KR101062073B1 - 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법 - Google Patents

도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101062073B1
KR101062073B1 KR1020080087122A KR20080087122A KR101062073B1 KR 101062073 B1 KR101062073 B1 KR 101062073B1 KR 1020080087122 A KR1020080087122 A KR 1020080087122A KR 20080087122 A KR20080087122 A KR 20080087122A KR 101062073 B1 KR101062073 B1 KR 101062073B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
donepezil
reaction
dimethoxy
benzyl
silica gel
Prior art date
Application number
KR1020080087122A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100028200A (ko
Inventor
이홍우
유호성
강인헌
강성권
이승욱
조인숙
신효주
Original Assignee
주식회사종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사종근당 filed Critical 주식회사종근당
Priority to KR1020080087122A priority Critical patent/KR101062073B1/ko
Publication of KR20100028200A publication Critical patent/KR20100028200A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101062073B1 publication Critical patent/KR101062073B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/02—Boron or aluminium; Oxides or hydroxides thereof
    • B01J21/04—Alumina
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/06—Silicon, titanium, zirconium or hafnium; Oxides or hydroxides thereof
    • B01J21/08—Silica
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/12—Silica and alumina

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 실리카겔, 알루미나, Mg2 +, Sc(OTf)3, Thiourea와 같은 루이스산(Lewis acid) 및 브뢴스테드산(Bronsted acid) 으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상의 약산성 촉매하에서 디에틸1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 도네페질 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법은 탈벤질체와 같은 부가생성물 및 불순물을 생성시키지 않아 별도의 정제과정 없이 도네페질 및 염산도네페질을 고순도, 고수율로 제공하는 효과가 있다.
도네페질, 염산도네페질, 알루미나, 실리카겔

Description

도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법 {New preparation of Donepezil, Donepezil hydrochloride and intermediate thereof}
본 발명은 알츠하이머 치료제로 유용한 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘염산염(염산도네페질)은 알츠하이머형 노년 치매증에 수반되는 각종 증상의 치료, 예방, 경감 및 개선 등에 효과가 있음이 공지되었다.
[화학식 1]
Figure 112008062914284-pat00001
상기 염산도네페질에서 염산(HCl) 및 물(H20)이 제거된 도네페질(화학식 2, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘)은 주로 화학식 2로 표시되는 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘을 금속 촉매하에 수소화 반응으로 환원시키는 공정으로 제조되며, 화학식 2 화합물은 화학식 3으로 표 시되는 5,6-디메톡시-1-인다논과 화학식 4로 표시되는 1-벤질-4-피페리딘카복시알데히드를 강염기 존재 하에서 -50℃ 이하의 극저온 반응시켜 제조된다.
[화학식 2]
Figure 112008062914284-pat00002
[화학식 3]
Figure 112008062914284-pat00003
[화학식4]
Figure 112008062914284-pat00004
예를 들어, 미국 등록 특허 제5,100,901호 (특허 문헌 1)와 유럽 등록 특허 742,207 (특허문헌 2)에서는 화학식 2으로 표시되는 화합물을 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 로듐 탄소를 촉매로 이용하여 수소화 반응시킴으로써 도네페질을 제조하는 공정이 개시되어 있으며, 구체적으로 화학식2의 화합물에 테트라하이드로퓨란(THF)을 반응 용매로하고 10% 팔라듐-탄소를 촉매로 이용하여 상온 상압에서의 수소화 반응시켜 도네페질을 제조한 실시예가 개시되어 있다. 이와 더불어, 화학식 3 화합물과 화학식 4 화합물을 리튬디이소프로필아민을 촉매하에 -78℃에서 반응시켜 화 학식 2 화합물을 제조하는 반응의 실시예가 개시되어 있다.
일본 등록 특허 제2,965,675호(특허 문헌 3)에서도 화학식 2 화합물에 루테늄-포스핀 촉매의 혼합물 첨가하여 오토클레이브 중에서 수소압 4 내지 100kg/cm2, 25 내지 75℃에서 24 내지 168시간 반응시켜 도네페질을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 구체적으로 촉매 [Ru2Cl2((s)-(-)-BINAP)2N(C2H5)3] 존재 하에서 77kg/cm2의 수소압, 50℃에서 30분, 실온에서 140시간 동안 반응을 시키는 실시예가 기재되어 있다.
또한, 미국 등록 특허 제7,332,606호 (특허 문헌 4)에서는 화학식 2 화합물을 팔라듐-알루미나 촉매 존재 하에서 수소화 반응시킴으로써 도네페질 및 염산도네페질을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
그러나, 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에 개시된 10% 팔라듐-탄소 촉매를 사용한 도네페질의 제조방법은 반응 선택성이 불충분하여, 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제해야하는 불편함이 있다.
또한, 특허 문헌 3에서는 비대칭 촉매를 이용한 수소화 반응에 의하여 광학활성의 도네페질 제조방법을 개시하고 있지만, 촉매가 매우 고가이기 때문에, 공업적 제조시 시간과 비용면에서 매우 불리하며, 특허 문헌 4에 개시된 팔라듐-알루미나 촉매를 사용하여 수소화 반응을 통한 도네페질 제조 방법은 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2의 방법과 마찬가지로 금속 촉매를 이용하기 때문에 탈벤질체와 같은 부 산물이 생성된다는 단점이 있다.
따라서 상기의 단점을 극복하기 위한 다양한 제조방법이 미국 등록 특허 5606064, 미국 등록 특허 6252081, 미국 등록 특허 5606064, 미국 등록 특 허 6844440, 유럽 등록 특허 1386607 등에 개시되어 있으나, 이들 공지된 방법 역시, 대량 생산시, 위험한 금속 촉매 및 고압의 수소 가스 사용, 제거하기 어려운 부가생성물의 생성 및 기타 불순물의 생성 등의 문제점을 여전히 내포하고 있다.
따라서 위험한 금속 촉매 및 고압의 수소 가스를 사용하지 않고 제조가 간편하며 공업 생산에 적합한 도네페질을 고순도로 제조하는 방법 및 강염기와 극저온 조건을 사용하지 않고 경제적이고 공업 생산에 적합한 도네페질 중간체의 제조 방법이 요구되는 실정이다.
본 발명의 목적은 제거하기 힘든 탈벤질체 부산물 및 불순물의 발생을 억제한 매우 효율적인 환원 반응을 제공하여 정제 및 컬럼 크로마토그래피 공정 없이 간단하게 도네페질 및 염산도네페질을 고순도 및 고수율로 대량 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명은 화학식 1로 표시되는 고순도의 염산도네페질의 상업적인 대량 생산에 유용한 새로운 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 도네페질의 중간체인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 상온에서 제조하는 방법을 제공하고자 하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 실리카겔(SiO2),알루미나(Al2O3), Mg2 +, Sc(OTf)3, Thiourea 등의 Lewis acid 또는 Bronsted acid 중에서 선택된 1종 이상의 약산성 촉매하에서 디에틸1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 도네페질 제조방법을 제공한다.
본 발명의 촉매는 실라카겔 또는 알루미나인 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘과 디에틸1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트의 반응 몰비는 다양하게 변화될 수 있으나, 1 : 1 이상 인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘과 약산성 촉매의 몰비는 다양하게 변화될 수 있으나 1 : 0.5이상 인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 반응온도는 다양하게 변화 될 수 있으나, 80 내지 150℃가 바람직하며, 110℃가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명은 (a) 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 실리카겔(SiO2),알루미나(Al2O3), Mg2 +, Sc(OTf)3, Thiourea와 같은 루이스산(Lewis acid) 및 브뢴스테드산(Bronsted acid) 으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 약산성 촉매하에서 디에틸1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 반응시켜 도네페질을 제조하는 단계 및 (b) (a)단계에서 제조된 도네페질과 염산을 반응시켜 염산도네페질을 제조하는 단계를 포함하는 염산도네페질 제조방법을 제공한다.
본 발명의 염산도네페질 제조방법에서, (a) 단계의 반응 조건은 상기에서 설명한 바와 같으며, (b)단계에서의 도네페질과 염산의 반응몰비는 다양하게 변화될 수 있으나, 1 : 1인 것이 바람직하며, 반응온도는 0 ~ 30℃가 바람직하다.
본 발명의 염산도네페질 제조 방법에서, (b)단계의 도네페질은 (a) 단계에서 도네페질을 결정화하여 분리된 것, 분리되지 않은 반응혼합용액 또는 분리되지 않 은 반응혼합용액을 농축하여 고농도화한 용액일 수 있다.
또한, 본 발명은 5,6-디메톡시-1-인다논 및 1-벤질-4-피페리딘카복시알데히드를 알콕시드(alkoxide), 히드록시드(hydroxide) 또는 카르보네이트(carbonate) 계열의 염기 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는 도네페질의 중간체인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서, 알콕시드, 히드록시드, 카르보네이트 계열의 염기는 이 기술 분야에 속한 통상의 기술자에게 공지된 알콕시드, 히드록시드, 카르보네트 계열의 염기를 의미한다. 예를 들어, 알콕시드 계열의 염기는 소듐메톡시드, 포타슘메톡시드, 소듐메톡시드, 포타슘에톡시드, 소듐부톡시드 및 포타슘부톡시드 중에서 선택된 1종이상인 것이 포함되며; 히드록시드 계열의 염기는 소듐히드록시드, 포타슘히드록시드, 마그네슘히드록시드, 칼슘히드록시드 및 알루미늄히드록사이드 중에서 선택된 1 종 이상 것이 포함되며; 카르보네이트 계열의 염기는 소듐카르보네이트, 포타슘카르보네이트, 마그네슘카르보네이트 및 칼슘카르보네이트 중에서 선택된 1 종 이상인 것이 포함된다.
본 발명의 도네페질 중간체 제조방법에서, 5,6-디메톡시-1-인다논과 염기의 반응 몰비는 다양하게 변화될 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨(소듐히드록시), 소듐메톡시드와 같은 1가의 염기인 경우, 5,6-디메톡시-1-인다논과 염기의 반응몰비가 1: 1이상인 것이 바람직하며, 마그네슘히드록시드(수산화마그네슘)과 같은 2가의 염기인 경우 5,6-디메톡시-1-인다논과 염기의 반응몰비가 1: 0.5 이상인 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 35℃이 바람직하며, 상온(25℃)에서 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명의 도네페질 또는 염산도네페질의 제조방법은 공지된 환원반응의 단점인 탈벤질화 부가생성물 및 불순물의 발생을 억제하여 정제 및 컬럼 크로마토그래피 공정이 불필요하므로, 매우 경제적이면서 효율적인 동시에 도네페질 또는 염산도네페질을 고순도 및 고수율로 제공하는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 도네페질 및 염산도네페질 제조방법은 금속 촉매와 수소가스를 필요로 하지 않으므로, 특별한 수소화 반응부 대신 통상 사용되는 일반적인 반응부를 이용 할 수 있게 되어 설비 중축 및 원가 측면에서 보다 경제적이며, 수소가스를 사용하지 않기 때문에 반응 공정이 보다 안전한 효과가 있다.
본 발명의 도네페질의 중간체인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 제조 방법은 기존의 극저온 방법이 아닌 실온에서 반응을 제공하여, 제조 공정의 안전화 및 단순화하는 효과가 있다.
이하에서는 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 시약은 특별한 언급이 없는한, Aldrich사, Merk사 등에서 구입하여 사용하였다.
본 발명에서 사용된 HPLC 조건은 다음과 같으며, HPLC는 반응후 반응혼합물중의 도네페질 또는 염산도네페질 수율 및 생성된 탈벤질체의 함량을 측정하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 230 nm)
칼 럼: Kromasil C18 (4.6 mm X 250 mm, 5 μm)
이동상: 0.1M 인산이수소칼륨 수용액 (트리에틸아민으로 pH5.0 조정)과
메탄올의 혼합액 (50:50)
유 량: 0.7 mL/min
시 료: 염산도네페질(또는 도네페질) 25mg/이동상 50mL
주입량: 20㎕
<실시예 1> 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸 피페리딘(화학식 2 화합물; 도네페질의 중간체)의 제조
반응부에 테트라히드로퓨란 800 mL 주입 후 5,6-디메톡시-1-인다논100 g 과 1-벤질-4-피페리딘카복시알데히드 120 g 을 투입하고 실온에서 교반하여 용해하였다. 25% 소듐메톡시드용액 100 mL 을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 60℃, 50mbar의 조건에서 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올 800 mL 주입하고 상온에서 1시간 교반 후 5℃에서 1시간 동안 교반하여 결정화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 메탄올로 세척한 후 진공 건조하여 백색 분말로 표제의 화합물인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 180 g 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ(ppm) : 1.45-1.49(2H,m), 1.63-1.67(2H,m), 1.97- 2.03(2H,m), 2.31(1H,m), 2.79-2.83(2H,m), 3.46(2H,s), 3.60(2H,s), 3.80(3H,s), 3.87(3H,s), 6.43(1H,d), 7.12(1H,s),7.15(1H,s), 7.21-7.26(1H,m), 7.28-7.34(4H,m)
< 실시예 2> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )- 2일리덴 ] 메틸피페리딘 ( 화학식2 화합물) 의 제조
실시예 1에서, 25% 소듐메톡시드용액 100ml를 사용한 것 대신에 21% 소듐에톡시드용액 160 mL을 사용하여한 것을 제외하고는 실시예1과 동일한 방법으로 제조하여 백색 분말로 표제의 화합물인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 180g 을 얻었다.
1H-NMR 값은 실시예 1과 일치하였다.
< 실시예 3> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )- 2일리덴 ] 메틸피페리딘 ( 화학식2 화합물)의 제조
반응부에 메탄올 500 mL 주입 후 5,6-디메톡시-1-인다논 100 g 과 1-벤질-4-피페리딘카복시알데히드 120 g 을 투입하고 상온에서 교반하여 용해하였다. 반응물에 물 500mL을 주입 후 포타슘카보네이트 고체 200 g 을 투입하고 상온에서 10시간 동안 교반 후 5℃에서 1시간동안 교반하여 결정화하였다. 침전된 고체를 여과하고 과량의 물로 현탁 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고 물과 메탄올 혼합용액으로 세척한 후 진공 건조하여 백색 분말로 표제의 화합물인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 167 g 을 얻었다.
1H-NMR 값은 실시예 1과 일치하였다.
< 실시예 4> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )- 2일리덴 ] 메틸피페리딘 (화학식 2의 화합물)의 합성
반응부에 메틸렌클로라이드 500 mL 주입 후 5,6-디메톡시-1-인다논 100 g 과 1-벤질-4-피페리딘카복시알데히드 120 g 을 투입하고 현탁교반하였다. 반응물에 물 500mL를 주입후 소듐히드록시드 고체 42 g 을 투입하고 테트라부틸암모늄브로마이드를 촉매량 투입하고 상온에서 12시간 동안 교반 후 메틸렌클로라이드 용매를 35℃ 50mbar의 조건에서 감압 농축한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 얻어진 고체에 메탄올 500 mL을 적가하고 상온에서 2시간, 5℃에서 2시간 현탁교반 후 여과하고 진공 건조하여 백색 분말의 표제의 화합물인 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 153 g 을 얻었다.
1H-NMR 값은 실시예 1과 일치하였다.
< 실시예 5> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )-2-일] 메틸피페리딘 ( 도네페질 ) 의
제조
반응부에 톨루엔 1,750 mL 을 주입하고 상기 실시예1에서 제조한 1-벤질-4- [(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 175 g, 디에틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트 141 g , 실리카겔 166 g(제조사:Merk 제품명:silicagel 60)을 투입하고 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 실리카겔을 여과한 후 여액을 60℃ 50mbar의 조건에서 감압 농축하였다. 얻어진 오일 형태의 잔사를 에틸아세테이트 100 mL 로 용해하고 노말 헥산 2,000 mL을 주입한 후 상온에서 1시간 교반하여 결정화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 노말헥산으로 세척한 후 진공 건조하여 연노란색의 표제의 화합물인 도네페질(프리아민) 158 g 을 얻었다.
HPLC 순도 : 반응액/99.94% 프리아민고체/99.95% (탈벤질체 검출되지 않음.)
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ(ppm) : 1.51(1H,m), 1.96-2.06(6H,m), 2.68(4H,m), 3.25(1H,m), 3.40(2H,m), 3.89(3H,s), 3.95(3H,s), 4.16(2H,s), 6.85(1H,s), 7.11(1H,s), 7.44(3H,br), 7.63(2H,br)
< 실시예 6> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )-2-일] 메틸피페리딘 ( 도네페질 ) 의
제조
실시예 5에서 실리카겔 166 g 대신 알루미나 166 g (제조사:Aldrich, 제품명:Aluminum oxide) 를 사용한 것을 제외하고는 실시예5와 동일한 방법으로 제조하여 표제의 화합물인 도네페질을 154g 얻었다.
1H-NMR 값은 실시예 5과 일치하였다.
< 실시예 7> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )-2-일] 메틸피페리딘염산염 (염산 도네페질 )의 제조
반응부에 메탄올 300 mL 을 주입 후 실시예5에서 제조한 도네페질(프리아민) 150 g 을 투입하고 상온에서 교반하여 용해하고 염산용액(진한염산 50 mL 과 메탄올 300 mL 의 혼합액)을 천천히 주입하였다. 상온에서 10분간 교반한 후 이소프로필에테르 2,500 mL 을 주입하였다. 이후, 상온에서 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 교반한후 여과하고, 이소프로필에테르와 메탄올 1:10(v/v) 혼합액으로 세척하여 얻어진 고체를 건조하여 백색 분말의 표제의 화합물인 염산도네페질 163 g 을 얻었다.
HPLC 순도 : 99.96% (탈벤질체 검출되지 않음.)
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ(ppm) : 1.35-1.60(3H,m), 1.75-2.12(4H,m), 2.68-2.77(2H,m), 3.04(2H,br), 3.27-3.35(1H,m), 3.49(2H,br), 3.84(3H,s), 3.94(3H,s), 4.32(2H,s), 7.05(1H,s), 7.13(1H,s), 7.47-7.55(5H,m)
< 실시예 8> 1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 )-2-일] 메틸피페리딘염산염 ( 염산도네페질 )의 합성
반응부에 톨루엔 1,750 mL 을 주입하고 실시예1에서 제조한 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘 175 g, 디에틸-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트 141 g , 실리카겔 166 g 을 투입하고 110℃에서 6시 간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고 실리카겔을 여과한 후 여액을 60℃, 50mbar의 조건에서 감압 농축하였다. 얻어진 오일 형태의 잔사에 메탄올 300 mL 을 주입한 후 염산용액(진한 염산 50 mL 과 메탄올 300 mL 의 혼합액)을 천천히 주입하였다. 상온에서 10분간 교반 후 이소프로필에테르 2,500 mL 을 주입하였다. 상온에서 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 교반하여 여과한 후 이소프로필에테르와 메탄올 1:8(v/v) 혼합액으로 세척하여 얻어진 고체를 건조하여 백색 분말의 염산도네페질 157 g 을 얻었다.
HPLC 순도 : 반응액/99.93% 염산염/99.95% (탈벤질체 검출되지 않음.)
1H-NMR 값은 실시예 7과 일치하였다.
< 실험예 > 본 발명의 제조방법 반응 후, 반응혼합물 중에 생성된 도네페질 또는 염산도네페질 수율 및 탈벤질부산물 함량 측정
본 발명에서 도네페질 또는 염산도네페질의 실시예인 실시예 5 내지 8에 대하여 반응혼합물액 중 생성된 염산도네페질 혹은 도네페질에 대한 순도와 탈벤질체의 함량을 HPLC 분석을 통해 측정한 값을 아래 [표 1]로 정리하였다.
[표 1]
시 료 화학식 1(또는 2)의 함량% 탈벤질체 부산물 함량%
실시예 5 (고체) 99.95 검출되지 않음.
실시예 5 (반응액) 99.94 검출되지 않음.
실시예 6 (고체) 99.92 검출되지 않음.
실시예 6 (반응액) 99.89 검출되지 않음.
실시예 7 (고체) 99.96 검출되지 않음.
실시예 8 (고체) 99.95 검출되지 않음.
실시예 8 (반응액) 99.93 검출되지 않음.
참고로, 팔라듐-카르보네이트 촉매를 이용한 도네페질 또는 염산도네페질 제조방법이 기재된 일본특허 JP-A-1-79151 및 일본특허공개공보 JP 2578475의 경우 반응혼합물 중의 염산도네페질 함량이 62.5% 및 72.9%이고, 탈벤질체 부산물 함량이 2.6% 및 1.8%이었고, 팔라듐-알루미나 금속촉매를 이용한 도네페질 또는 염산도네페질 제조 방법이 기재된 미국 등록 특허 제7,332,606호의 경우, 반응혼합물중의 염산도네페질의 함량이 98.4% 내지 99.0% 이고, 탈벤질체 부산물 함량이 0.4% 내지 1.5%이어서, 여전히 탈벤질체 부산물의 함량이 높아 추가의 정제공정을 요구하고 있다는 점을 고려해볼 때, 본 발명의 제조방법은 도네페질 및 염산도네페질을 99.89 내지 99.95%로 거의 정량적으로 생성하고, 탈벤질체 부산물 및 불순물의 발생을 원천적으로 억제하기 때문에, 별도의 정제 공정없이 고순도의 도네페질 및 염산도네페질을 제조할 수 있다. (단, 상기 표에서 도네페질의 함량은 반응물에서 HPLC측정시 순도와 동일한 개념으로 사용하였다.)

Claims (14)

1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 실리카겔(SiO2) ,알루미나(Al2O3), Mg2 +, Sc(OTf)3, Thiourea와 같은 루이스산(Lewis acid) 및 브뢴스테드산(Bronsted acid) 으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상의 약산성 촉매하에서 디에틸1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 반응시키는 단계를 포함하는 도네페질 제조방법.
제1항에 있어서, 약산성 촉매가 실리카겔 또는 알루미나인 도네페질 제조방법.
삭제
삭제
제1항에 있어서, 반응이 80 내지 150℃에서 이루어지는 도네페질 제조방법.
제5항에 있어서, 반응이 110℃에서 이루어지는 도네페질 제조방법.
(a) 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2일리덴]메틸피페리딘을 실리카겔(SiO2), 알루미나(Al2O3), Mg2 +, Sc(OTf)3, Thiourea와 같은 루이스산(Lewis acid) 및 브뢴스테드산(Bronsted acid) 으로 구성된 그룹 중에서 선택된 1종 이상의 약산성 촉매하에서 디에틸1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트와 반응시켜 도네페질을 제조하는 단계 및 (b) (a)에서 제조된 도네페질과 염산을 반응시키는 단계를 포함하는 염산도네페질 제조 방법.
제7항에 있어서, 약산성 촉매가 실라카겔 또는 알루미나인 염산도네페질 제조 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
KR1020080087122A 2008-09-04 2008-09-04 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법 KR101062073B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080087122A KR101062073B1 (ko) 2008-09-04 2008-09-04 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080087122A KR101062073B1 (ko) 2008-09-04 2008-09-04 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100028200A KR20100028200A (ko) 2010-03-12
KR101062073B1 true KR101062073B1 (ko) 2011-09-02

Family

ID=42178935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080087122A KR101062073B1 (ko) 2008-09-04 2008-09-04 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101062073B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007077443A1 (en) 2006-01-04 2007-07-12 Cipla Limited Process and intermediate for preparation of donepezil

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007077443A1 (en) 2006-01-04 2007-07-12 Cipla Limited Process and intermediate for preparation of donepezil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문1:Synthetic Communications*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100028200A (ko) 2010-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0812827A1 (en) Piperidine derivative as intermediates for the preparation of paroxetine and process for their preparation
JP3882224B2 (ja) パロキセチンの製造方法
AU2006300492B2 (en) Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine or hydrochloride thereof
JP2009524599A (ja) ドネペジルを調製するための方法および中間体
AU2009229067A1 (en) Process for the preparation of donepezil hydrochloride
EP0348223B1 (en) Novel process for the preparation of serinol
KR101062073B1 (ko) 도네페질, 염산도네페질 및 그의 중간체의 신규 제조방법
KR20080027885A (ko) １-벤질-４-[(５,６-디메톡시-１-인다논)-２-일리덴]메틸피페리딘의 제조 방법
CA2433605A1 (en) Process for preparing (.plusmn.) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidine
EP1124802A1 (en) Process for producing 4-arylpiperidine-3-carbinols and related compounds
AU8779198A (en) Novel stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues
CZ291541B6 (cs) Způsob výroby karbazátů
EP2537827B1 (en) Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid from succinimide
KR100879120B1 (ko) 도네페질 및 그 중간체의 제조방법
JP6158168B2 (ja) 光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法
US20010053862A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
KR101072479B1 (ko) 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법
JP3594201B2 (ja) 光学活性２−低級アルキルピペラジンの製造方法
JP2011506381A (ja) アミドのビニル化方法
KR20090016201A (ko) 도네페질 또는 그의 제조용 중간체의 제조방법
CN117480174A (zh) 一种手性还原剂及合成手性尼古丁的方法
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
JP2000136183A (ja) Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法
AU2004234350A1 (en) Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol
JP2006524247A5 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140421

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150522

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee