나, 또는 자일렌에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 아릴술폰산을 가하여 반응시켜 도네페질의 핵심 중간체인 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하고, 상기 중간체 화합물인 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 반응용매에서 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매의 존재하에 상압의 수소와 반응시켜 도네페질을 제조하는 방법을 제공하는 효과를 가진다.
도네페질을 제조하는 방법에 관련된 선행기술의 경우 리튬 다이아이소프로필아마이드와 같은 위험한 시약을 -78℃의 매우 낮은 저온의 조건에서 사용하거나, 또는 매우 고가인 플라티늄 옥사이드를 사용하고, 많은 반응공정을 거쳐 낮은 수율의 생성물을 제공하고, 원하지 않는 부산물을 생성하는 등의 다양한 문제점을 복합적으로 가지고 있었다. 그러나 본 발명은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논으로부터 2단계의 공정만으로 도네페질을 생산할 수 있을 뿐만 아니라, 대량생산에 용이한 안전하고 구하기 쉬운 시약을 사용하여 도네페질의 수율과 순도를 크게 향상시킨다는 장점을 갖는다. 특히 본 발명은 그 어떤 선행기술보다도 간단한 반응공정으로 구성되어 있음에도 불구하고 가장 높은 반응수율을 보여주고 있어 획기적으로 개선된 도네페질의 제조공정을 제공하고 있다. 본 발명에 따른 도네페질의 전체 합성수율은 75 내지 81%이며, 도네페질 염산염의 전체 합성수율은 73 내지 77%에 달한다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이해될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 알코올성 용매에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 피롤리딘, 피페리딘, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민을 촉매량으로 가하여 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하는 방법.
  2. 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 자일렌에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 아릴술폰산을 가하여 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하는 방법.
  3. 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 알코올성 용매에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 피롤리딘, 피페리딘, 1-메틸피롤리딘, 1-메틸피페리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아민을 촉매량으로 가하여 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하고, 그리고
    상기 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 반응용매에서 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매의 존재하에 상압의 수소와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조하는 방법.
  4. 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논과 화학식 (IV)로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘-카보알데하이드를 자일렌에 동시에 또는 순차적으로 용해시키고, 아릴술폰산을 가하여 반응시켜 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 제조하고, 그리고
    상기 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 반응용매에서 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매의 존재하에 상압의 수소와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조하는 방법.
  5. 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘을 반응용매에서 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매의 존재하에 상압의 수소와 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 도네페질을 제조하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 반응용매는 수소와 반응하지 않는 용매로서, 다이에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산으로부터 선택되는 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올로부터 선택되는 알코올; 다이클로로메탄, 트라이클로로메탄, 다이클로로에탄로부터 선택되는 할로겐화 탄화수소; 아세톤, 아세토나이트릴, 또는 다이메틸포름아마이드로부터 선택되는 용매인 제조방법.
  7. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 팔라듐하이드록사이드-탄소 촉매의 양이 화학식 (II)로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-다이메톡시-1-인다논)-2-일리데닐]메틸 피페리딘의 중량을 기준으로 1%~20% 범위인 제조방법.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, 또는 아이소프로판올인 제조방법.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 아민의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논에 대하여 0.05당량~0.2당량 사용되는 제조방법.
  10. 제2항 또는 제4항에 있어서, 상기 아릴술폰산은 p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산이며, 아릴술폰산의 사용량은 화학식 (III)으로 표시되는 5,6-다이메톡시-1-인다논에 대하여 1당량~2당량 사용되는 제조방법.
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